CompositionPrincipes actifs: Oxprenololi hydrochloridum et Chlortalidonum.
Excipients: Excip. pro compr. obduct.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéDivitabs (comprimés sécables) à 160 mg et 20 mg.
Indications/Possibilités d’emploiHypertension.
Posologie/Mode d’emploiLa posologie sera adaptée individuellement. Avaler les Divitabs sans les croquer, avec une boisson. Les Divitabs peuvent être divisés en deux; ils se partagent en deux doses exactement égales ce qui permet aisément d’individualiser la posologie.
Dans l’hypertension légère à modérée ½ à 1 Divitab le matin. Selon la réaction, une augmentation progressive de la dose peut s’avérer nécessaire; elle se fera par exemple à intervalles d’une semaine, car souvent l’effet ne se manifeste que lentement, après 1–2 semaines de traitement. Dans les cas rebelles, il est possible d’administrer conjointement d’autres antihypertenseurs.
On ne dispose pas d’une expérience suffisante sur l’emploi de Slow-Trasitensine chez l’enfant.
Contre-indicationsAntécédents d’hypersensibilité aux substances actives de Slow-Trasitensine ou aux dérivés apparentés.
Oxprénolol: Insuffisance cardiaque réfractaire aux digitaliques, bloc auriculoventriculaire du 2e et du 3e degré, maladie du sinus, bradycardie prononcée, choc cardiogénique, anamnèse d’asthme bronchique et de bronchospasme, troubles graves de l’irrigation artérielle périphérique, angor de type Prinzmetal, phéochromocytome non traité, hypotension.
Chlortalidone: Anurie, insuffisance rénale et hépatique grave, hypokaliémie et hyponatrémie réfractaires au traitement, hypercalcémie, hyperuricémie symptomatique.
Mises en garde et précautionsEn cas d’altération de la fonction rénale (clearance de la créatinine <30 ml/min ou créatinine sérique >2,5 mg/100 ml ou 221 µmol/l) ou de troubles de la fonction hépatique, la posologie sera adaptée de manière différenciée; dans ce cas, l’association fixe ne convient pas.
Slow-Trasitensine peut agir sur le métabolisme glucidique. En revanche, la combinaison avec un bêta-bloquant compense en grande partie l’action éventuelle du diurétique sur le métabolisme lipidique.
Oxprénolol
En cas de bronchite chronique ou d’emphysème ainsi que d’antécédents de troubles asthmatiques, une prudence particulière s’impose en raison du risque de bronchoconstriction. Il peut être nécessaire de donner un bêta2-stimulant en complément; le cas échéant, la posologie du bronchodilatateur sera réajustée au début du traitement par Slow-Trasitensine.
Dans de rares cas, des troubles modérés préexistants de la conduction auriculoventriculaire peuvent s’aggraver (jusqu’au bloc auriculoventriculaire complet). On n’observe généralement aucune aggravation de troubles de la conduction comme un hémibloc et/ou un bloc bifasciculaire.
En cas d’insuffisance cardiaque, la digitalisation doit être suffisante avant et pendant le traitement par Slow-Trasitensine; l’action inotrope positive des digitaliques n’est pas modifiée par l’oxprénolol.
Les bêta-bloquants ne conviennent pas lors d’insuffisance droite (coeur pulmonaire) même compensée.
Les mesures habituelles de la tension devraient s’accompagner d’un contrôle du pouls. La posologie sera réduite ou la médication arrêtée si une bradycardie prononcée devait apparaître.
Avertir les diabétiques, surtout les insulinodépendants, que les bêta-bloquants risquent de masquer les symptômes d’une hypoglycémie (cf. «Interactions»). Il est à noter que lors d’une carence nutritionnelle prolongée, l’hypoglycémie peut s’aggraver, ou ses symptômes être masqués. Les bêta-bloquants risquent aussi de masquer les symptômes d’une crise thyréotoxique.
Une réduction de la posologie s’impose parfois chez les patients qui présentent une affection inflammatoire aiguë ou chronique.
Les bêta-bloquants peuvent aggraver les symptômes dus aux troubles de l’irrigation artérielle périphérique (maladie de Raynaud).
En présence de phéochromocytome, il est impératif d’associer un inhibiteur des récepteurs alpha au bêta-bloquant.
Des réactions anaphylactiques provoquées par d’autres substances peuvent être particulièrement graves chez les patients traités par un bêta-bloquant; elles peuvent résister à des doses normales d’adrénaline. Les patients présentant un haut risque de réactions anaphylactiques ne devraient si possible pas être traités par un bêta-bloquant, mais plutôt par d’autres antihypertenseurs.
Après emploi prolongé, la médication ne doit pas être interrompue brusquement en raison du composant oxprénolol, mais on l’arrêtera graduellement.
Lorsqu’une intervention chirurgicale est prévue, l’anesthésiste devra être averti du traitement à l’oxprénolol à cause de l’éventuel renforcement de l’effet cardiodépresseur des anesthésiques inhalés.
Chlortalidone
Le faible dosage de la chlortalidone dans Slow-Trasitensine 20 mg permet un traitement d’épargne du potassium. Cependant, comme avec les diurétiques thiazidiques et apparentés, des troubles électrolytiques peuvent se manifester après un emploi prolongé. En raison de l’élimination accrue d’électrolytes, un régime sans sel trop strict est souvent déconseillée.
Le dosage des électrolytes sériques devrait être effectué périodiquement, surtout à posologie élevée et en particulier chez les patients digitalisés. En cas d’hypokaliémie symptomatique (p.ex. faiblesse musculaire, arythmies ou modification correspondante de l’ECG) ou lors d’élimination accrue de potassium (vomissements, diarrhée, malnutrition, néphrose, cirrhose hépatique, hyperaldostéronisme, administration d’ACTH ou de corticoïdes), un apport médicamenteux contrôlé de potassium est nécessaire. A posologie élevée, on peut observer une hypomagnésémie avec des symptômes tels que nervosité, crampes musculaires et arythmies.
Les personnes d’un certain âge, particulièrement celles qui souffrent d’affections chroniques, ainsi que les sujets cirrhotiques ont tendance à présenter des troubles de la régulation de l’équilibre hydroélectrolytique. Sous chlortalidone, on a observé dans quelques cas une hyponatrémie avec des symptômes neurologiques (nausées, faiblesse, désorientation croissante, apathie). Un contrôle des électrolytes sériques à des intervalles plus rapprochés est indiqué chez ces patients.
La chlortalidone provoque parfois une hyperuricémie pouvant déclencher une crise de goutte chez les patients prédisposés. Lors de sclérose coronarienne ou cérébrale grave, la posologie sera établie avec prudence.
InteractionsL’effet antihypertenseur de Slow-Trasitensine peut être renforcé en cas d’administration concomitante d’antihypertenseurs.
Slow-Trasitensine peut renforcer l’action hypoglycémiante de l’insuline et des antidiabétiques oraux (sulfonylurées). C’est pourquoi l’administration conjointe d’antidiabétiques exige une surveillance accrue du métabolisme glucidique et un éventuel réajustement de la médication hypoglycémiante.
En cas de traitement simultané par certains antiinflammatoires non stéroïdiens (p.ex. indométacine), l’action antihypertensive peut être atténuée, et chez les patients prédisposés, on a quelquefois observé une péjoration de la fonction rénale.
Pour chaque composant, on peut en outre relever les interactions suivantes:
Oxprénolol
La dépression centrale exercée par l’alcool, les analgésiques, les antihistaminiques et les psychotropes (antidépresseurs tricycliques) est potentialisée.
Il faut prêter attention aux effets additifs éventuels des antagonistes du calcium et/ou des antiarythmiques donnés conjointement; en particulier après administration i.v. de vérapamil, on ne peut exclure des chutes tensionnelles et des arythmies.
Les bêta-bloquants peuvent renforcer l’action inotrope et dromotrope négative des antiarythmiques (quinidiniques ou amiodarone).
L’adrénaline ou d’autres sympathomimétiques (contenus par ex. dans les antitussifs, les gouttes nasales et les collyres), peuvent susciter des réactions hypertensives pendant un traitement à l’oxprénolol ou à d’autres bêta-bloquants non cardiosélectifs.
Lorsque l’interruption d’un traitement concomitant par la clonidine s’avère nécessaire, on devra supprimer le bêta-bloquant plusieurs jours auparavant.
La cimétidine augmente la biodisponibilité des bêta-bloquants qui sont principalement métabolisés dans le foie; il faut donc veiller à la potentialisation de l’effet de l’oxprénolol en cas d’administration simultanée de ces deux produits.
Les patients recevant des substances qui provoquent une déplétion des stocks de catécholamines (p.ex. réserpine, guanéthidine) ou un IMAO seront surveillés attentivement lors de traitement concomitant avec un bêta-bloquant.
Une détérioration de la circulation périphérique a été observée chez des patients prédisposés traités conjointement par des alcaloïdes de l’ergot de seigle et des bêta-bloquants.
L’administration concomitante d’un bêtabloquant peut élever le taux plasmatique de lidocaïne et le risque d’effets toxiques; surveiller attentivement chez ces patients tout renforcement des effets de la lidocaïne.
Chlortalidone
La prudence est de rigueur chez les patients sous lithium car les diurétiques augmentent la lithémie. En cas de polyurie induite par le lithium, les diurétiques peuvent avoir un effet antidiurétique paradoxal.
L’action des curarisants et des médicaments abaissant la pression sanguine (p.ex. guanéthidine, méthyldopa, bêtabloquants, vasodilatateurs, antagonistes du calcium, IECA) est renforcée par les diurétiques. L’action hypokaliémiante peut augmenter sous l’effet des corticoïdes, de l’ACTH, des agonistes bêta2, de l’amphotéricine et de la carbénoxolone.
Les arythmies induites par des digitaliques sont favorisées par une éventuelle hypokaliémie ou hypomagnésémie.
L’administration concomitante de diurétiques thiazidiques peut augmenter la fréquence des réactions d’hypersensibilité à l’allopurinol, augmenter le risque d’effets indésirables de l’amantadine, renforcer l’effet hyperglycémiant du diazoxide, réduire l’élimination rénale de substances cytotoxiques comme le cyclophosphamide et le méthotrexate et renforcer ainsi leur effet myélosuppresseur.
Les anticholinergiques (par ex. atropine, bipéridène) peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques; vraisemblablement en raison de la baisse de la motilité gastro-intestinale et du ralentissement de la vidange gastrique.
Les échangeurs d’ions comme la colestyramine modifient l’absorption des diurétiques thiazidiques. Une diminution de leur effet pharmacologique est donc à prévoir.
Administrés en même temps que la vitamine D ou des sels de calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie.
Un traitement simultané par la ciclosporine peut augmenter le risque d’hyperuricémie et de complications évocatrices de la goutte.
Grossesse/AllaitementDes risques pour le foetus humain ont été mis en évidence mais l’intérêt de la mère peut être prépondérant dans certains cas.
Des études faites sur des animaux avec de l’oxprenolol et de la chlortalidone n’ont pas démontré d’effet tératogène. Slow-Trasitensine ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que cela ne soit absolument indispensable.
Les substances actives de Slow-Trasitensine passent dans le lait maternel; il faudra donc évaluer s’il est préférable de cesser la médication ou de renoncer à l’allaitement.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesChez certains sujets, le composant bêta-bloquant de Slow-Trasitensine peut ralentir les réactions au sein du trafic routier ou lors de l’utilisation de machines, en particulier lors d’absorption concomitante d’alcool.
Effets indésirablesIndications sur la fréquence
Très fréquent: (>1/10), fréquent: (>1/100 <1/10), occasionnel: (>1/1000 <1/100), rare: (>1/10 000 <1/1000), très rare: (<1/10 000).
Sang
Rare: modifications hématologiques (anémie, leucopénie, thrombopénie avec ou sans purpura).
Système nerveux central
Fréquent: fatigue, vertige, céphalées, troubles du sommeil.
Rare: paresthésies.
Yeux
Très rare: troubles visuels.
Système cardiovasculaire
Fréquent: hypotension, troubles orthostatiques.
Rare: arythmies cardiaques.
Tractus gastro-intestinal
Occasionnel: manque d’appétit, nausées, vomissements, flatulences, diarrhée, constipation.
Foie
Très rare: augmentation des enzymes hépatiques sériques.
Peau et phanères
Très rare: réactions d’hypersensibilité (p.ex. prurit et rougeur de la peau), éruption cutanée allergique (p.ex. urticarienne, psoriatiforme, eczémateuse, lichénoïde).
Organes de reproduction
Très rare: troubles de la libido et de la puissance sexuelle.
Autres données
De plus, des effets indésirables spécifiques de chaque composant peuvent se manifester.
Oxprénolol
Fréquent: insuffisance cardiaque, troubles circulatoires périphériques (pieds froids, sensation de froid, dans les extrémités), dyspnée, bronchospasme, dépression (psychique), cauchemars, sécheresse de la bouche.
Occasionnel: bradycardie, troubles de la conduction auriculoventriculaire.
Rare: syndrome de Raynaud, kérato-conjonctivite, sécheresse de l’oeil, exacerbation d’un psoriasis, hallucinations, fatigue physique.
Chlortalidone
Très fréquent: hypokaliémie (20%, surtout à hautes doses), hyperuricémie (12%).
Fréquent: hyponatrémie, hypomagnésémie, hyperglycémie, élévation des lipides sanguins.
Rare: hypercalcémie, glycosurie, altération de l’équilibre métabolique chez le diabétique, goutte, photosensibilisation, cholestase intrahépatique ou ictère, agranulocytose, éosinophilie.
Cas isolés: alcalose hypochlorémique, pancréatite, idiosyncrasie (oedème pulmonaire).
SurdosageSymptômes
Aucun cas d’intoxication par Slow-Trasitensine n’a été rapporté jusqu’ici. C’est pourquoi les mentions ci-après sont limitées aux données disponibles sur chaque composant.
Le surdosage de l’oxprénolol peut entraîner une baisse tensionnelle excessive, une bradycardie, une insuffisance cardiaque, un choc cardiogénique, voire un arrêt cardiaque. Autres manifestations possibles: dyspnée, bronchospasmes, vomissements, troubles de la conscience et même convulsions généralisées.
Dans les cas de surdosage de chlortalidone, on a observé nausées, sensation de faiblesse, vertiges, somnolence, hypovolémie, hypotension, troubles électrolytiques accompagnés d’arythmies et de crampes musculaires.
Traitement
Le traitement des symptômes se fera par les méthodes modernes utilisées aux soins intensifs avec contrôle permanent de la fonction cardiaque, des gaz sanguins et des électrolytes ainsi que par les mesures d’urgence indispensables comme la respiration artificielle, la réanimation et la stimulation cardiaque.
Vomissement provoqué ou lavage gastrique. Lors d’hypotension, placer le patient en position adéquate, corriger le volume sanguin et les électrolytes, administrer avec prudence des substances vasoactives le cas échéant.
En cas de bradycardie et d’insuffisance cardiaque, administrer 0,5 à 2 mg de sulfate d’atropine en i.v. et, en cas d’effet insuffisant, des bêta-stimulants (0,5 mg d’isoprénaline en injection sous-cutanée, ou i.v. lente, au besoin). Autres mesures: 1–5 (–10) mg de glucagon. Le recours à un stimulateur endocavitaire transveineux est parfois nécessaire pour remédier à une bradycardie rebelle.
En cas d’obstruction bronchique grave, administrer un bêta2-stimulant (p.ex. salbutamol) ou de l’aminophylline en i.v.
En cas de convulsions: diazépam en injection i.v. lente.
Propriétés/EffetsCode ATC: C07CA02
Slow-Trasitensine contient deux composants qui agissent à des niveaux différents et dont les effets antihypertenseurs sont complémentaires.
Mécanisme d’action/Pharmacodynamique
L’oxprénolol est un bêta-bloquant non cardiosélectif, lipophile, possédant un effet sympathicolytique et une activité agoniste partielle (activité sympathomimétique intrinsèque = ASI). Il n’exerce pratiquement aucune influence sur la fréquence cardiaque au repos et son action inotrope négative est relativement faible. Son ASI diminue le risque de bradycardie au repos ou d’insuffisance cardiaque. Chez l’hypertendu, il abaisse la tension artérielle orthostatique et de décubitus. Des réactions hypotensives sont peu probables.
De par la formule spéciale des Divitabs, l’oxprénolol est libéré au cours d’une période relativement longue, ce qui garantit un effet prolongé et permet d’éviter des pics plasmatiques élevés, contribuant ainsi à la bonne tolérance du produit.
Le profil de libération d’un demi Divitabs est semblable à celui du Divitabs entier. Après absorption de la substance active, la matrice insoluble est ramollie et éliminée dans les selles.
La chlortalidone inhibe la réabsorption active du Na+, principalement dans le tubule rénal distal, ce qui entraîne une excrétion accrue de Na+, Cl– et d’eau. L’excrétion rénale de K+ et Mg++ croît avec la dose tandis que la réabsorption de Ca++ augmente. La diurèse débute environ 2 heures après la prise; elle atteint son maximum après 12 heures environ et persiste jusqu’à 3 jours. L’action de la chlortalidone se fait en douceur et de faibles doses suffisent pour obtenir un effet thérapeutique. La chlortalidone, substance à effet prolongé, est libérée normalement.
PharmacocinétiqueLes substances actives de Slow-Trasitensine ont sous cette forme de combinaison fixe le même comportement pharmacocinétique qu’après administration simultanée de Slow-Trasicor et d’Hygroton.
Oxprénolol
Absorption
L’oxprénolol contenu dans les Divitabs est complètement absorbé par le tractus gastrointestinal, qu’il soit pris après la prise du médicament.
L’oxprénolol subit un effet de premier passage hépatique. La disponibilité systémique est de 20–70%.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques se situe vers 80% et le volume de distribution calculé est de 1,2 l/kg.
L’oxprénolol franchit la barrière placentaire. Sa concentration dans le lait maternel équivaut à environ 30% du taux plasmatique. Avec les formes retard, la prolongation de la phase d’absorption permet de maintenir des concentrations plasmatiques efficaces plus longtemps qu’avec les mêmes doses administrées sous des formes galéniques conventionnelles.
Elimination
Après administration d’une forme galénique non-retard, la demi-vie d’élimination est de 1–2 h. L’oxprénolol est éliminé principalement dans les urines (presque exclusivement sous forme de métabolites inactifs). Aucune accumulation de substance n’est à craindre.
Chlortalidone
Absorption
La chlortalidone est absorbée relativement lentement (t50 d’absorption ~2,6 h). Après administration orale de 50 mg, la disponibilité systémique se situe aux alentours de 64% et les concentrations sanguines maximales de 3,2 µg/ml (9,4 µmol/l) en moyenne sont atteintes environ 12 h après la prise.
Distribution
Lors de doses itératives de 50 mg/j, on obtient, au bout de 1 à 2 semaines, des concentrations à l’état d’équilibre de 7,2 µg/ml (21,2 µmol/l) en moyenne à la fin de l’intervalle de 24 heures entre les prises.
Jusqu’à une concentration sanguine de 18 µg/ml (52,9 µmol/l), 98–99% de la chlortalidone se lient à l’anhydrase carbonique érythrocytaire. La liaison de la fraction restante aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 76% in vitro.
La chlortalidone franchit la barrière placentaire. La concentration de la substance active dans le lait maternel correspond à environ 4% du taux plasmatique.
Elimination
La demi-vie d’élimination est de 50 h en moyenne dans le sang comme dans le plasma. La chlortalidone est éliminée en majeure partie dans les urines, principalement sous forme inchangée.
Données précliniquesOxprenolol
Toxicité de la reproduction: après administration orale de doses allant jusqu’à 150 mg/kg à des rats aucun préjudice de la capacité de reproduction, y compris de la fertilité masculine et féminine, n’a été observé.
Après administration de doses allant jusqu’à 300 mg, 200 mg resp. 100 mg aucun effet tératogène n’a été constaté chez les souris, rats resp. chez les lapins.
Mutagénicité: différents tests in-vitro et in-vivo sur la mutagénicité ont été effectués; ils n’ont pas démontré d’effet mutagène de l’oxprénolol.
Carcinogénicité: aucun effet tératogène chez les souris et les rats après 18 mois de traitement par l’oxprénolol n’a été démontré.
Chlortalidone
Les essais d’induction de mutations génétiques sur des bactéries ou des cultures de cellules de mammifères ont présenté des résultats négatifs. Dans des cultures de cellules d’ovaires de hamsters de Chine (cellules CHO) des doses cytotoxiques élevées ont conduit à des aberrations chromosomiques. L’examen de la capacité de réparation de l’ADN sur des hépatocytes de rats ou des micronuclei dans la moelle osseuse de souris ou dans le foie de rats n’a pas donné d’indication d’induction de dommages chromosomiques. Ainsi, les résultats sur les cellules CHO sont considérés comme un effet cytotoxique et non pas génotoxique. En conclusion, la chlortalidone n’a pas d’effet mutagène pour l’homme.
Des études de carcinogénèse de longue durée n’ont pas été effectuées avec la chlortalidone.
Des études de tératogenèse sur les rats et les lapins n’ont pas laissé apparaître du potentiel tératogène.
Remarques particulièresRemarque concernant le stockage
Slow-Trasitensine doit être conservé à l’abri de l’humidité et pas au-dessus de 30 °C.
Numéro d’autorisation45534 (Swissmedic).
PrésentationSlow-Trasitensine divitabs 14 (emballage-calendrier). (B)
Slow-Trasitensine divitabs 56 (emballage-calendrier). (B)
Titulaire de l’autorisationNovartis Pharma Schweiz SA, Berne.
Mise à jour de l’informationFévrier 2003.
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