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Fachinformation zu Leustatin®:Janssen-Cilag AG
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Cladribinum.
Hilfsstoffe: Natrii chloridum, Dinatrii phosphas, Acidum phosphoricum, Aqua ad iniectabila.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionskonzentrat: Durchstechflaschen zu 10 mg/10 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Haarzellen-Leukämie.

Dosierung/Anwendung

Leustatin sollte nur unter Aufsicht eines in der Chemotherapie erfahrenen Arztes verabreicht werden.
Leustatin wird nach Verdünnung als intravenöse Infusion verabreicht. Zubereitung und Handhabung: siehe Rubrik «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».
Die Behandlung besteht in einer einmaligen 7-tägigen intravenösen Dauerinfusion über 24 Stunden von 0,09 mg/kg/Tag (3,6 mg/m²/Tag). Eine Abweichung von diesem Behandlungsschema wird nicht empfohlen, da für die Verabreichung von mehr als einem Zyklus zu wenig Erfahrung besteht.
Tumorlyse-Syndrom
Bei Patienten mit hoher Tumorbelastung wurde in seltenen Fällen über das Auftreten eines Tumorlyse-Syndroms berichtet. Zur Vorbeugung ist eine Behandlung mit Allopurinol, eine ausreichende Hydratation und eine Überprüfung der Nierenfunktion in Erwägung zu ziehen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz
Zur Behandlung von Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor. Diese Patienten sind mit Vorsicht zu behandeln (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Pädiatrie
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cladribin bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit auf Cladribin oder einen der Hilfsstoffe von Leustatin.
Schwangerschaft, Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei Patienten mit Haarzellen-Leukämie sollten zum Überprüfen des Ansprechens auf die Behandlung mit Leustatin eine Knochenmarkaspiration und -biopsie durchgeführt werden, nachdem sich die peripheren Werte normalisiert haben.
Knochenmarkdepression
Cladribin ist myelotoxisch und führt zu Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie. Die Knochenmarkdepression ist normalerweise reversibel.
Der Nadir wird in den ersten zwei Wochen nach Therapiebeginn erreicht. Die Werte der Thrombozyten, Granulozyten respektive des Hämoglobins normalisieren sich nach 15 Tagen, 5 Wochen respektive 8 Wochen.
Eine sorgfältige Überwachung der hämatologischen Parameter – vor allem während der Therapie und 4–8 Wochen nach der Behandlung mit Leustatin – ist erforderlich.
Bei Patienten mit vorbestehenden Störungen der Myelopoiese jeglicher Art muss Cladribin mit grösster Vorsicht angewendet werden.
Cladribin führt zu einer deutlichen und prolongierten Verminderung der Zahl an CD4+ und CD8+ T-Lymphozyten. Über mögliche Langzeitfolgen dieser Immunsuppression bestehen zur Zeit noch keine Erfahrungen.
Aufgrund der anhaltenden Immunsuppression, sind sekundäre Malignome ein potenzielles Risiko.
Aufgrund des erhöhten Risikos von Infektionen bei einer Immunsuppression durch Chemotherapie, wird die Verabreichung von Lebendimpfstoffen an Patienten, die Leustatin erhalten, nicht empfohlen.
Fieber/Infektionen
In klinischen Studien zur Therapie der Haarzellen-Leukämie kam es vor allem im ersten Monat nach Therapiebeginn bei 72% der Patienten zu Fieber (≥37,8 °C). In den meisten Fällen liess sich kein Erregernachweis erbringen.
Besonders bei neutopenischen Patienten kann Fieber auftreten. Tritt Fieber auf, muss eine ausreichende Flüssigkeitsversorgung sichergestellt werden und die Patienten sollen mit Antibiotika behandelt werden, sofern dies klinisch notwendig erscheint resp. eine Infektion mittels Labor- und Röntgenuntersuchungen eruiert wurde. Patienten mit einem aktiven Infekt sollten Leustatin nur nach einer sorgfältigen Nutzen/Risiko-Analyse erhalten. Bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem oder einer früheren Agranulozytose kann vor Behandlung mit Leustatin eine Infektionsprophylaxe notwendig sein.
Neurotoxizität
Patienten, welche mit hohen Leustatin Dosen (4 bis 9mal höhere Dosen als diejenige, welche für die Behandlung der Haarzellen-Leukämie empfohlen wird) behandelt wurden, zeigten schwere neurologische Wirkungen (einschliesslich irreversible Paraparese/Quadriparese). Diese neurologische Toxizität scheint dosisabhängig zu sein, kann aber auch mit der empfohlenen Dosis auftreten.
Nieren- und Leberfunktion
Bei einigen Patienten, die Leustatin in hohen Dosen erhielten, entwickelte sich ein akutes Nierenversagen. Eine Überwachung der Leber- und Nierenfunktion wird insbesondere bei Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz empfohlen.
Beim Auftreten nephrotoxischer Symptome sollte die Therapie verschoben oder beendet werden.
Extravasation
Sollte Leustatin versehentlich extravenös verabreicht werden, ist das Auftreten von lokalen Gewebeschäden unwahrscheinlich. Die Verabreichung ist sofort zu unterbrechen und die Infusion neu anzusetzen. Um die Schwellung zu reduzieren, sollten der Arm hoch gelagert und Eiswürfel aufgelegt werden.

Interaktionen

Es sind keine Interaktionen mit anderen Arzneimitteln bekannt. Vorsicht ist angebracht, wenn Leustatin vor, mit oder nach anderen myelosuppressiven Arzneimitteln verwendet wird.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fötus. Cladribin ist teratogen bei Mäusen und Kaninchen. Es wurden keine kontrollierten Humanstudien durchgeführt. Leustatin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie mit Leustatin und bis 6 Monate nach Verabreichung der letzten Dosis eine strikte Kontrazeption durchführen. Im Fall einer eingetretenen Schwangerschaft während der Behandlung mit Cladribin sollte die Patientin auf die möglichen Folgen für das Kind aufmerksam gemacht und hinsichtlich der Austragung der Schwangerschaft beraten werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Cladribin in die Muttermilch übertritt. Während der Behandlung mit Leustatin sollte nicht gestillt werden.
Fertilität
Männer, die mit Leustatin behandelt werden, sollten darauf hingewiesen werden, dass sie während der Therapie und bis zu 6 Monate nach Verabreichung der letzten Dosis keine Kinder zeugen sollen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Leustatin kann das Allgemeinbefinden stark beeinträchtigen. Wenn dies zutrifft, sollte auf das Führen eines Fahrzeuges oder auf das Bedienen von Maschinen verzichtet werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die Hauptnebenwirkungen sind Myelosupression und gastrointestinale Symptome. Wegen der durch Cladribin verursachten Immunsuppression muss mit opportunistischen Infekten gerechnet werden.
Infektionen
Häufig: schwere Infektionen (Sepsis, Pneumonie) mit zum Teil tödlichem Ausgang.
Gelegentlich: opportunistische Infektionen.
Blut- und Lymphsystem
Sehr häufig: schwere Neutropenie (69%), schwere Anämie (41%), schwere Thrombozytopenie (15%).
Häufig: hämolytische Anämie.
Gelegentlich: prolongierte Panzytopenie, aplastische Hypereosinophilie, myelosysplastisches Syndrom.
Immunsystem
Sehr häufig: Suppression von CD4- und CD8-T-Lymphozyten.
Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: verminderter Appetit (23%).
Gelegentlich: Tumor-Lyse-Syndrom.
Psychiatrische Störungen
Häufig: Angstzustände, Konfusion (einschliesslich Verwirrtheit).
Nervensystem
Sehr häufig: Kopfschmerzen (23%).
Häufig: Schwindel.
Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Parästhesien, vermindertes Bewusstsein, neurologische Toxizität (einschliesslich peripherer sensorischer Neuropathie, motorischer Neuropathie, Polyneuropathie, Paraparese).
Selten: verzögert auftretende schwere neurologische Toxizität mit irreversibler motorischer Lähmung.
Herz/Gefässe
Häufig: Ödeme, Tachykardie, Herzgeräusche.
Atmungsorgange
Häufig: abnorme Atemgeräusche, Husten, Rasselgeräusche, Dyspnoe, pulmonäre interstitielle Lungenerkrankung (einschliesslich Pneumonitis und pulmonäre Fibrose).
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Übelkeit (22%).
Häufig: Erbrechen, Verstopfung, Durchfall, Bauchschmerzen, Flatulenz.
Leber und Galle
Gelegentlich: reversible, leichte Erhöhung von Bilirubin und Transaminasen.
Haut
Sehr häufig: Hautausschlag (19%), (einschliesslich Erythem, makulären, makulär-papulösen, juckenden, pustulösen und erythematösen Hautausschlag), Schwitzen (11%).
Häufig: Urtikaria, Purpurea, Petechien, Pruritus.
Gelegentlich: Stevens-Johnson Syndrom.
Muskelskelettsystem
Häufig: Arthralgie, Muskelschmerzen, Schmerzen (einschliesslich Rücken-, Brustschmerzen, arthritischer Schmerzen, Knochenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten).
Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Niereninsuffizienz (19%).
Häufig: Nierenversagen.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig: Fieber (72%; 12% über 40 °C), Müdigkeit (49%), Schüttelfrost (13%), Schwäche (11%), Reaktionen an der Infusionsstelle (einschliesslich Katheter-bedingte Gewebsentzündung, Erythem, Ödem und Schmerz), Phlebitis (15%).

Überdosierung

Unter hohen Dosen von Leustatin (4–9fach höhere Dosierungen als für Haarzellen-Leukämie empfohlen), die zusammen mit Cyclophosphamid und einer Ganzkörperbestrahlung verabreicht wurden, traten bei 45% der Patienten irreversible, sich verzögert entwickelnde neurotoxische Symptome (Paraparese/Quadriparese) und/oder akute Nephrotoxizität und/oder eine schwere Suppression des Knochenmarkes mit Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie und/oder gastrointestinale Symptome auf.
Ein spezifisches Antidot gegen Cladribin ist nicht bekannt, Cladribin kann durch Dialyse oder Hämofiltration aus der Zirkulation entfernt werden. Die Massnahmen bei Überdosierung sind Abbruch der Leustatin-Behandlung, sorgfältige Beobachtung des Patienten und entsprechende unterstützende Massnahmen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01BB04
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Cladribin (2-Chloro-2’-deoxy-β-adenosin, 2-CDA) ist ein Adenosindesaminase-resistentes Prodrug, das intrazellulär zum aktiven Nukleotid 2-Chlordeoxyadenosin-5’-triphosphat (CdATP) phosphoryliert wird. Der erste Schritt in dieser Reaktion wird durch die Desoxycytidinkinase vermittelt.
CdATP wird in die DNS eingebaut. Dadurch werden die DNS-Neusynthese und die Reparatur der DNS inhibiert, was zu DNS-Strangbrüchen führt. Einsträngige DNS-Bruchstücke aktivieren das Enzym Poly(ADP-Ribose)-Synthetase, was eine Abnahme des Gehaltes an NAD und ATP zur Folge hat. Ferner hemmt CdATP die Ribonukleotid-Reduktase, das für die Konversion von Ribonukleotiden zu Deoxyribonukleotiden verantwortliche Enzym. Der Zelltod erfolgt durch Energiedepletion und Apoptose. Aufgrund seiner Wirkungsmechanismen ist Cladribin im Gegensatz zu anderen Chemotherapeutika sowohl für ruhende wie auch für sich teilende Zellen toxisch.
Zellen mit einer hohen Konzentration von Desoxycytidinkinase und niedrigem Gehalt an Deoxynukleotidase sind besonders empfindlich für die Wirkung von Cladribin. Dies trifft vor allem für normale und maligne Lymphozyten und Zellen der monozytären Reihe zu.

Pharmakokinetik

Das Pharmakokinetikprofil von Cladribin kann mit einem 3-Kompartimentenmodell beschrieben werden.
Distrubition
Cladribin wird zu ca. 20% an Plasmaproteine gebunden. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen bei Steady-State beträgt 9 l/kg. Cladribin passiert die Blut-Hirnschranke. Bei Patienten ohne bekannte Hirnhauterkrankung beträgt die Konzentration in der Cerebrospinalflüssigkeit ca. 25% der Plasmakonzentration.
Metabolismus
Intrazelluläres Cladribin wird hauptsächlich durch die Desoxycytidinkinase zu 2-Chlorodeoxyadenosin-5’-mono-phosphat (2-CdAMP) phosphoryliert und anschliessend zum aktiven Metaboliten CdATP konvertiert. Der inaktive Metabolit von Cladribin ist 2-Chloroadenin.
Elimination
Nach i.v. Infusion variiert die terminale Halbwertszeit zwischen 3–22 Stunden. In leukämischen Zellen beträgt die mittlere Halbwertszeit von Cladribin-Nukleotiden 22,8 Stunden. Cladribin wird vorwiegend über die Nieren eliminiert (39% als unveränderte Substanz, 2% als 2-Chloroadenin).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Pharmakokinetik wurde bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz sowie bei pädiatrischen und geriatrischen Patienten nicht untersucht.

Präklinische Daten

Mutagenität/Kanzerogenität
Cladribin induziert in Säugerzellen DNA-Strangbrüche. Mutagenitätsuntersuchungen in vitro und in vivo belegen darüber hinaus, dass Cladribin Chromosomenmutationen hervorrufen kann. Obwohl Kanzerogenitätsstudien mit Cladribin nicht vorliegen, ist aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften und des nachgewiesenen mutagenen Potentials zu erwarten, dass Cladribin auch kanzerogene Wirkungen zeigt.
Reproduktionstoxizität
Cladribin ist im Tierversuch teratogen und embryotoxisch. Es wurde ein Anstieg von Veränderungen des Skeletts bei Mäusen bei einer Dosierung von 1,5 mg/kg/Tag beobachtet. Vermehrte Absorption, reduzierte Wurfgrösse, Wachstumsretardierung (verminderte Fetengewichte) und ein Anstieg an fetalen Missbildungen wurden bei Mäusen bei einer Dosierung von 3,0 mg/kg/Tag gefunden. Bei Kaninchen traten Fehlbildungen (überwiegend an den vorderen Extremitäten), Wachstumsretardierungen und Tod bei einer Dosierung von 3,0 mg/kg/Tag auf. Keine Auswirkungen auf die embryonale Entwicklung konnten bei der Maus bei einer Dosierung von 0,5 mg/kg/Tag und beim Kaninchen bei 1,0 mg/kg/Tag gesehen werden.
Untersuchungen zur Auswirkung auf die Fötalentwicklung in der späten Gestationsphase und die Peripostnatalphase wurden nicht durchgeführt.
Bei intravenöser Anwendung von Cladribin an Cynomolgus-Affen wurde eine Suppression schnell wachsender Zellen, einschliesslich testikulärer Zellen, gesehen. Der Effekt auf die menschliche Fertilität ist nicht bekannt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Leustatin darf nur mit dem unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimittel (Natriumchlorid 0,9%) gemischt werden.
Glucose 5% darf nicht verwendet werden, da diese Lösung zu einer Degradation von Cladribin führt.
Wird dieselbe Infusionsleitung nacheinander zur Verabreichung verschiedener Arzneimittel benützt, sollte diese vor und nach Applikation von Leustatin gespült werden.
Haltbarkeit
Leustatin darf nur bis zum auf der Packung angegebenen Verfalldatum angewendet werden.
Leustatin enthält kein Konservierungsmittel. Nach Anbruch der Durchstechflasche ist die Lösung sofort zu verwenden. Allfällige Reste sind fachgerecht zu entsorgen. Einmal verdünnte Infusionslösungen, die Leustatin enthalten, sollten sofort verwendet oder für nicht mehr als 8 Stunden vor Beginn der Verabreichung im Kühlschrank bei 2–8 °C aufbewahrt werden. Aus mikrobiologischer Sicht sollte Leustatin sofort nach Zubereitung verwendet werden, es sei denn, die Zubereitung erfolgt unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.
Besondere Lagerungshinweise
Leustatin soll im Kühlschrank (2–8 °C) und vor Licht geschützt aufbewahrt werden.
Eine Lagerung bei tiefen Temperaturen kann zu Präzipitation führen. Durch Erwärmen auf Raumtemperatur, verbunden mit kräftigem Schütteln, kann das Präzipitat aufgelöst werden.
Gefrieren hat auf die Lösung keinen ungünstigen Effekt. Wenn die Lösung gefriert, sollte sie ohne Erhitzen auf Raumtemperatur gebracht werden. Leustatin sollte nicht wieder eingefroren werden. Einmal aufgetaut bleibt die Lösung bei Lagerung im Kühlschrank stabil bis zum Verfalldatum.
Hinweise für die Handhabung
Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung
Vorbereitung einer Einzeltagesdosis zur intravenösen Verabreichung: Vor der täglichen Infusion und vor der Überführung in den Infusionsbeutel muss das Leustatin Infusionskonzentrat über einen hydrophilen Einwegfilter (0,22 µm) sterilfiltriert werden.
Die für 24 Stunden berechnete Dosis Leustatin (0,09 mg/kg bzw. 0,09 ml/kg oder 3,6 mg/m²) durch einen Sterilfilter in einen Infusionsbeutel geben, der 100 bis 500 ml einer 0,9%igen Natriumchlorid-Lösung zur Injektion enthält.
Handhabung von Zytostatika
Bei der Handhabung von Leustatin, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Vorschriften für Zytostatika zu befolgen.

Zulassungsnummer

52541 (Swissmedic).

Packungen

Leustatin Inf Konz 1 mg/ml Durchstfl 7 × 10 ml. (A)

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Stand der Information

April 2012.

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