InteractionsInteractions liées au cytochrome P-450
L'azithromycine n'interagit pas de manière notable avec le système hépatique du cytochrome P450. C'est pourquoi des interactions pharmacocinétiques telles qu'elles sont connues pour l'érythromycine et d'autres macrolides ne sont pas escomptées avec l'azithromycine. Une induction du système hépatique du cytochrome P450 ou une inactivation par un complexe cytochrome-métabolite n'a pas lieu avec l'azithromycine.
Des études d'interactions pharmacocinétiques menées chez des volontaires ont montré que l'administration concomitante aux doses normalement recommandées d'azithromycine et de plusieurs substances métabolisées par le système du cytochrome P450 ne conduit pas à une élévation notable des concentrations plasmatiques du médicament ou de ses métabolites actifs (exemples dans les tableaux 1 et 2).
Ciclosporine
Lors d'une étude pharmacocinétique menée chez des volontaires sains recevant pendant 3 jours 500 mg/jour d'azithromycine par voie orale, puis une dose unique orale de ciclosporine de 10 mg/kg, la Cmax et l'AUC0-5 de la ciclosporine étaient significativement augmentées. La Cmax de la ciclosporine sans administration concomitante d'azithromycine s'élevait à 1'334 ng/ml (834-1'698 ng/ml), lors de l'administration concomitante d'azithromycine à 1'651 ng/ml (1'378-2'228 ng/ml). Sans administration concomitante d'azithromycine, l'AUC0-5 de la ciclosporine était de 4'922 ng/ml•h (2'632-6'824 ng/ml•h) et l'AUC0-∞ était de 11'616 ng/ml•h (9'138-14'486 ng/ml•h) et lors de l'administration concomitante d'azithromycine, les valeurs correspondantes étaient de 5'771 ng/ml•h (4'742-7'300 ng/ml•h) et de 11'557 ng/ml•h (8'672-15'078 ng/ml•h). En conséquence, la prudence est de rigueur avant d'envisager l'administration concomitante de ces médicaments, car la survenue d'effets indésirables est potentiellement accrue. Si l'emploi simultané de ces médicaments s'avère nécessaire, contrôler régulièrement les concentrations de ciclosporine et procéder éventuellement aux adaptations posologiques nécessaires.
Rifabutine
Des neutropénies ont été observées lors de l'administration concomitante d'azithromycine et de rifabutine. Bien que les neutropénies aient pu être associées à l'emploi de rifabutine, un rapport de cause à effet avec l'administration simultanée d'azithromycine n'a pas pu être établi. Lors de traitement combiné, la fréquence des effets indésirables augmente (voir rubrique "Effets indésirables" ).
Ergotamine
En raison de la possibilité théorique d'apparition d'un ergotisme, l'administration simultanée d'azithromycine et de dérivés de l'ergotamine est déconseillée (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
Statines
Après commercialisation, des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients recevant simultanément de l'azithromycine et des statines (par ex. atorvastatine).
Anticoagulants oraux
Dans une étude sur les interactions pharmacodynamiques menée chez des volontaires sains, l'effet anticoagulant d'une dose unique de warfarine (15 mg) n'a pas été modifié par l'azithromycine.
Au cours de la surveillance post-marketing, des cas d'anticoagulation plus importante suite à l'administration concomitante d'azithromycine et d'anticoagulants oraux de type coumarinique ont été rapportés. Bien qu'aucun rapport de cause à effet n'ait été mis en évidence, la fréquence des mesures du temps de prothrombine doit être reconsidérée lorsque l'azithromycine est utilisée chez les patients sous anticoagulants du type coumarinique.
Digoxine et colchicine
Il a été rapporté que l'administration simultanée d'antibiotiques macrolides, y compris l'azithromycine, et de substrats de la glycoprotéine P comme par exemple la digoxine et la colchicine (non autorisée en Suisse) entraîne une augmentation de la concentration sérique des substrats de la glycoprotéine P. Pour cette raison, il faut tenir compte d'une possible augmentation de la concentration sérique de digoxine lors de l'administration simultanée d'azithromycine et de substrats de la glycoprotéine P comme la digoxine.
Pendant et après le traitement par azithromycine, une surveillance clinique accompagnée éventuellement d'un contrôle de la digoxinémie est nécessaire.
Antacides
Une étude pharmacocinétique a démontré que l'administration concomitante d'azithromycine et d'antacides ne modifiait pas la biodisponibilité de l'azithromycine, malgré une réduction de sa concentration maximale plasmatique de 25% environ. En conséquence, les patients recevant de l'azithromycine et des antacides, ne devront pas prendre les deux médicaments en même temps.
Hydroxychloroquine ou chloroquine
Des données d'observation ont montré que l'administration concomitante d'azithromycine et d'hydroxychloroquine chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde est associée à un risque accru d'événements cardiovasculaires et de mortalité cardiovasculaire. En cas d'utilisation en association avec l'hydroxychloroquine ou la chloroquine, le rapport bénéfice-risque doit être soigneusement examiné avant de prescrire Zithromax à des patients prenant de l'hydroxychloroquine ou de la chloroquine.
Des études d'interactions ont été réalisées avec l'azithromycine et d'autres substances médicamenteuses susceptibles d'être administrées simultanément. Les effets de l'administration concomitante d'azithromycine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments sont présentés dans le tableau 1, les effets des médicaments administrés simultanément sur la pharmacocinétique de l'azithromycine se trouvent dans le tableau 2.
L'administration concomitante d'azithromycine à une posologie thérapeutique a eu un effet minime sur les médicaments mentionnés dans le tableau 1. En cas d'administration concomitante d'azithromycine, aucune adaptation posologique n'est recommandée pour les médicaments mentionnés dans le tableau 1.
L'administration concomitante d'azithromycine et d'éfavirenz ou de fluconazole a eu un effet minime sur la pharmacocinétique de l'azithromycine. Aucune adaptation posologique n'est recommandée pour l'azithromycine si le médicament est administré simultanément aux médicaments mentionnés dans le tableau 2.
Tableau 1
Interactions médicamenteuses: paramètres pharmacocinétiques des médicaments administrés simultanément à l'azithromycine
Médicament administr Posologie du médicam Posologie de l' N Quotient (avec/sans
é simultanément ent administré azithromycine dans azithromycine) des
simultanément dans l'étude d'interactio paramètres pharmacoc
l'étude d'interactio n = pas de recommand inétiques du médicam
n = pas de recommand ation posologique ent administré
ation posologique simultanément (IC
90%); pas d'effet =
1.00
Cmax moyenne AUC moyenne
atorvastatine 10 mg/jour x 8 jours 500 mg/jour p.o. 12 0.83 (0.63-1.08) 1.01 (0.81-1.25)
aux jours 6-8
carbamazépine 200 mg/jour x 2 500 mg/jour p.o. 7 0.97 (0.88-1.06) 0.96 (0.88-1.06)
jours, ensuite 200 aux jours 16-18
mg 2x/jour x 18
jours
cétirizine 20 mg/jour x 11 500 mg p.o. au jour 14 1.03 (0.93-1.14) 1.02 (0.92-1.13)
jours 7, ensuite 250
mg/jour aux jours
8-11
didanosine 200 mg p.o. 2x/jour 1'200 mg/jour p.o. 6 1.44 (0.85 - 2.43) 1.14 (0.83 - 1.57)
x 21 jours aux jours 8-21
éfavirenz 400 mg/jour x 7 600 mg p.o. au jour 14 1.04* 0.95*
jours 7
fluconazole 200 mg p.o. en dose 1'200 mg p.o. en 18 1.04 (0.98-1.11) 1.01 (0.97-1.05)
unique dose unique
indinavir 800 mg 3x/jour x 5 1'200 mg p.o. au 18 0.96 (0.86-1.08) 0.90 (0.81-1.00)
jours jour 5
midazolam 15 mg p.o. au jour 3 500 mg/jour p.o. x 12 1.27 (0.89-1.81) 1.26 (1.01-1.56)
3 jours
nelfinavir 750 mg 3x/jour x 11 1'200 mg p.o. au 14 0.90 (0.81-1.01) 0.85 (0.78-0.93)
jours jour 9
rifabutine 300 mg/jour x 10 500 mg p.o. au jour 6 NA voir notice en
jours 1, ensuite 250 bas de page
mg/jour aux jours
2-10
sildénafil 100 mg aux jours 1 500 mg/jour p.o. x 12 1.16 (0.86-1.57) 0.92 (0.75-1.12)
et 4 3 jours
théophylline 4 mg/kg i.v. aux 500 mg p.o. au jour 10 1.19 (1.02-1.40) 1.02 (0.86-1.22)
jours 1, 11, 25 7, 250 mg/jour aux
jours 8-11
théophylline 300 mg p.o. 2x/jour 500 mg p.o. au jour 8 1.09 (0.92-1.29) 1.08 (0.89-1.31)
x 15 jours 6, ensuite 250
mg/jour aux jours
7-11
triazolam 0.125 mg au jour 2 500 mg p.o. au jour 12 1.06* 1.02*
1, ensuite 250
mg/jour du jour 2
triméthoprime/ 160 mg/800 mg/jour 1'200 mg p.o. au 12 0.85 (0.75-0.97)/ 0.87 (0.80-0.95)/
sulfaméthoxazole p.o. x 7 jours jour 7 0.90 (0.78-1.03) 0.96 (0.88-1.03)
zidovudine 500 mg/jour p.o. x 600 mg/jour p.o. x 5 1.12 (0.42-3.02) 0.94 (0.52-1.70)
21 jours 14 jours
zidovudine 500 mg/jour p.o. x 1'200 mg/jour p.o. 4 1.31 (0.43-3.97) 1.30 (0.69-2.43)
21 jours x 14 jours
NA – Not Available
* intervalle de confiance 90% non confirmé
Lors de l'administration concomitante d'azithromycine, les concentrations moyennes de rifabutine se situaient un demi-jour après la dernière dose de rifabutine à 60 ng/ml et à 71 ng/ml lors de l'administration concomitante d'un placebo.
Lors de l'administration d'azithromycine, la concentration de zidovudine phosphorylée, le métabolite cliniquement actif, a nettement augmenté dans les cellules mononucléaires du sang périphérique, passant de 2.24 à 4.11 pmol/106 cellules x h/ml (p=0.0045). La pertinence clinique de ces résultats n'est pas claire.
Tableau 2
Interactions médicamenteuses: paramètres pharmacocinétiques de l'azithromycine lors de l'administration simultanée d'autres médicaments
Médicament administr Posologie du médicam Posologie de l'azith N Quotient (avec/sans
é simultanément ent administré romycine dans médicament administr
simultanément dans l'étude d'interactio é simultanément)
l'étude d'interactio n = pas de recommand des paramètres
n = pas de recommand ation posologique pharmacocinétiques
ation posologique de l'azithromycine
(IC 90%); pas
d'effet = 1.00
Cmax moyenne AUC moyenne
éfavirenz 400 mg/jour x 7 600 mg p.o. au jour 14 1.22 (1.04-1.42) 0.92*
jours 7
fluconazole 200 mg p.o. en dose 1'200 mg p.o. en 18 0.82 (0.66-1.02) 1.07 (0.94-1.22)
unique dose unique
nelfinavir 750 mg 3x/jour x 11 1'200 mg p.o. au 14 2.36 (1.77-3.15) 2.12 (1.80-2.50)
jours jour 9
rifabutine 300 mg/jour x 10 500 mg p.o. au jour 6 NA voir notice en
jours 1, ensuite 250 bas de page
mg/jour aux jours
2-10
NA – Not Available
* intervalle de confiance 90% non confirmé
Lors de l'administration concomitante quotidienne de 300 mg de rifabutine, la concentration moyenne d'azithromycine était un jour après la dernière dose de 53 ng/ml et de 49 ng/ml lors de l'administration concomitante d'un placebo.
Cétirizine
Chez les sujets sains, l'administration concomitante d'azithromycine pendant 5 jours et de 20 mg de cétirizine à l'état d'équilibre n'a pas donné lieu à des interactions pharmacocinétiques ou à des modifications significatives de l'intervalle QT.
Cimétidine
Une étude pharmacocinétique, dans laquelle une dose de cimétidine a été administrée 2 heures avant la prise d'azithromycine, a montré qu'une dose unique de cimétidine ne modifie pas la pharmacocinétique de l'azithromycine.
Méthylprednisolone
Dans une étude d'interactions pharmacocinétique menée chez des volontaires sains, aucun effet significatif de l'azithromycine sur la pharmacocinétique de la méthylprednisolone n'a été observé.
Contraceptifs oraux
Les antibiotiques par voie orale peuvent interférer avec la recirculation entérohépatique des stéroïdes contraceptifs ce qui réduit leur disponibilité systémique et leur efficacité. Une étude pharmacocinétique d'interaction montre cependant qu'un traitement de cinq jours par l'azithromycine par voie orale (500 mg au jour 1, suivis de 250 mg par jour) n'a pas d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques (AUC, Cmax et Tmax) de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel. Apparemment, l'azithromycine n'a pas modifié l'absorption des stéroïdes contraceptifs au niveau du système gastro-intestinal.
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