CompositionPrincipe actif: cladribinum.
Excipients: natrii chloridum, dinatrii phosphas, acidum phosphoricum, aqua ad iniectabila.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéSolution à diluer pour perfusion: flacon perforable à 10 mg/10 ml.
Indications/Possibilités d’emploiLeucémie à tricholeucocytes.
Posologie/Mode d’emploiLeustatin ne devrait être administré que sous la surveillance d’un médecin expérimenté en chimiothérapie.
Leustatin est administré en perfusion intraveineuse après dilution. Préparation et manipulation: voir rubrique «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».
Le traitement consiste en une perfusion intraveineuse unique, continue pendant 24 heures durant 7 jours, à la dose de 0,09 mg/kg/jour (3,6 mg/m²/jour) de cladribine. Il est déconseillé de s’écarter de ce schéma thérapeutique car on dispose de peu d’expérience quant à l’administration dépassant un cycle de cladribine.
Syndrome de lyse tumorale
Chez les patients atteints de tumeur maligne étendue, on a signalé dans de rares cas l’apparition d’un syndrome de lyse tumorale. Un traitement par l’alluporinol, une hydratation suffisante et un contrôle de la fonction rénale devraient être envisagés à titre préventif.
Instructions spéciales pour le dosage
Patients insuffisants hépatiques et rénaux
Il n’existe pas de données pour le traitement des patients insuffisants hépatiques et rénaux. Ces patients doivent être traités avec prudence (voir «Mises en garde et précautions»).
Pédiatrie
L’action et la sécurité de la cladribine chez les enfants et les adolescents n’ont pas été déterminées.
Contre-indicationsHypersensibilité à la cladribine ou à un autre excipient de Leustatin.
Leustatin est contre-indiqué pendant la grossesse et la période d’allaitement.
Mises en garde et précautionsChez les patients atteints de leucémie à tricholeucocytes, on devrait pratiquer une aspiration et une biopsie médullaires après que les valeurs périphériques se soient stabilisées, pour vérifier qu’ils répondent au traitement par Leustatin.
Dépression médullaire
La cladribine est myélotoxique et entraîne neutropénie, anémie et thrombocytopénie. La dépression médullaire est normalement réversible.
Le nadir est atteint dans les deux premières semaines après le début du traitement. Les valeurs des thrombocytes, granulocytes et de l’hémoglobine se normalisent au bout de 15 jours, 5 semaines et 8 semaines respectivement.
Une surveillance attentive des paramètres hématologiques est indispensable surtout pendant le traitement par Leustatin et 4 à 8 semaines après.
La cladribine doit être utilisée avec une grande prudence chez les patients ayant des troubles de la myélopoièse pré-existants de quelque type que ce soit.
La cladribine entraîne une diminution nette et prolongée du nombre de lymphocytes T CD4+ et CD8+. Il n’existe encore aucune expérience sur les séquelles possibles à long terme de cette immunosuppression.
L’immunosuppression persistante expose à un risque potentiel de tumeurs malignes secondaires.
Étant donné le risque accru d’infections lors d’une immunosuppression induite par une chimiothérapie, l’administration de vaccins vivants n’est pas recommandée chez les patients recevant Leustatin.
Fièvre/infections
Dans les études cliniques sur le traitement de la leucémie à tricholeucocytes, 72% des patients ont présenté une fièvre (≥37,8 °C), surtout dans le premier mois. Dans la plupart des cas, aucun agent pathogène n’a pu être mis en évidence.
La fièvre peut apparaître surtout chez les patients neutropéniques. Si elle se manifeste, un apport suffisant de liquides doit être assuré et les patients doivent être traités par les antibiotiques pour autant que cela paraisse nécessaire au point de vue clinique et/ou qu’une infection ait été diagnostiquée par des tests de laboratoire et de radiographie. Les patients ayant une infection active ne devraient recevoir Leustatin qu’après une analyse bénéfices/risques approfondie. Il peut être utile d’effectuer une prophylaxie infectieuse avant le traitement par Leustatin chez les patients au système immunitaire affaibli ou ayant eu préalablement une agranulocytose.
Neurotoxicité
Les patients traités par de hautes doses de Leustatin (doses 4 à 9 fois plus élevées que celles recommandées pour le traitement de la leucémie à tricholeucocytes) ont présenté des effets neurologiques sévères (y compris paraparésie/tétraparésie irréversible). Cette toxicité neurologique semble être dose-dépendante, mais peut aussi apparaître à la dose recommandée.
Fonction rénale et hépatique
Chez certains patients ayant reçu Leustatin à hautes doses, une défaillance rénale aiguë s’est développée. Une surveillance des fonctions hépatique et rénale est recommandée, en particulier chez les patients insuffisants hépatiques et rénaux.
Le traitement doit être reporté ou arrêté en cas de survenue de symptômes néphrotoxiques.
Extravasion
Si Leustatin était administré hors des veines par mégarde, l’apparition de lésions tissulaires locales n’est pas probable. Il faut tout de suite interrompre l’administration et réinstaller la perfusion. Pour réduire le gonflement, le bras devrait être tenu en l’air et des glaçons devraient être posés dessus.
InteractionsAucune interaction avec d’autres médicaments n’est connue. La prudence est de mise si Leustatin est utilisé avant, pendant ou après d’autres médicaments myélosuppresseurs.
Grossesse/AllaitementGrossesse
Il existe des indices de risques pour le foetus humain. La cladribine est tératogène chez les souris et les lapins. Aucune étude contrôlée sur les humains n’a été effectuée. Leustatin est contre-indiqué pendant la grossesse. Les patientes en âge de procréer doivent pratiquer une contraception rigoureuse pendant le traitement par Leustatin et jusqu’à 6 mois après l’administration de la dernière dose. Si une grossesse se manifestait pendant le traitement par la cladribine, il faut avertir la patiente des conséquences possibles pour l’enfant et la conseiller sur le déroulement de la grossesse.
Allaitement
On ignore si la cladribine passe dans le lait maternel. L’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par Leustatin.
Fertilité
Les hommes traités par Leustatin doivent être avertis qu’ils ne doivent pas concevoir d’enfant pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’administration de la dernière dose.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesLeustatin peut fortement perturber l’état général. Si cela se présente, il faudra renoncer à la conduite de véhicule ou à la manipulation de machines.
Effets indésirablesLes effets secondaires principaux sont la myélosuppression et les symptômes gastro-intestinaux. Du fait de l’immunosuppression causée par la cladribine, on doit compter avec des infections opportunistes.
Infections
Fréquents: infections sévères (septicémie, pneumonie), parfois d’issue fatale.
Occasionnels: infections opportunistes.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Très fréquents: neutropénie sévère (69%), anémie sévère (41%), thrombopénie sévère (15%).
Fréquents: anémie hémolytique.
Occasionnels: pancytopénie prolongée, hyperéosinophilie aplastique, syndrome myélodysplasique.
Système immunitaire
Très fréquents: suppression des lymphocytes T CD4 et CD8.
Fréquents: réactions d’hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: diminution de l’appétit (23%).
Occasionnels: syndrome de lyse tumorale.
Troubles psychiatriques
Fréquents: états anxieux, confusion (y compris désorientation).
Système nerveux
Très fréquents: céphalées (23%).
Fréquents: vertiges.
Occasionnels: insomnie, paresthésies, altération de la conscience, toxicité neurologique (y compris neuropathie sensitive périphérique, neuropathie motrice, polyneuropathie, paraparésie).
Rares: toxicité neurologique sévère d’apparition retardée avec paralysie motrice irréversible.
Troubles cardiaques/vasculaires
Fréquents: oedèmes, tachycardie, souffle cardiaque.
Organes respiratoires
Fréquents: anomalies des bruits respiratoires, toux, râles, dyspnée, pneumopathie interstitielle (y compris pneumonie et fibrose pulmonaire).
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents: nausées (22%).
Fréquents: vomissements, constipation, diarrhée, douleurs abdominales, flatulence.
Troubles hépato-biliaires
Occasionnels: légère augmentation réversible de la bilirubine et des transaminases.
Troubles cutanés
Très fréquents: éruption cutanée (19%), (incluant érythème, éruption cutanée maculeuse, maculo-papuleuse, prurigineuse, pustuleuse et érythémateuse), sueurs (11%).
Fréquents: urticaire, purpura, pétéchies, prurit.
Occasionnels: syndrome de Stevens-Johnson.
Système musculosquelettique
Fréquents: arthralgies, myalgies, douleurs (incluant douleurs dorsales, thoraciques, arthritiques, osseuses et des extrémités).
Troubles rénaux et urinaires
Très fréquents: insuffisance rénale (19%).
Fréquents: défaillance rénale.
Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
Très fréquents: fièvre (72%; 12% supérieure à 40 °C), fatigue (49%), frissons (13%), faiblesse (11%), réactions au site de perfusion (incluant inflammation tissulaire due au cathéter, érythème, oedème et douleurs), phlébite (15%).
SurdosageA des doses élevées de Leustatin (4 à 9 fois plus élevées que celles recommandées pour la leucémie à tricholeucocytes), administrées avec la cyclophosphamide et une radiothérapie de tout le corps, il est apparu chez 45% des patients des symptômes neurotoxiques irréversibles (paraparésie/tétraparésie) se développant tardivement et/ou une néphrotoxicité aiguë, et/ou une dépression grave de la moelle osseuse accompagnée de neutropénie, d’anémie et de thrombocytopénie et/ou des symptômes gastro-intestinaux.
On ne connaît pas d’antidote spécifique à la cladribine. La cladribine peut être éliminée de la circulation par dialyse ou hémofiltration. Les mesures à prendre en cas de surdosage sont l’interruption du traitement par Leustatin, l’observation soigneuse du patient et les mesures de soutien correspondantes.
Propriétés/EffetsCode ATC: L01BB04
Mécanisme d’action/Pharmacodynamie
La cladribine (2-chloro-2’-déoxyβ-adénosine, 2-CDA) est un précurseur résistant à la désaminase de l’adénosine, qui est phosphorylé dans les cellules en nucléotide actif 2-chlorodéoxyadénosine-5’-triphosphate (CdATP). La première phase de cette réaction est transmise par la désoxycytidine-kinase.
Le CdATP est intégré dans l’ADN. De ce fait, la nouvelle synthèse et la réparation de l’ADN sont inhibées, ce qui entraîne des ruptures de la chaîne d’ADN. Les fragments d’ADN à une chaîne activent l’enzyme poly(ADP-ribose)-synthétase, ce qui a pour conséquence la diminution de teneur en NAD et ATP. En outre le CdATP inhibe la ribonucléotide-réductase, enzyme responsable de la conversion des ribonucléotides en déoxyribonucléotides. La mort cellulaire se produit par déplétion d’énergie et apoptose. En raison de ses mécanismes d’action, la cladribine est, contrairement aux autres agents chimiothérapeutiques, toxique pour les cellules en phase de quiescence comme en phase de division active.
Les cellules qui ont une forte concentration en désoxycytidine-kinase et une faible teneur en désoxynucléotidase sont particulièrement sensibles à l’efficacité de la cladribine. C’est surtout vrai pour les lymphocytes normaux et malins et les cellules de la rangée monocytaire.
PharmacocinétiqueLe profil pharmacocinétique de la cladribine peut être décrit par un modèle à 3 compartiments.
Distribution
La cladribine est liée aux protéines plasmatiques dans une proportion d’environ 20%. Le volume de distribution moyen au steady-state est de 9 l/kg. La cladribine passe la barrière hémato-encéphalique. Chez les patients sans méningite connue, la concentration dans le liquide céphalorachidien atteint environ 25% de la concentration plasmatique.
Métabolisme
La cladribine intracellulaire est phosphorylée principalement par la désoxycytidine-kinase en 2-chorodéoxyadénosine-5’-monophosphate (2-CdAMP), puis convertie en métabolites actifs CdATP. Le métabolite inactif de la cladribine est la 2-chloroadénine.
Elimination
Après perfusion intraveineuse, la demi-vie terminale varie entre 3 et 22 heures. Dans les cellules leucémiques, la demi-vie moyenne des nucléotides de cladribine est de 22,8 heures. La cladribine est éliminée principalement par les reins (39% en substance inchangée, 2% en 2-chloroadénine).
Cinétique de groupes de patients particuliers
La pharmacocinétique n’a pas été étudiée chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux, ni chez les patients pédiatriques et gériatriques.
Données précliniquesMutagénicité/cancérogénicité
La cladribine induit des ruptures de brin d’ADN dans les cellules des mammifères. De plus, des études de mutagénicité in vitro et in vivo documentent des mutations chromosomiques provoquées par la cladribine. Bien qu’aucune étude de cancérogénicité avec la cladribine ne soit disponible, les propriétés pharmacologiques de la substance et son potentiel mutagène démontré laissent prévoir des effets cancérogènes de la cladribine.
Toxicité de reproduction
La cladribine est tératogène et embryotoxique en expérimentation animale. Une augmentation des modifications du squelette a été observée chez la souris à la posologie de 1,5 mg/kg/jour. A la posologie de 3,0 mg/kg/jour chez la souris, une augmentation de la résorption des foetus, une diminution du nombre de petits par portée, un retard de la croissance (diminution du poids des foetus) et une augmentation des malformations foetales ont été observés. A la posologie de 3,0 mg/kg/jour chez le lapin, des malformations (principalement aux extrémités avant), un retard de la croissance et le décès ont été observés. Aucun effet sur le développement embryonnaire n’a été mis en évidence chez la souris à la posologie de 0,5 mg/kg/jour et à celle de 1,0 mg/kg/jour chez le lapin.
L’influence sur le développement foetal dans la phase tardive de gestation et la phase péri- et postnatale n’a pas fait l’objet d’études.
Lors de l’administration intraveineuse de cladribine à des singes Cynomolgus, une suppression des cellules à croissance rapide, y compris des cellules testiculaires, a été observée. L’effet sur la fertilité humaine est inconnu.
Remarques particulièresIncompatibilités
Leustatin ne doit être mélangé qu’avec le médicament mentionné au paragraphe «Remarques pour la manipulation» (chlorure de sodium à 0,9%).
La solution de glucose à 5% ne doit pas être utilisée, car elle entraîne une dégradation de la cladribine.
Si le même cathéter de perfusion est utilisé pour administrer différents médicaments successivement, il faudra le rincer avant et après l’application de Leustatin.
Conservation
Leustatin ne doit être utilisé que jusqu’à la date de péremption indiquée sur l’emballage.
Leustatin ne contient pas de conservateur. La solution doit être utilisée dès que le flacon perforable a été entamé. Les restes éventuels doivent être éliminés de façon appropriée. Les solutions de perfusion diluées de Leustatin doivent être utilisées immédiatement ou être conservées au réfrigérateur à une température de 2–8 °C pendant 8 heures maximum avant le début de l’administration. Du point de vue microbiologique, Leustatin devrait être utilisé dès qu’il a été préparé, sauf si sa préparation se fait dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Remarques concernant le stockage
Leustatin doit être conservé dans le réfrigérateur (2–8 °C) à l’abri de la lumière.
Un stockage à basse température peut entraîner une précipitation. Il suffit alors de réchauffer doucement à la température ambiante et de secouer énergiquement la solution pour dissoudre le précipité.
La congélation n’a pas d’effet défavorable sur la solution. Si celle-ci gèle, il faut la ramener à température ambiante sans la réchauffer. Leustatin ne devrait plus alors être recongelé. Une fois dégelée, la solution reste stable dans le réfrigérateur jusqu’à la date de péremption.
Remarques concernant la manipulation
Préparation de la solution diluée de Leustatin prête à l’emploi
Préparation d’une dose unique journalière pour administration intraveineuse: avant la perfusion quotidienne et avant le transfert dans la poche de perfusion, la solution à diluer pour perfusion Leustatin doit être filtrée à travers un filtre hydrophile stérile à usage unique (0,22 µm).
Transférer à travers un filtre stérile la dose de Leustatin calculée pour 24 heures (0,09 mg/kg ou 0,09 ml/kg ou 3,6 mg/m²) dans une poche de perfusion contenant de 100 à 500 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9%.
Manipulation des cytostatiques
Respecter les instructions habituelles sur les cytostatiques lors de la manipulation de Leustatin, de la préparation de la solution à perfuser et de l’élimination du produit.
Numéro d’autorisation52541 (Swissmedic).
PrésentationLeustatin conc perf 1 mg/ml flac 7 × 10 ml. (A)
Titulaire de l’autorisationJanssen-Cilag AG, Zug, ZG.
Mise à jour de l’informationAvril 2012.
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