CompositionPrincipes actifs
Estradiolum hemihydricum, Ph. Eur.
Excipients
Silicone-élastomère, silicone liquide, barii sulfas (sulfate de baryum), Excipiens pro praeparatione.
Forme galénique et quantité de principe actif par unité1 anneau vaginal contient: Estradiolum hemihydricum, Ph. Eur. 2 mg (7.5 µg/24 h).
Indications/Possibilités d’emploiTraitement local des symptômes d'atrophie urogénitale post-ménopausique causés par un déficit en œstrogènes tels que sécheresse du vagin (vaginite atrophique) avec ou sans prurit vulvaire, dyspareunie, dysurie et ténesme (muqueuse atrophique au niveau de l'urètre et du trigone vésical).
Posologie/Mode d’emploiPosologie
Lors du traitement des symptômes post-ménopausiques par des œstrogènes ou par une association œstrogènes/progestatifs, il faut, en principe, toujours utiliser la dose efficace la plus faible pendant la durée de traitement la plus courte possible (voir «Mises en garde et précautions»). La durée maximale recommandée de traitement ininterrompu est de 2 ans.
Estring peut être utilisé tant chez les femmes ayant subi une hystérectomie que chez celles qui n'ont pas subi d'hystérectomie. L'administration supplémentaire d'un progestatif n'est pas nécessaire.
Mode d'emploi
L'anneau vaginal est légèrement comprimé et introduit dans le tiers supérieur du fornix du vagin. L'anneau est porté de façon continue pendant 3 mois; à la fin de cette période, il sera remplacé par un nouveau.
Recommandations posologiques spéciales
Enfants/adolescents: l'utilisation d'Estring n'est pas indiquée dans cette tranche d'âge.
Patientes âgées: un ajustement posologique lié à l'âge n'est pas nécessaire.
Insuffisance rénale: il n'existe aucune donnée sur l'utilisation d'Estring chez des patientes atteintes d'insuffisance rénale. Aucune recommandation posologique ne peut donc être donnée.
Insuffisance hépatique: il n'existe aucune donnée sur l'utilisation d'Estring chez des patientes atteintes d'insuffisance hépatique. Comme toutes les hormones sexuelles, Estring est contre-indiqué chez les patientes souffrant d'une hépatopathie active.
Contre-indications·Antécédents, présence ou suspicion de carcinome mammaire.
·Néoplasies œstrogéno-dépendantes connues ou suspectées (surtout cancer de l'endomètre).
·Hyperplasie de l'endomètre non traitée.
·Hémorragies vaginales de diagnostic non établi.
·Tumeurs actuelles ou passées du foie.
·Hépatopathie.
·Antécédents ou présence de maladie thromboembolique veineuse (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).
·Antécédents ou présence de maladie thromboembolique artérielle (p.ex. accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde).
·Présence de facteurs de risque de formation d'événements thromboemboliques veineux ou artériels tels que thrombophilies connues (par ex. déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine).
·Porphyrie intermittente aiguë.
·Grossesse connue ou suspectée (voir «Grossesse/Allaitement»).
·Hypersensibilité connue ou suspectée au principe actif (œstradiol) ou à l'un des excipients conformément à la composition.
Mises en garde et précautionsAnamnèse et examens médicaux
Toute œstrogénothérapie doit être précédée d'une analyse de l'état clinique général et d'un examen gynécologique approfondi, qui doivent être répétés au moins une fois par an. Les antécédents personnels et familiaux doivent également être pris en compte. Le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué pour chaque patiente avant tout traitement. Il convient de toujours choisir la dose efficace la plus faible et la durée de traitement la plus courte possible.
Irritation vaginale
Estring peut éventuellement ne pas convenir aux femmes chez lesquelles le vagin est étroit, court ou sténosé. Un vagin étroit ou sténosé, un prolapsus vaginal ou des infections vaginales augmentent le risque d'irritation ou d'ulcération provoquées par l'anneau vaginal d'œstradiol. En cas d'atrophie vaginale sévère, une adhérence de l'anneau à la paroi vaginale a également été rapportée.
Les femmes présentant des signes d'irritation vaginale doivent consulter leur médecin. De légers signes d'irritation sont souvent passagers.
Un examen détaillé de toutes les femmes présentant des pertes vaginales inhabituelles, des symptômes vaginaux ou des hémorragies vaginales est indiqué pour exclure des ulcérations, des infections ou une vaginite atrophique réfractaire.
Le traitement doit être interrompu chez les femmes présentant des symptômes persistants ou intenses dus à la présence ou au déplacement excessif de l'anneau. Le traitement doit également être interrompu en cas de signes d'ulcération ou d'inflammation prononcée liées à une vaginite atrophique réfractaire.
Infection vaginale
Une infection vaginale pré-existante doit être traitée avant le début du traitement par Estring.
Si une infection vaginale survient pendant le traitement par Estring et nécessite un traitement systémique, le traitement par Estring peut être poursuivi. Estring doit être temporairement retiré pendant un traitement local par d'autres préparations appliquées par voie vaginale.
Complication liée au retrait de l'anneau vaginal
Des cas de fusion de l'anneau à la paroi vaginale, compliquant le retrait de l'anneau ont été rapportés. Dans certains de ces cas, un retrait chirurgical de l'anneau s'est avéré nécessaire.
Motifs d'interruption immédiate du traitement
Si l'une des contre-indications susmentionnées survient pendant l'œstrogénothérapie ou si l'une des situations suivantes se présente, le traitement par Estring doit être immédiatement interrompu jusqu'à ce que toute interaction avec le traitement puisse être définitivement exclue:
·Symptômes ou suspicion d'un événement thromboembolique veineux ou artériel, y compris également:
·Première apparition d'une céphalée migraineuse ou fréquence accrue de céphalées d'une intensité inhabituelle.
·Perte subite de la vue, partielle ou totale.
·Troubles soudains de l'audition.
·Hausse cliniquement significative de la tension artérielle.
·Aggravation de la fonction hépatique ou apparition d'une hépatite ou d'un ictère.
·Développement perceptible de myomes.
·Augmentation des crises d'épilepsie.
Circonstances nécessitant une vigilance particulière
Lorsque la patiente souffre des pathologies suivantes, en a souffert récemment et/ou si ces pathologies se sont aggravées pendant une grossesse ou lors d'un traitement hormonal antérieur, elle doit être attentivement surveillée. Il convient de tenir compte du fait que ces pathologies peuvent récidiver ou s'aggraver pendant le traitement par Estring:
·Facteurs de risque liés à des tumeurs œstrogénodépendantes (p.ex. carcinome du sein chez une parente du 1er degré)
·Hyperplasie de l'endomètre (également dans l'anamnèse)
·Léiomyome utérin ou endométriose
·Modifications bénignes du sein
·Facteurs de risque de maladies thromboemboliques
·Migraine
·Hypertonie
·Troubles du métabolisme des lipides
·Diabète avec ou sans trouble vasculaire
·Hépatopathie ou pathologie de la vésicule biliaire
·Porphyrie
·Asthme
·Epilepsie
·Lupus érythémateux disséminé
·Otosclérose
Une description des risques observés sous un traitement hormonal de substitution (THS) systémique se trouve ci-dessous. En raison des concentrations d'œstradiol proches de la limite de détection, il est plutôt improbable que ces risques s'appliquent également à Estring. En raison du manque de données comparables avec d'autres présentations, il convient toutefois de tenir compte des résultats d'études sur une œstrogénothérapie systémique décrits ci-dessous, en particulier lors d'un traitement à long terme ou répété avec Estring.
Maladies tumorales
Cancer du sein
Des études contrôlées randomisées et des études épidémiologiques ont révélé un risque de cancer du sein accru chez les femmes sous traitement hormonal de substitution pendant plusieurs années. En général, le risque relatif lié à un traitement combiné par œstrogènes et progestatifs était supérieur à celui d'une monothérapie par œstrogènes. Ce phénomène était observé dans les traitements continus comme séquentiels.
Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de cancer du sein augmentait parallèlement à la durée du THS et diminuait après l'arrêt du THS. Le risque relatif de cancer du sein était de 1.35 (IC à 95% 1.21–1.49) chez les femmes traitées par THS pendant 5 ans ou plus.
L'étude Women's Health Initiative (WHI), une étude à grande échelle prospective, versus placebo, randomisée a montré, par la comparaison d'un THS associant œstrogènes et acétate de médroxyprogestérone et d'un placebo, une augmentation des carcinomes du sein invasifs dans le groupe traité par œstrogènes/progestatifs après une durée de traitement moyenne de 5.6 ans (risque relatif de 1.24 [IC à 95% 1.02-1.50]). En revanche, le risque n'était pas accru en cas de monothérapie (risque relatif de 0.77 [IC à 95% 0.59-1.01]).
Dans l'étude Million Women, une étude de cohorte non randomisée, le risque le plus élevé a également été constaté dans le groupe de traitement associant œstrogènes et progestatifs (risque relatif de 2.00 [IC à 95% 1.88-2.12]), alors qu'il n'était que de 1.30 avec une monothérapie par œstrogènes (IC à 95% 1.21-1.40).
Avec tous les types de THS, le risque augmentait proportionnellement à la durée du traitement et régressait après l'arrêt du traitement.
Carcinome de l'endomètre
Une monothérapie prolongée avec un œstrogène augmente le risque de développement d'une hyperplasie ou d'un carcinome de l'endomètre. L'augmentation du risque varie selon la dose d'œstrogène et la durée du traitement. Après la fin du traitement, le risque reste plus élevé pendant au moins 10 ans.
Pendant le traitement par Estring, une absorption systémique minimale est possible, surtout au début du traitement en cas d'épithélium vaginal atrophique (voir «Pharmacocinétique»). Étant donné que le taux d'œstradiol dans le plasma ne dépasse pas normalement, mais à la condition d'utiliser Estring, les valeurs physiologiques post-ménopausiques, l'administration supplémentaire d'un progestatif n'est pas recommandée.
Les patientes seront invitées à consulter leur médecin en cas d'apparition de saignements ou de spotting pendant le traitement par Estring. Si des saignements ou un spotting surviennent à un moment quelconque du traitement, il convient d'en déterminer la cause éventuellement à l'aide d'une biopsie de l'endomètre, afin d'exclure toute dégénérescence maligne de l'endomètre.
Carcinome ovarien
Plusieurs études épidémiologiques démontrent qu'un traitement hormonal au cours de la ménopause pourrait être associé à un risque accru de développer un carcinome ovarien épithélial. Une augmentation du risque a été constatée tant pour la monothérapie œstrogénique que pour un traitement hormonal combiné. Bien que la plupart des études n'aient démontré une augmentation du risque que dans le cadre d'une utilisation à long terme (au moins 5 ans), une méta-analyse (portant sur la revue de 17 études prospectives et 35 études rétrospectives au total) publiée en 2015 n'a révélé aucune relation de ce type avec la durée d'utilisation.
Dans l'étude WHI, prospective, randomisée, contrôlée par placebo, une augmentation du risque statistiquement non significative a été constatée (HR 1.41; IC à 95% 0.75-2.66).
Étant donné que les carcinomes ovariens sont beaucoup plus rares que les cancers du sein, l'augmentation du risque absolu est faible chez les femmes utilisant ou ayant récemment utilisé un traitement hormonal au cours de la ménopause.
On ignore dans quelle mesure ces résultats peuvent être également transposés à une monothérapie par gestagènes.
Tumeurs hépatiques
Dans de rares cas, des modifications bénignes du foie, encore plus rarement malignes, ont été observées après l'administration de substances hormonales telles que celles contenues par Estring, qui ont entraîné des saignements intra-abdominaux mettant en jeu le pronostic vital dans des cas isolés. En cas d'apparition de fortes douleurs abdominales hautes, d'une hépatomégalie ou de signes de saignement intra-abdominal, il convient d'inclure une possibilité de tumeur hépatique dans le diagnostic différentiel et de mettre en place un traitement approprié.
Maladies thromboemboliques
Coronaropathie et AVC
Un THS ne doit pas être utilisé pour la prévention de maladies cardiovasculaires. Des études cliniques à grande échelle n'ont pas montré d'effet favorable en prophylaxie de première (étude WHI) ou de deuxième intention (étude HERS) des maladies cardiovasculaires.
L'étude WHI a montré que plus de 8'000 femmes post-ménopausées plus âgées (entre 50 et 79 ans au début de l'étude, âge moyen de 63 ans), traitées par un THS par voie orale associant œstrogènes et acétate de médroxyprogestérone (MPA) pendant une moyenne de 5.2 ans, présentaient un risque d'événement cardiovasculaire accru par rapport au groupe placebo (risque relatif [RR] de 1.24 [IC à 95% 1.00–1.54], augmentation absolue du risque de 6 cas sur 10'000 années-patients). Le risque était à son maximum la première année suivant le début du THS (RR de 1.81 [IC à 95% 1.09–3.01]). Le risque augmentait parallèlement à la période écoulée depuis la ménopause (ménopause <10 ans: RR de 0.89; ménopause 10–19 ans: RR de 1.22; ménopause ≥20 ans: RR de 1.71). Dans le bras sous monothérapie par œstrogène, aucune influence significative sur le risque cardiovasculaire n'a été détectée (RR de 0.91 [IC à 95% 0.75–1.12]).
Dans l'étude WHI, le risque cérébrovasculaire était accru, tant sous traitement associant œstrogènes et progestatifs (RR de 1.31 [IC à 95% 1.02–1.68]) que sous monothérapie par œstrogènes (RR de 1.39 [IC à 95% 1.10–1.77]).
L'étude HERS/HERS II (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study), une étude prospective, versus placebo, randomisée, n'a montré aucune réduction du risque cardiovasculaire chez plus de 1'300 femmes post-ménopausées atteintes de coronaropathie pré-existante (âge moyen de 67 ans à l'inclusion) et recevant un THS par voie orale associant œstrogènes et MPA pendant une moyenne de 4.1 ans (HERS) ou 2.7 ans (HERS II). Le risque relatif était de 0.99 (IC à 95% 0.84–1.17). Le risque était à son maximum la première année après le début du THS (RR de 1.52 [IC à 95% 1.01–2.29]).
Thrombo-embolie veineuse
Un THS systémique est associé à un risque accru de thrombo-embolie veineuse (TEV), principalement de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire. Deux études contrôlées randomisées (WHI et HERS) et plusieurs études épidémiologiques ont indiqué une multiplication par 2 ou 3 du risque chez les femmes traitées par THS par rapport aux femmes n'ayant jamais reçu de traitement de ce type. Le risque semble être à son maximum la première année du traitement.
Dans l'étude WHI, le risque de TEV chez les femmes recevant une dose quotidienne d'œstrogène conjugué équin était accru par rapport au bras sous placebo. Cette tendance était également observée dans les groupes de traitement sous monothérapie par œstrogènes. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde y était de 1.47 (IC à 95% 0.87-2.47) et celui d'embolie pulmonaire de 1.34 (IC à 95% 0.70-2.55). Chez les femmes sous monothérapie par œstrogènes, 30 TEV sont survenus sur 10'000 années-patientes contre 22 cas chez les femmes non traitées.
Chez les femmes non traitées, le nombre de cas de TEV sur une période de 5 ans a été évalué à 3 sur 1'000 femmes dans la tranche d'âge de 50 à 59 ans et à 8 sur 1'000 dans la tranche d'âge de 60 à 69 ans. Chez les femmes saines sous traitement hormonal de substitution pendant plus de 5 ans, 2 à 6 cas supplémentaires de TEV sont survenus dans la tranche d'âge de 50 à 59 ans et 5 à 15 cas supplémentaires sur 1'000 femmes dans la tranche d'âge de 60 à 69 ans.
Lors de l'apparition de symptômes correspondants ou de suspicion d'un événement thromboembolique, le traitement doit être immédiatement interrompu. Les patientes doivent être invitées à consulter immédiatement un médecin si elles remarquent des symptômes évoquant une TEV (en particulier gonflement douloureux d'une jambe, douleur soudaine dans la cage thoracique, dyspnée). Les patientes à risque d'événement thromboembolique doivent être attentivement surveillées. Le cas échéant, d'autres traitements doivent être pris en compte.
Les facteurs de risque de TEV généralement reconnus englobent des antécédents personnels ou familiaux d'événements thromboemboliques (en particulier en cas de TEV précoce chez des parents ou frères et sœurs), le tabagisme, un surpoids important (IMC >30 kg/m2), des maladies malignes ainsi qu'un lupus érythémateux disséminé. Le risque de thrombo-embolie veineuse augmente avec l'âge.
Le risque de TEV peut être momentanément accru en cas d'immobilisation prolongée ainsi qu'après un traumatisme grave ou une intervention chirurgicale lourde. Il convient d'accorder la priorité aux mesures prophylactiques chez les femmes sous traitement hormonal de substitution afin d'éviter les thrombo-embolies veineuses après une intervention chirurgicale. En particulier après une intervention sur les membres inférieurs ou dans la région abdominale, le THS doit être interrompu (si possible 4 à 6 semaines avant l'intervention en cas de chirurgie élective). Le traitement ne doit être repris que lorsque la femme est entièrement mobilisée.
Une anamnèse d'avortements spontanés répétés doit être analysée afin d'exclure toute prédisposition à la thrombophilie. Si ce diagnostic est confirmé, l'utilisation d'un traitement hormonal de substitution est contre-indiquée.
Démence
Il n'existe aucune indication d'amélioration des fonctions cognitives suite à un THS. L'étude WHI indique un risque accru de démence chez les femmes traitées avec un THS systémique combiné après 65 ans (œstrogène conjugué équin plus acétate de médroxyprogestérone). Nous ignorons dans quelle mesure ces résultats s'appliquent également à des femmes post-ménopausées plus jeunes ou à des préparations de THS utilisant d'autres substances et/ou modes d'administration.
Autres précautions
Les œstrogènes peuvent entraîner une rétention liquidienne. Les patientes atteintes d'insuffisance cardiaque ou rénale doivent donc faire l'objet d'une surveillance attentive.
Chez les femmes présentant une hypertriglycéridémie pré-existante (en particulier de type héréditaire), une forte augmentation des triglycérides plasmatiques, parfois accompagnée de pancréatite, a été rapportée dans de rares cas en association avec une œstrogénothérapie. Ces patientes doivent donc faire l'objet d'une surveillance attentive lorsqu'elles sont sous THS.
Si une endométriose est réactivée sous THS, il est recommandé d'arrêter le traitement.
Les œstrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d'un angioœdème en particulier chez les femmes présentant un angioœdème héréditaire.
Les risques mentionnés plus haut d'une THS ont été décrits surtout lors du traitement de femmes de ≥50 ans. On ne dispose d'aucune information sur la signification de ces données pour les patientes avec une ménopause précoce (soit l'arrêt de la fonction ovarienne avant 40 ans révolus suite à des maladies endocrines/génétiques, une ovariectomie, une malignothérapie, etc.), jusqu'à l'atteinte de l'âge normal de la ménopause. Dans cette tranche d'âge, une évaluation particulière du rapport bénéfices-risques doit être réalisée, les causes de la ménopause précoce (chirurgicales ou autres causes) devant être prises en compte dans l'évaluation. Le diagnostic et l'instauration du traitement chez ces patientes devraient être réalisés dans un centre spécialisé, expérimenté dans le traitement de ce tableau clinique.
Estring ne doit pas être associé à un traitement hormonal de substitution systémique à base d'œstrogènes, car il n'existe aucune donnée sur l'exposition systémique à ce type d'association.
InteractionsEn raison de la faible quantité et de l'application topique des substances actives et du contournement du cycle entéro-hépatique, les interactions médicamenteuses avec Estring sont peu probables.
Inducteurs enzymatiques
La métabolisation des œstrogènes peut toutefois être accélérée par l'administration concomitante de substances qui exercent un effet inducteur sur des enzymes métabolisantes du médicament, en particulier le cytochrome P450 (CYP450). Il s'agit notamment des anticonvulsifs (p.ex. barbituriques, carbamazépine, phénytoïne) et des antibiotiques (p.ex. rifabutine, rifampicine, éfavirenz, névirapine) ainsi que les préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum).
Bien que le ritonavir et le nelfinavir soient de puissants inhibiteurs du CYP450, ils présentent des propriétés inductrices en cas d'administration concomitante avec des hormones stéroïdiennes.
Inhibiteurs enzymatiques
À l'inverse, le métabolisme de l'œstradiol peut être inhibé par l'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4, si bien que l'exposition systémique peut être augmentée. Cela s'applique aux antifongiques azolés, au cobicistat et aux antibiotiques de type macrolides.
Grossesse/AllaitementIl n'existe aucune indication pour Estring pendant la grossesse ou l'allaitement.
Grossesse
L'utilisation d'Estring est contre-indiquée pendant la grossesse. Si une grossesse survient ou est supposée pendant l'utilisation d'Estring, le médicament doit être arrêté immédiatement et le médecin doit être consulté.
Une œstrogénothérapie pendant la grossesse est associée à un risque accru de troubles congénitaux des organes sexuels du fœtus et éventuellement aussi à d'autres effets embryotoxiques. Il existe des indications de risques fœtaux, basées sur des expériences sur l'animal. La plupart des études épidémiologiques menées jusqu'à présent ne donnent toutefois aucune indication claire d'effet embryotoxique ou tératogène en cas d'administration accidentelle d'œstrogènes pendant la grossesse.
Allaitement
Le médicament ne doit pas être utilisé durant la période d'allaitement, étant donné que la production de lait peut être réduite, sa qualité modifiée et que de faibles quantités de principe actif peuvent passer dans le lait. L'effet sur le nourrisson n'a pas été étudié.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude correspondante n'a été effectuée. Des effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines sont improbables.
Effets indésirablesLa sécurité biologique de l'élastomère de silicone a été étudiée dans différents modèles expérimentaux in vitro et in vivo. De manière générale, l'anneau vaginal d'œstradiol a été bien toléré. Au cours des études cliniques, les effets indésirables ont provoqué l'arrêt du traitement chez 5.4% (14/261) des patientes traitées par un anneau vaginal d'œstradiol et chez 3.8% (5/132) des patientes traitées par une crème vaginale à base d'œstrogènes. Les motifs les plus fréquents de l'arrêt du traitement ont été des symptômes vaginaux et des troubles gastro-intestinaux.
Les effets indésirables observés lors des essais cliniques et après la commercialisation sont décrits ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence.
Indications concernant la fréquence
«Très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100, <1/10); «occasionnels» (≥1/1'000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/10'00), «très rares» (<1/10'000); «inconnus» (la fréquence ne peut être estimée de façon précise car elle provient principalement des déclarations spontanées issues de la surveillance du marché).
Infections et infestations
Fréquents: candidose vaginale, infections des voies urinaires.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: réactions d'hypersensibilité.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées, insomnie.
Affections vasculaires
Fréquents: bouffées de chaleur.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: douleurs abdominales, nausées.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: prurit.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: arthropathies (arthralgies, arthrite, arthrose), dorsalgies.
Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquent: leucorrhée (ce symptôme témoigne de l'imprégnation œstrogénique de la muqueuse vaginale et peut donc être considéré comme un phénomène normal associé au traitement par Estring.).
Fréquents: prurit urogénital, vaginite, hémorragies vaginales, douleurs mammaires, gonflement ou augmentation du volume des seins.
Inconnus: complication liée au retrait de l'anneau vaginal.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: symptômes pseudo-grippaux, irritation/symptômes vaginaux.
Rares: érosion de l'épithélium vaginal, ulcère vaginal.
Les effets indésirables suivants ont également été rapportés en association avec un traitement systémique à base d'œstrogènes (voir également «Mises en garde et précautions»): modifications de l'appétit et du poids, sautes d'humeur, dépression, changements de la libido, migraine, étourdissements, convulsions, apoplexie, infarctus du myocarde, thrombo-embolie veineuse, hausse de la tension artérielle, résultats anormaux aux tests de fonction hépatique, pathologies de la vésicule biliaire, ictère cholestatique, éruption cutanée, chloasma, acné, hirsutisme, alopécie, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire, douleurs dans le bas-ventre, grossissement de myomes utérins, œdème périphérique.
Estring étant une préparation topique faiblement dosée à faible exposition systémique, il est assez peu probable que ce type de symptôme survienne lors d'un traitement par Estring.
SurdosageEn raison du mode d'application, il n'y a aucun danger de surdosage.
Propriétés/EffetsCode ATC: G03CA03
Estring est un anneau vaginal en élastomère de silicone contenant en tant que principe actif un dépôt de 2 mg de l'hormone naturelle œstradiol. Pendant 90 jours, Estring libère uniformément de très petites quantités d'œstradiol constantes (7.5 µg/24 h). Cette libération contrôlée du principe actif produit localement, c'est-à-dire au niveau du vagin et de l'urètre, une concentration thérapeutique d'œstradiol. La SBP (sex hormone-binding protein ou glycoprotéine se liant aux hormones sexuelles) et l'alpha 2 -PAG (pregnancy associated protein) ne sont pas influencées.
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
L'œstradiol qui, chez la femme en âge de procréer, est produit essentiellement par le follicule ovarien, est l'œstrogène le plus actif au niveau des récepteurs. L'œstradiol circulant est transporté dans les cellules et lié aux récepteurs œstrogéniques dans le noyau où il initie une synthèse protéique, stimulant ainsi la croissance cellulaire. Parmi les organes-cibles les plus importants des œstrogènes, on compte l'utérus, le vagin et l'urètre. Aussi bien la muqueuse que la musculature de ces organes sont influencées dans une mesure variable.
On sait de l'œstradiol et d'autres œstrogènes qu'ils augmentent le nombre des récepteurs adrénergiques ainsi que la contractilité de l'urètre induite par la noradrénaline. Même des doses minimes d'œstrogènes peuvent produire une augmentation considérable de l'irrigation sanguine des organes urogénitaux.
L'œstradiol libéré à partir de l'anneau vaginal remplace la production d'œstrogène endogène défaillante ou amoindrie après la ménopause, et soulage les troubles se manifestant au niveau de l'appareil urogénital à la suite du déficit en œstrogène. Il stimule la régénération de l'épithélium vulvaire et vaginal atrophique tout en normalisant le milieu vaginal perturbé. Le pH vaginal correspond à nouveau à la valeur physiologique d'avant la ménopause. Les inflammations dues à l'atrophie et le prurit régressent et la dyspareunie disparaît.
Efficacité clinique
Les taux d'œstradiol mesurés pendant l'utilisation d'Estring sont comparables aux valeurs sériques chez les femmes post-ménopausées non traitées et inférieurs aux concentrations d'œstrogènes mesurées normalement chez la femme avant la ménopause, pendant la phase folliculaire précoce.
Sécurité clinique
Il n'y a pas d'effet stimulant la prolifération de l'endomètre. Par conséquent, Estring peut être appliqué de façon continue sans association d'un progestatif. Le traitement ne provoque pas d'hémorragies.
PharmacocinétiqueAbsorption
L'œstradiol diffuse à partir de l'anneau vaginal. Après un bref pic initial, la libération d'œstradiol à partir d'Estring reste constante à 7.5 µg/24 h pendant au moins 90 jours. Au cours des 3 premières heures suivant la mise en place d'Estring, le taux plasmatique augmente à env. 200 pmoles/l. Après cette première phase d'augmentation la concentration d'œstrogène dans le plasma diminue rapidement. L'état d'équilibre est atteint en 2 à 3 jours. Pendant la durée de traitement ultérieure, le taux d'œstrogène plasmatique moyen est voisin de la limite de détection quantitative de 20-30 pmol/l.
Distribution
Les œstrogènes sont liés en grande partie aux protéines plasmatiques (albumine et SHBG). Seuls <2% sont présents sous forme de substance libre et sont biologiquement actifs.
Métabolisme
L'œstradiol est métabolisé principalement dans le foie. Les métabolites principaux sont l'œstriol, les estrones et leurs conjugués. La clairance plasmatique métabolique varie entre 450 et 625 ml/min/m².
Elimination
La plus grande partie des métabolites est excrétée par voie rénale sous forme de glucuronides et de sulfates. La demi-vie plasmatique s'élève à 1-2 h.
Cinétique pour certains groupes de patients
Il n'existe pas de données concernant l'emploi d'Estring chez les patientes insuffisantes rénales ou hépatiques.
Données précliniquesDans des études non cliniques, l'œstradiol a montré un risque de génotoxicité. Un risque accru de carcinogénicité a pu être démontré pour l'œstradiol dans des études épidémiologiques et des études chez l'animal.
L'œstradiol a montré un effet embryolétal ainsi qu'une diminution dose-dépendante de la fertilité chez les animaux de laboratoire. Des études de toxicité reproductive chez le rat, la souris et le lapin ont mis en évidence un effet tératogène. Pour les expériences chez la femme enceinte, voir la rubrique «Grossesse/Allaitement».
Des études chez le signe Cynomolgus n'ont pas indiqué de réactions d'intolérance consécutives à l'application de l'anneau d'élastomère (sans œstradiol).
Remarques particulièresIncompatibilités
Aucune connue.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et tenir hors de la portée des enfants.
Numéro d’autorisation52275 (Swissmedic).
PrésentationEmballage contenant 1 anneau vaginal (contient en tout 2 mg d'œstradiol; 7.5 µg/24 h). [B]
Titulaire de l’autorisationPfizer AG, Zürich
Mise à jour de l’informationAvril 2018.
LLD V014
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