Tuberculostatique simple 

Composition

Principe actif: Ethambutoli hydrochloridum 200 mg, respectivement 400 mg.
Excipiens pro compresso.

Propriétés/Effets

Ethambutol est utilisé dans la chimiothérapie de la tuberculose en association avec d'autres tuberculostatiques. Il bloque la synthèse de l'ADN bactérien, inhibant ainsi la croissance des bacilles tuberculeux.
Ethambutol a une action bacteriostatique sur les mycobactéries en phase de croissance (M. tuberculosis, M. bovis, M. smegmatis, M. phlei), y compris sur les formes atypiques (M. kansasii, M. aquae, M. avium). Il n'a pas d'efficacité contre d'autres bactéries, virus ou champignons. Aux concentrations supérieures à 8 µg/ml, l'éthambutol exerce une action bactéricide. La résistance primaire à l'Ethambutol est rare. Il n'existe pas de résistance croisée entre l'Ethambutol et les autres antituberculeux. La monothérapie par l'éthambutol fait apparaître dans les 6 mois une résistance chez env. 50% des patients.
Le tableau suivant résume la sensibilité in vitro des mycobactéries à l'éthambutol. La plupart des souches de M. tuberculosis testées se sont avérées sensibles à une concentration de 5 µg/ml.
La plupart des souches de M. kansasii, M. smegmatis, M. marinum et M. avium ont été sensibles à de faibles concentrations d'éthambutol, tandis que des souches de M. fortuitum, M. ulcerans et M. thamnopheus se sont montrées résistantes même à de concentrations élevées d'éthambutol. L'ethambutol est essentiellement bactériostatique, bien qu'il déploie une activité bactéricide à concentration élevée.

Action in vitro de l'éthambutol sur les mycobactéries

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Organismes de  Nombre de   Ethambutol µg/ml*        
références**   souches                              
               testées                              
                           <1,0  1,0  5,0  10,0  >10
----------------------------------------------------
1.                                                  
M. tubercu-                                         
 losis         113         113                      
M. bovis         9           9                      
M. kansasii      2           2                      
M. avium        12          12                      
M. acquae       10          10                      
M. phlei         3           3                      
M. smegmatis     7           7                      
M. fortuitum     2                     2            
M. thamnopheus   2                                2 
M. pellegrino    1           1                      
2.                                                  
M. tubercu-                                         
 losis (formes                                      
 humaines pro-                                      
 venant de divers                                   
 liquides de                                        
 l'organisme)   40          15    17   8            
3.                                                  
M. tubercu-                                         
 losis         170               115  55            
M. bovis        23                18   5            
M. avium        21                    10   3      8 
M. ulcerans      3                                3 
M. fortuitum    14                               14 
----------------------------------------------------

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, 75-80% d'éthambutol sont absorbés à partir du tractus gastro-intestinal et le reste apparaît sous forme inchangée dans les fèces.
L'absorption n'est pas modifiée par la prise de nourriture. Après l'administration d'une dose simple de 25 mg/kg de poids corporel, des pics de concentrations sériques (Cmax) de 2-5 µg/ml sont atteints après 2-4 heures (tmax). Les mêmes concentrations sériques sont observées au steady-state.

Distribution
L'éthambutol diffuse à peu près dans tous les tissus organiques et liquides corporels. De fortes concentrations se rencontrent dans les reins, les poumons, la salive et les érythrocytes.
Bien que chez les individus sains, l'éthambutol ne traverse pas la barrière hémato-méningée, il diffuse cependant rapidement dans le fluide cérébro-spinal lorsque les méninges sont enflammées.
La liaison de l'éthambutol aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 20-30% dans une plage de concentration plasmatique de 0,5 à 2 mg/l.
L'Ethambutol passe la barrière placentaire. Sa concentration dans le lait maternel correspond à celle relevée dans le plasma de la mère.
Le volume de distribution est de 1,6 litres par kg de poids corporel.

Métabolisme
A peu près 15% de l'éthambutol sont métabolisés au niveau hépatique par oxydation. Les métabolites sont inactifs.

Elimination
Elle se fait principalement par voie rénale, par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. La clearance rénale de l'éthambutol est approximativement de 7 ml.min-­1.kg-­1. Environ 80% de la dose sont éliminés en 24 heures dont 50% sous forme inchangée et 15% en métabolites inactifs.
20% sont excrétés sous forme inchangée dans les fèces.
La demi-vie d'élimination est en moyenne de 3 à 4 heures et jusqu'à 8 heures chez les insuffisants rénaux.

Indications/Possibilités d'emploi

L'Ethambutol «Labatec» peut être utilisé dans toutes les formes de tuberculose dues à des mycobactéries sensibles à l'éthambutol.
L'utilisation d'éthambutol devrait être réservée aux cas résistants aux autres tuberculostatiques.
Il ne peut pas être administré seul mais associé à d'autres agents antituberculeux pour éviter qu'une résistance ne se développe.

Posologie/Mode d'emploi

L'Ethambutol «Labatec» ne peut pas être utilisé seul. L'Ethambutol se prend en dose quotidienne unique. L'ingestion simultanée de nourriture n'influence pas l'absorption.
En l'état des expériences cliniques, on recommande pour la phase d'attaque initiale une dose d'Ethambutol allant jusqu'à 25 mg par kg de poids corporel par jour.
En phase de stabilisation, une dose quotidienne de 15 mg/kg est recommandée. L'association d'autres tuberculostatiques est prescrite de cas en cas par le médecin.

Plan de traitement et schéma posologique

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Phase de        Posologie de    Associations        
traitement      l'Ethambutol                        
----------------------------------------------------
Phase d'atta-   25 mg/kg PC     Avec 2 autres anti- 
que initiale                    tuberculeux à       
(2-6 mois)                      l'efficacité démon- 
                                trée par résisto-   
                                gramme              
Phase de sta-   15 mg/kg PC     Avec au moins un    
bilisation                      autre antitubercu-  
(3-12 mois)                     leux à l'efficacité 
                                démontrée par ré-   
                                résistogramme       
----------------------------------------------------

Phase initiale

----------------------------------------------------
Poids du      Dose quoti-     Nombre de comprimés de
patient (kg)  dienne en une   200 mg + 400 mg       
              seule prise                           
----------------------------------------------------
40            1000 mg         1        2            
44            1100 mg         1,5      2            
48            1200 mg                  3            
52            1300 mg         0,5      3            
56            1400 mg         1        3            
60            1500 mg         1,5      3            
64            1600 mg                  4            
68            1700 mg         0,5      4            
72            1800 mg         1        4            
76            1900 mg         1,5      4            
80            2000 mg                  5            
84            2100 mg         0,5      5            
88            2200 mg         1        5            
92            2300 mg         1,5      5            
96            2400 mg                  6            
100           2500 mg         0,5      6            
----------------------------------------------------

Phase de stabilisation

----------------------------------------------------
Poids du      Dose quoti-     Nombre de comprimés de
patient (kg)  dienne en un    200 mg + 400 mg       
              seule prise                           
----------------------------------------------------
inf. à 37      500 mg         0,5      1            
37-48          600 mg         1        1            
48-50          700 mg         1,5      1            
50-57          800 mg                  2            
57-64          900 mg         0,5      2            
64-71         1000 mg         1        2            
71-79         1100 mg         1,5      2            
79-84         1200 mg                  3            
84-90         1300 mg         0,5      3            
90-97         1400 mg         1        3            
sup. à 97     1500 mg         1,5      3            
----------------------------------------------------

Posologies spéciales
En cas d'altération sévère de la fonction rénale, il peut y avoir cumulation d'Ethambutol, la voie d'excrétion principale d'Ethambutol étant rénale. Dans ce cas, on allongera en conséquence l'intervalle entre les doses successives d'Ethambutol. Jusqu'à une clearance de la créatinine de 75 ml/min, la posologie ne sera pas réduite.

Posologie en cas d'insuffisance rénale

----------------------------------------------------
Clearance de la            Posologie d'Ethambutol   
créatinine                                          
----------------------------------------------------
sup. à 75 ml/min.          25 mg/kg                 
40-75 ml/min.              15 mg/kg                 
30-40 ml/min.              15 mg/kg tous les 2 jours
<30 ml/min.                Détermination du taux    
                           sérique nécessaire*      
----------------------------------------------------

Limitations d'emploi

Contre-indications
L'Ethambutol «Labatec» est contre-indiqué en cas de lésion du nerf optique et de maladies de l'oeil, ainsi qu'en cas d'allergie connue à l'éthambutol.

Précautions
On procédera régulièrement à un examen ophtalmologique. Une névrite optique uni- ou bilatérale peut s'installer, d'où la nécessité de contrôler les yeux séparément et ensemble. On usera d'une prudence particulière lorsque:
le patient est atteint de troubles visuels;
le patient n'est pas à même de percevoir des troubles visuels minimes;
le patient ne se montre pas coopératif lors de ces contrôles.
On ne dispose que d'expériences limitées en ce qui concerne les enfants de moins de 13 ans.
Bien qu'il n'y ait pas de rapports à ce jour sur des troubles visuels affectant les enfants traités par l'éthambutol, il faut s'assurer qu'un examen oculaire soit pratiqué régulièrement, notamment chez les enfants en bas âge chez qui les résultats de cet examen sont de toute façon difficiles à objectiver.
Les insuffisants rénaux se soumettront à ce contrôle ophtalmologique à un rythme hebdomadaire. La dose sera réduite en fonction de l'atteinte fonctionnelle rénale.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse C.
Des études chez l'animal ont montré des effets indésirables pour le foetus (tératogénicité, embryotoxicité ou autres) et il n'y a pas d'études contrôlées chez la femme.
L'éthambutol traverse la barrière placentaire amenant des concentrations plasmatiques foetales voisines de 30% de celles des concentrations maternelles.
Ethambutol ne doit pas être utilisé lors de l'allaitement.

Effets indésirables

L'Ethambutol «Labatec» peut provoquer des troubles visuels; dus à une névrite optique, ils sont dose-dépendants et fonction du traitement. Ces troubles se traduisent par une diminution de l'acuité visuelle, une amputation du champ visuel et une atteinte de la vision colorée vert/rouge: la plupart du temps, ces effets sont réversibles à condition d'arrêter immédiatement l'Ethambutol «Labatec». Dans quelques cas rares où des troubles de la vision n'ont pas été détectés au cours de la première année de traitement ou pendant une période encore plus longue, on a rapporté des lésions irréversibles. Dès le début du traitement, on avertira les patients de la possibilité d'atteintes visuelles et on les invitera à les signaler sans tarder au médecin traitant. C'est pourquoi un contrôle ophtalmologique s'impose dès avant le traitement avec objectivation des résultats. En cours de traitement, le médecin traitant procédera toutes les 4 semaines à un examen de la vue (vision des couleurs, champ visuel, acuité visuelle).
Dès l'apparition de troubles visuels médicamenteux, on arrêtera le traitement sur-le-champ afin d'éviter l'atropie du nerf optique. Il est recommandé de solliciter l'avis d'un ophtalmologue. Après l'arrêt du traitement, ces troubles de la vision régressent généralement dans les semaines et mois qui suivent.
D'autres effets indésirables ont été rapportés: des réactions anaphylactoïdes, dermatite, prurit, arthralgie, anorexie, nausée, vomissements, troubles gastro-intestinaux, douleur abdominale, fièvre médicamenteuse, vertige, malaise, mal de tête, troubles de l'orientation, état confusionnel, des hallucinations, en cas rares engourdissement et fourmillements des extrémités dues à une polynévrite périphérique.
Une élévation de l'urémie et goutte aiguë ont été observée. Infiltration du poumon et éosinophilie provoquée par l'éthambutol ont été observées également.
Une altération passagère de la fonction hépatique indiquée par des tests hépatiques anormales n'est pas extraordinaire.

Interactions

L'administration simultanée d'éthambutol avec des médicaments neurotoxiques (ex: disulfirame) peut augmenter la neurotoxicité et provoquer ainsi des névrites périphériques et optiques.
L'hydroxyde d'aluminium réduit l'absorption de l'éthambutol.

Surdosage

En cas de surdosage, un lavage gastrique s'impose. Les concentrations sanguines sont réduites par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic.
Les concentrations sériques d'acide urique peuvent être augmentées lors d'un traitement avec l'éthambutol.

Conservation
Le médicament doit être conservé dans son emballage, à l'abri de l'air et de la lumière, à une température comprise entre 15 et 30 °C.
L'Ethambutol «Labatec» ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».

Numéros OICM

50013.

Mise à jour de l'information

Juillet 2000.
RL88