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Information professionnelle sur Triatec® comp./- comp. mite:Sanofi-Aventis (Suisse) SA
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principes actifs: ramipril et hydrochlorothiazide.
Excipients: amidon prégélatinisé, cellulose microcristalline, méthylhydroxypropylcellulose, hydrogénofumarate de sodium octahydraté.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé (sécable avec un sillon de rupture) Triatec comp. mite contient 2,5 mg Ramiprilum et 12,5 mg Hydrochlorothiazidum.
1 comprimé (sécable avec un sillon de rupture) Triatec comp. contient 5 mg Ramiprilum et 25 mg Hydrochlorothiazidum.

Indications/Possibilités d’emploi

Hypertension chez les patients ayant besoin d'un traitement combiné.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
La posologie est fixée cas par cas, suivant la diminution souhaitée et la tolérance. La durée du traitement avec Triatec comp. est fixée par le médecin.
La posologie usuelle est d'un comprimé de Triatec comp. mite (2,5/12,5 mg) ou de Triatec comp. (5/25 mg) par jour. La tension artérielle est habituellement normalisée avec ces posologies. Si la tension artérielle était trop réduite, la dose peut être diminuée jusqu'à la moitié. Lorsque la tension artérielle ne répond pas suffisamment bien, la posologie peut être augmentée à 2 comprimés au maximum de Triatec comp. (5/25 mg) par jour dans un intervalle minimal de 3 semaines.
Il est possible qu'une hypotonie symptomatique survienne après administration de la première dose de Triatec comp. Cela peut particulièrement survenir chez les patients qui sont hypovolémiques ou hyponatrémiques suite à un traitement de diurétiques.
En cas de déplétion hydrosodée, il conviendra alors de la corriger avant le début du traitement.
Chez les malades précédemment traités par un diurétique, il faut envisager d'arrêter ce diurétique - ou du moins de diminuer sa posologie - au minimum 2 à 3 jours (ou plus selon la durée d'action du diurétique) avant le début du traitement par le Triatec comp.
Si un tel arrêt n'est pas possible, on recommande de commencer par une dose minimale (1,25 mg/jour) de ramipril combiné avec le diurétique en question, puis de passer à une dose initiale de ½ ou 1 comprimé Triatec comp. mite par jour.
Posologies spéciales
Enfants et adolescents
L'utilisation de Triatec comp./Triatec comp. mite chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'est pas recommandée, en raison d'un manque de données sur la sécurité et l'efficacité.
Insuffisance rénale
Chez les patients dont la fonction rénale est réduite (clairance de la créatinine entre 30-80 ml/min), le traitement avec Triatec comp. mite devrait être commencé après une augmentation par paliers de la dose de ramipril. La dose journalière maximale permise est de 1 comprimé de Triatec comp.
Les personnes âgées présentent souvent une fonction rénale réduite. C'est pourquoi une réduction de la dose correspondante doit être établie pour chaque cas.
Insuffisance hépatique
Les thiazides doivent être utilisés prudemment chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique (par exemple lors de graves maladies hépatiques en stade avancé) car des modifications de l'équilibre hydro-électrolytique pourraient provoquer un coma hépatique important. L'utilisation des thiazides spécialement chez les patients en précoma ou en coma hépatique est déconseillée.
Aucune expérience n'a été faite sur l'utilisation du Ramipril-HCT lors d'insuffisance hépatique.
Prise correcte
Les comprimés Triatec comp. sont à avaler sans croquer, avant, pendant ou après le petit déjeuner avec suffisamment de liquide.

Contre-indications

Hypersensibilité au ramipril, à un autre inhibiteur de l'ECA, aux thiazides notamment à l'hydrochlorothiazide, aux dérivés des sulfonamides ou à l'un des excipients, grave insuffisance rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min.) ou hépatique et chez le dialysé, sténose de l'artère rénale à retentissement hémodynamique (bilatéral ou unilatéral), déplétion des liquides et déséquilibre électrolytiques cliniquement significatifs susceptibles de s'aggraver sous Triatec comp.
Triatec comp. est contre-indiqué chez les patients présentant un œdème de Quincke héréditaire ou chez ceux ayant précédemment développé un œdème de Quincke au cours d'un traitement avec un autre inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II.
Il faut éviter un traitement simultané par des inhibiteurs de l'ECA et des traitements extracorporels entraînant un contact du sang avec des surfaces chargées négativement, car des réactions anaphylactoïdes sévères mettant en jeu le pronostic vital et pouvant aller jusqu'à un choc, risqueraient sinon de se produire. De tels traitements extracorporels comprennent une dialyse, une hémofiltration avec certaines membranes à fort débit (p.ex. polyacrylnitrile) et des LDL-aphérèses avec du sulfate de dextrane (respecter les indications du fabricant de la membrane).
·Association avec des médicaments contenant de l'aliskiren chez des patients diabétiques (type 1 et type 2) ou souffrant d'une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <60 ml/min/1,73 m2).
·Association avec des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA-II) chez des patients souffrant de néphropathie diabétique.
·Les inhibiteurs de l'ECA, dont Triatec comp./Triatec comp. mite, ne doivent pas être co-administrés avec l'association sacubitril/valsartan en raison d'un risque accru d'angio-œdème (voir « Mises en garde et précautions » et «Interactions»).
·L'utilisation simultanée de racécadotril avec des inhibiteurs de l'ECA, dont Triatec comp./Triatec comp. mite, est contre-indiquée en cas d'antécédents d'angio-oedème sous traitement par un inhibiteur de l'ECA (p.ex. ramipril) (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
·En règle générale, Triatec comp. ne doit pas être employé pendant la grossesse.

Mises en garde et précautions

Inhibiteurs du récepteur de l'angiotensine et de la néprilysine (ARNI): L'utilisation concomitante d'un inhibiteur de l'ECA avec sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison d'un risque accru d'angio-œdème. Le traitement par Triatec comp./Triatec comp. mite doit être initié après l'élimination de sacubitril/valsartan de l'organisme (au plus tôt 36 heures après la dernière dose). Inversement en cas de passage de Triatec comp./Triatec comp mite à sacubitril/valsartan, Triatec comp./Triatec comp. mite doit être éliminé de l'organisme avant instauration du traitement par sacubitril/valsartan (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
Triatec comp./Triatec comp mite ne représente pas un traitement de première intention pour l'hyperaldostéronisme primaire.
Le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) en combinant Triatec comp/Triatec comp mite avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA-II) ou avec des médicaments contenant de l'aliskiren n'est pas recommandé en raison de l'augmentation du risque d'hypotension, de syncope, d'hyperkaliémie et de modifications de la fonction rénale (pouvant aller jusqu'à l'insuffisance rénale aiguë) comparé à une monothérapie, surtout chez les patients qui débutent un traitement et dont la tension est normale à élevée. Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d'un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l'ionogramme sanguin et de la pression artérielle.
L'utilisation de Triatec comp/Triatec comp mite en association avec l'aliskiren est contre-indiquée chez les patients souffrant de diabète (type 1 et type 2) ou d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine <60 ml/min/1,73 m2) (voir section «Contre-indications» et «Interactions»).
Hyperstimulation du système rénine-angiotensine
Une prudence particulière est recommandée lors du traitement des patients présentant une hyperstimulation du système rénine-angiotensine. Le risque de chute brutale de la tension artérielle et d'aggravation de la fonction rénale suite à l'inhibition de l'ECA, est en effet élevé. L'administration de la première dose ou une première élévation de la dose doit s'accompagner d'une surveillance de la tension artérielle jusqu'à ce qu'il n'y ait plus lieu de craindre une chute brutale de la tension artérielle. Une activation significative du système rénine-angiotensine peut être attendue chez les patients suivants:
·malades présentant une hypertension artérielle sévère, en particulier maligne;
·malades déshydratés ou déplétés en sels ou risquant de l'être (par ex. par un apport liquidien ou de NaCl insuffisant ou suite à des diarrhées, des vomissements, une transpiration excessive sans compensation des pertes hydrosodées);
·malades sous traitement diurétique;
·malades souffrant d'une insuffisance cardiaque, en particulier sévère;
·maladies souffrant d'un dysfonctionnement ventricule gauche par valvulopathie, par ex. sténose mitrale ou aortique à retentissement hémodynamique;
·malades affectés d'une sténose des artères rénales à retentissement hémodynamique (un arrêt du traitement diurétique peut être nécessaire).
Une déshydratation, une hypovolémie ou une carence en sel devraient être compensées avant le début du traitement. Chez les patients avec une insuffisance cardiaque associée, ceci doit être bien entendu soigneusement évalué par rapport au risque de surcharge de volume. Avant le début du traitement, corriger toute éventuelle déshydratation, hypovolémie ou déplétion sodée. Si ces anomalies sont cliniquement notables, le traitement par Triatec comp. ne peut être entrepris ou poursuivi que si l'on prend en même temps des mesures visant à éviter une hypotension excessive et une atteinte de la fonction rénale.
Patients ayant un risque accru d'une chute tensionnelle prononcée
Au début on soumettra à la même surveillance les patients chez qui une chute tensionnelle importune risquerait d'entraîner des conséquences graves (p.ex. en cas de sténose des coronaires ou des artères cérébrales avec retentissement hémodynamique).
Afin de prendre la pleine mesure d'une hypotension aiguë et d'envisager les interventions qui s'imposent, on contrôlera en principe la pression artérielle après la première prise de Triatec comp., puis après chaque dose supérieure, et cela aussi longtemps qu'une hypotension aiguë significative ne sera plus escomptable.
Une chute tensionnelle brutale fera envisager les soins suivants: coucher le patient en lui relevant les jambes, traiter le choc par une solution de remplissage vasculaire ou un apport liquidien, prendre toute autre mesure appropriée.
Fonction rénale
Les diurétiques thiazidiques peuvent s'avérer inefficaces chez les patients qui souffrent d'une insuffisance rénale. Ils sont inefficaces si la clearance de la créatinine est de 30 ml/min ou moins.
Les patients dont les valeurs de la clairance de la créatinine s'élèvent de 30 à 80 ml/min ne devraient être traités par le Triatec comp. que lorsque l'administration des doses correspondantes des substances isolées a démontré que les posologies de la combinaison sont indiquées.
Il faut surveiller la fonction rénale, surtout pendant les premières semaines du traitement. La surveillance doit être particulièrement étroite en cas d'insuffisance cardiaque, de maladie vasculaire rénale (par ex. sténose de l'artère rénale n'ayant pas encore de retentissement hémodynamique ou sténose unilatérale de l'artère rénale, à retentissement hémodynamique), d'atteinte rénale préexistante ou d'antécédents de greffe du rein.
Valeurs de laboratoire
Une monothérapie avec les inhibiteurs de l'ECA peut provoquer une hyperkaliémie alors que l'hypokaliémie est souvent la conséquence d'un traitement avec des thiazidiques. Des études contrôlées et réalisées avec Triatec comp. ont montré que le ramipril diminue l'excrétion rénale de potassium provoquée par l'hydrochlorothiazide.
Le ramipril augmente l'excrétion rénale de sodium.
Il faut régulièrement contrôler le taux sérique du sodium, potassium, calcium, de l'acide urique, créatinine et la glycémie.
Les contrôles du taux potassique doivent être particulièrement fréquents en cas d'atteinte rénale, de même qu'en cas d'association aux diurétiques épargneurs de potassium (par ex. spironolactone) ou à des sels de potassium.
Il est possible de voir apparaître une légère augmentation, habituellement transitoire, de l'urémie et de la créatininémie chez certains patients hypertendus ne souffrant pas d'insuffisance rénale et traités avec du ramipril. Ce phénomène survient particulièrement lorsque le ramipril est associé à un diurétique. Dans ce cas, il faudrait interrompre le traitement avec Triatec comp. Le traitement peut être repris après rétablissement des valeurs normales avec un dosage plus faible ou avec un seul des deux principes actifs.
Une hypercalcémie importante peut révéler une hyperparathyroïdie latente. Il faudrait interrompre tout traitement avec des thiazidiques avant d'effectuer des tests concernant le fonctionnement des glandes parathyroïdes.
Maladies hépatiques
Triatec comp. devrait être utilisé avec prudence, car même de faibles changements du taux des électrolytes sériques ou de la volémie peuvent conduire à un coma hépatique. En cas de perturbation de la fonction hépatique, la transformation du ramipril en ramiprilate peut être retardée, ce qui peut provoquer une augmentation du taux de ramipril. L'excrétion du ramiprilate peut en outre être ralentie.
Chirurgie/anesthésie
Lors de grandes interventions chirurgicales ou au cours de l'anesthésie avec des médicaments qui réduisent la tension artérielle, le ramipril bloque le système rénine-angiotensine qui ne peut plus être mis en jeu en cas d'hypotension. Si une hypotension survient, elle doit être compensée par remplissage vasculaire.
Leucopénie/thrombocytopénie
Il faut contrôler la numération-formule leucocytaire; ces contrôles doivent être particulièrement fréquents en début de traitement et chez les malades à risque définis à la rubrique «Effets indésirables». S'il apparaît des signes de déficit immunitaire en rapport avec une leucopénie ou une tendance aux hémorragies suite à une thrombopénie, il faut contrôler la numération sanguine.
Œdème de Quincke
Un œdème angioneurotique peut mettre la vie en danger et exiger des mesures d'urgence. Le traitement par un inhibiteur de l'ECA doit être arrêté immédiatement. Un syndrome angioneurotique peut aussi atteindre le visage, la langue, l'appareil vocal et le larynx.
Des œdèmes angioneurotiques intestinaux peuvent être observés lors d'un traitement par un inhibiteur de l'ECA.
Il peut y avoir un risque accru d'angio-œdème chez les patients qui sont traités en même temps avec un inhibiteur de mTOR (p.ex. le temsirolimus), un inhibiteur de la DPP-4 (p.ex. la vildagliptine) ou un inhibiteur de la néprilysine (p.ex. le sacubitril ou racécadotril). Chez les patients qui utilisent déjà un inhibiteur de l'ECA, la prudence est donc de rigueur dès le début d'un traitement avec un inhibiteur de mTOR, un inhibiteur de la DPP-4 ou un inhibiteur de la néprilysine. (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
Réactions anaphylactiques durant une désensibilisation aux hyménoptères
Dans de rares cas, des réactions anaphylactiques mettant la vie en danger peuvent survenir chez des patients traités par un inhibiteur de l'ECA lors d'une désensibilisation au venin d'un insecte. Ces réactions peuvent être diminuées lorsqu'on interrompt provisoirement le traitement par l'inhibiteur de l'ECA avant la désensibilisation. Auquel cas le ramipril ne doit en outre pas être substitué par un bêtabloquant. De rares cas de réactions anaphylactiques surviennent après des piqûres d'insectes.
Glaucome secondaire aigu à angle fermé et/ou myopie aiguë
L’hydrochlorothiazide est un sulfamide. Les sulfamides ou dérivés sulfamides peuvent provoquer une réaction idiosyncrasique susceptible d’entraîner un glaucome secondaire aigu à angle fermé et/ou une myopie aiguë. Cela se manifeste par une détérioration aiguë de l’acuité visuelle ou une douleur oculaire, qui surviennent généralement dans les heures ou les semaines suivant le début de la prise du médicament. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut entraîner une perte définitive de la vision. Le traitement initial est de cesser la prise du médicament le plus rapidement possible. Des traitements chirurgicaux ou médicaux rapides doivent être envisagés si la pression intraoculaire ne peut être contrôlée par d’autres moyens. Une allergie préexistante aux sulfamides ou aux pénicillines pourrait être un facteur de risque de survenue d’un glaucome aigu à angle fermé.
Cancer de la peau non mélanome
Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre national danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l'HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM.
Les patients prenant de l'HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d'HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir «Effets indésirables»).

Interactions

Associations contre-indiquées et non recommandables
La co-administration d’un inhibiteur de l’ECA, dont Triatec comp/ Triatec comp mite, avec l’association sacubitril/valsartan peut augmenter le risque d’angio-oedème (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Un risque accru d’angiœdème a été rapporté lors de l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA et d’inhibiteurs de la néprilysine (NEP, endopeptidase neutre) tel que racécadotril (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Traitements extracorporels entraînant un contact du sang avec des surfaces chargées négativement, comme par une dialyse ou une hémofiltration avec certaines membranes à fort débit ou des LDL-aphérèses avec du sulfate de dextrane: risque de réactions anaphylactoïdes sévères (voir: «Contre-indications»).
Les diurétiques épargneurs de potassium, les sels de potassium et tout autre médicament susceptible d’induire une élévation de la kaliémie: augmentation sensible et parfois sévère du potassium sérique particulièrement chez les patients dont la fonction rénale est réduite. Un traitement concomitant par des diurétiques épargneurs de potassium, des sels de potassium ou par des médicaments renforçant le risque d’hyperkaliémie requiert une surveillance étroite du taux sérique de potassium.
Aliskiren: L’association de Triatec comp/Triatec comp mite avec des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients souffrant de diabète ou d’insuffisance rénale modérée et n’est pas recommandée chez les autres catégories de patients (voir sections «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»).
ARA-II: L’association de Triatec comp/Triatec comp mite avec des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA-II) est contreindiquée chez les patients souffrant de néphropathie diabétique et n’est pas recommandée chez les autres patients (voir sections «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»).
Des associations sous précautions ou sous attention particulière
Des sympathomimétiques vasoconstricteurs peuvent réduire l'action antihypertensive du Triatec comp.; un contrôle fréquent de la tension artérielle est nécessaire.
Les déperditions de potassium et/ou de magnésium peuvent être augmentées chez les patients qui prennent simultanément des glucocorticoïdes, de l'ACTH, du carbénoxolone, de la réglisse (consommation massive), des laxatifs (l'emploi prolongé) ou des médicaments kaliurétiques.
Les modifications des concentrations électrolytiques (p.ex. hypokaliémie, hypomagnésémie) peuvent conduire à une augmentation de la toxicité digitalique des médicaments digitaliques.
L'excrétion des sels de lithium peut être diminuée et mener à une toxicité élevée du lithium. Si un traitement avec des sels de lithium s'avère nécessaire, le taux de lithium doit être surveillé rigoureusement.
L'action antihypertensive peut être potentialisée par l'association du Triatec comp. aux agents antihypertenseurs ou d'autres substances susceptibles de provoquer une diminution de la tension artérielle (tels que les dérivés nitrés, les antidépresseurs tricycliques ou les anesthésiques).
Un apport alimentaire supplémentaire de NaCl peut diminuer l'action hypotensive du Triatec comp.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (tels que l'indométacine et l'acide acétylsalicylique) peuvent diminuer l'effet antihypertenseur du Triatec comp. et conduire à une augmentation du taux potassique et à une insuffisance rénale aiguë. Après l'administration de hautes doses de salicylés, il est possible que la toxicité de ceux-ci sur le SNC soit augmentée par l'hydrochlorothiazide.
L'héparine renforce le risque d'une hyperkaliémie.
En cas d'administration simultanée de médicaments immunosuppresseurs, de cytostatiques, de corticoïdes, d'allopurinol, de procaïnamide et d'autres substances pouvant altérer la formule sanguine, il y a une plus forte probabilité d'altérations de la formule sanguine.
Une hémolyse avec la méthyldopa est possible.
L'hydrochlorothiazide peut affaiblir l'action des antidiabétiques. En prise simultanée du ramipril et des antidiabétiques (p.ex. insuline et sulfamides hypoglycémiants), il faut tenir compte du risque d'accentuation de la diminution de la glycémie. On suppose que les inhibiteurs de l'ECA augmentent la sensibilité du tissu à l'insuline. Les diabétiques doivent donc être avertis de l'apparition de réactions hypoglycémiques, et surveillés en conséquence.
L'action des uricosuriques peut être diminuée.
L'absorption de l'hydrochlorothiazide peut être réduite par des échangeurs d'ions administrés par voie entérale comme par ex. la colestyramine. L'action des myorelaxants de type curare peut être potentialisée et prolongée par l'hydrochlorothiazide.
Ramipril peut potentialiser l'effet de l'alcool.
Désensibilisation: la probabilité de réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes aux venins d'insectes et le degré de gravité de celles-ci sont augmentés sous inhibiteurs de l'ECA.
Une incidence accrue d'angiœdème a été constatée chez les patients traités simultanément par des inhibiteurs de l'ECA et le vildagliptin.
Une incidence accrue d'angiœdème a été observée chez les patients traités par des inhibiteurs de l'ECA et des inhibiteurs de mTOR (cible de la rapamycine chez les mammifères).

Grossesse/Allaitement

Des études cliniques et des études chez l'animal avec ramipril et hydrochlorothiazide ont montré des effets indésirables pour le fœtus. En règle générale, le Triatec comp. ne doit pas être employé pendant la grossesse. Avant d'initier une thérapie par le Triatec comp., on exclura toute possibilité de grossesse. Il conviendra d'éviter toute grossesse si l'on ne dispose pas le moment venu d'un protocole thérapeutique de rechange excluant les inhibiteurs de l'ECA et les diurétiques.
La prise du ramipril pendant le 2e et 3e trimestre peut entraîner chez le fœtus des lésions rénales et des malformations de la face et du crâne. Le fœtus dans l'utérus maternel est exposé à un risque d'hypotonie. Un faible poids à la naissance, une diminution de l'irrigation sanguine au niveau rénal et une anurie ont été observés chez de tels nouveau-nés. Chez les mères, on a constaté un oligoamnios probablement en rapport avec la fonction rénale réduite du fœtus. Après une telle exposition dans l'utérus maternel tous les nouveau-nés doivent être examinés au point de vue élimination urinaire, hyperkaliémie et tension artérielle. Si nécessaire, on prendra toutes les mesures médicales adéquates, comme par exemple une réhydratation ou une dialyse pour retirer l'inhibiteur de l'ECA de la circulation sanguine.
L'hydrochlorothiazide a été utilisé chez 7500 futures mères qui ont mené leur grossesse à terme. Ce sont 107 femmes de ce collectif qui y ont été exposées durant le premier trimestre de la grossesse. Durant la deuxième moitié de la grossesse, le risque de provoquer une thrombocytopénie chez le nouveau-né existe. Il est possible que des troubles électrolytiques de la mère se répercutent sur le fœtus.
Dans la mesure où le ramipril et l'hydrochlorothiazide passent dans le lait maternel, on ne devrait pas prescrire Triatec comp. à une femme qui allaite. Si un traitement est nécessaire pendant la période de lactation, il faut renoncer à l'allaitement. Il est connu que les thiazides peuvent inhiber la lactation.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

La diminution de la tension artérielle peut perturber les facultés de concentration et de vigilance, et, par-là, l'aptitude à prendre une part active à la circulation publique ou à utiliser des machines, et ce notamment en début de traitement et en cas d'association avec l'alcool.

Effets indésirables

Les effets secondaires étaient en général légers et passagers et n'exigeaient aucune interruption du traitement. Les effets indésirables observés se limitent à ceux qui ont déjà été décrits pour le ramipril et l'hydrochlorothiazide.
Les fréquences des effets indésirables sont classées selon la convention suivante: très fréquent: (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1000); très rare (<1/10'000); inconnue (ne peut pas être estimé avec les données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés de manière décroissante selon leur gravité.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Fréquence inconnue: cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde].
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnel: diminution du nombre de leucocytes, diminution du nombre d'érythrocytes, diminution du taux d'hémoglobine, anémie hémolytique, diminution du nombre de plaquettes.
Fréquence inconnue: insuffisance médullaire, neutropénie incluant agranulocytose, pancytopénie et éosinophilie, hémoconcentration dans le cadre de la déshydratation.
Affections du système immunitaire
Fréquence inconnue: réactions anaphylactique ou anaphylactoïde (les réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes à la suite de piqûres d’insectes sont favorisées lors de l’administration d’inhibiteurs de l’ECA), Réaction anaphylactique. Augmentation du taux d’anticorps antinucléaire.
Affections endocriniennes
Fréquence inconnue: syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone anti-diurétique (SIADH).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: contrôle inadéquat du diabète mellitus, diminution de la tolérance au glucose, augmentation de la glycémie, augmentation de la concentration sérique d’acide urique, aggravation de la goutte, augmentation du taux sanguin de cholestérol et des triglycérides.
Occasionnel: anorexie, inappétence, hypokaliémie, soif excessive.
Très rare: hyperkaliémie.
Fréquence inconnue: hyponatrémie, glycosurie, alcalose métabolique, hypochlorémie, hypomagnésémie, hypercalcémie, déshydratation.
Affections psychiatriques
Occasionnel: humeur dépressive, apathie, anxiété, nervosité, troubles du sommeil, incluant somnolence.
Fréquence inconnue: confusion, agitation, troubles de l’attention (difficulté de concentration).
Affections du système nerveux
Fréquent: maux de tête, légers étourdissements.
Occasionnel: vertiges, paresthésie, tremblement, trouble de l'équilibre, sensation de brûlure, dysgueusie (trouble du goût), agueusie (disparition du goût).
Fréquence inconnue: ischémie cérébrale incluant accident vasculaire cérébral et accident ischémique transitoire, diminution des facultés psychomotrices (diminution des réactions), parosmie (troubles de l'odorat).
Affections oculaires
Occasionnel: trouble de la vision incluant vision trouble, conjonctivite.
Fréquence inconnue: xanthopsie (vision jaune), diminution de la sécrétion de larmes, glaucome secondaire aigu à angle fermé et/ou myopie aiguë (hydrochlorothiazide, voir «Mises en garde et précautions»).
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnel: acouphènes.
Fréquence inconnue: trouble de l'audition.
Affections cardiaques
Occasionnel: ischémie myocardique incluant angine de poitrine, tachycardie, arythmie, palpitations, œdème périphérique.
Fréquence inconnue: infarctus du myocarde.
Affections vasculaires
Occasionnel: hypotension, diminution de la pression sanguine orthostatique (trouble de la régulation orthostatique), syncope, flush.
Fréquence inconnue: thrombose, dans le cadre de déshydratation sévère, sténose vasculaire, hypoperfusion (exacerbation des troubles de la perfusion), syndrome de Raynaud.
Très rare: vascularite.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: toux d'irritation non-productive.
Occasionnel: sinusite, dyspnée, congestion nasale.
Fréquence inconnue: bronchospasme incluant asthme aggravé, alvéolite allergique, œdème pulmonaire non cardiogénique.
Affections gastro-intestinales
Occasionnel: réactions inflammatoires du tractus gastro-intestinal, troubles digestifs, gène abdominale, dyspepsie, gastrite, nausée, constipation, gingivite.
Très rare: vomissements, stomatite aphteuse (réaction inflammatoire de la cavité orale), glossite, diarrhée, douleurs dans le haut de l'abdomen, sécheresse buccale.
Fréquence inconnue: pancréatite (des cas d'issue fatale ont été exceptionnellement rapportés avec des inhibiteurs de l'ECA), augmentation des enzymes pancréatiques, œdème de Quincke intestinal, inflammation des glandes salivaires.
Affections hépatobiliaires
Occasionnel: hépatites cholestatique ou cytolytique (très exceptionnellement d’issue fatale), augmentation des enzymes hépatique et/ou de la concentration de bilirubine, cholécystite due à un calcul.
Fréquence inconnue: défaillance hépatique aiguë, ictère cholestatique, Atteinte hépatocellulaire.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnel: œdème de Quincke: très exceptionnellement l’obstruction des voies respiratoires résultant d’un œdème de Quincke peut avoir une issue fatale; dermatite psoriasiforme, hyperhydrose (transpiration excessive), rash, en particulier maculo-papuleux, prurit, alopécie.
Fréquence inconnue: nécrose épidermique toxique (syndrome de Lyell), syndrome de Stevens-Johnson, érythèmes polymorphes, pemphigus, aggravation d’un psoriasis, dermatite exfoliatrice, réaction photosensible, onycholyse, exanthèmes et énanthèmes psoriasiformes ou pemphigoïdes, urticaire, lupus érythémateux.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnel: myalgie.
Fréquence inconnue: arthralgie, crampes musculaires, faiblesse musculaire, rigidité musculo-squelettique, tétanie.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnel: atteinte de la fonction rénale incluant insuffisance rénale aiguë, augmentation de l’excrétion urinaire, augmentation du taux sérique d’urée et de créatinine.
Fréquence inconnue: néphrites interstitielles.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnel: impuissance érectile transitoire.
Fréquence inconnue: diminution de la libido, gynécomastie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: fatigue, asthénie.
Occasionnel: douleurs thoraciques, fièvre.
Description de certains effets indésirables
Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l'hydrochlorothiazide et le CPNM a été observée (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

Surdosage

Un surdosage éventuel se manifeste par les symptômes suivants: diurèse persistante, vasodilatation périphérique excessive (avec hypotension prononcée et choc), insuffisance rénale, déséquilibre électrolytique, arythmies, bradycardie, troubles de la conscience pouvant aller jusqu'au coma, convulsions cérébrales, parésies, iléus paralytique.
Les mesures à prendre viseront à traiter les symptômes et à soutenir l'état général. L'hypotension est justiciable de réplétion volémique par soluté physiologique de NaCl, éventuellement complétée par l'administration d'agonistes α-adrénergiques et si disponible d'angiotensine II (angiotensinamide).
Juste après la prise, tenter d'éliminer le médicament par vomissement provoqué ou lavage gastrique. On peut administrer du charbon activé pour réduire l'absorption. La déshydratation, les troubles du bilan électrolytique, le coma hépatique et l'hypotension devraient être abordés par un traitement standard.

Propriétés/Effets

Code ATC: C09BA05
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
Le ramipril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA). C'est un promédicament qui est hydrolysé par des estérases hépatiques en son métabolite actif, le ramiprilate. L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique.
Cancer de la peau non mélanome (CPNM): D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71'533 cas de carcinome basocellulaire (CB) et de 8'629 cas de carcinome épidermoïde (CE) appariés à 1'430'833 et 172'462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d'HCTZ (dose cumulative ≥50'000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95%: 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95%: 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l'HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63'067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95%: 1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (≥25'000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (≥100'000 mg) (voir aussi rubrique «Mises en garde et précautions»).
Efficacité clinique
Des études cliniques ont démontré que le traitement de l'hypertension avec une association de ramipril et d'hydrochlorothiazide pouvait être plus efficace que le traitement avec l'une ou l'autre de ces substances. L'efficacité complémentaire de ces deux substances autorise l'administration de doses inférieures de ramipril et d'hydrochlorothiazide par rapport à une administration en monothérapie.

Pharmacocinétique

Ramipril
Absorption
Le ramipril est rapidement absorbé par le tractus digestif. Le pic de concentration plasmatique est atteint en 1 heure. L'ingestion simultanée d'aliments influence peu l'absorption du ramipril (réduction d'environ 6%).
Ramipril est hydrolysé par des estérases hépatiques en son métabolite actif, le ramiprilate (acide bicarbonique), dont le pic de concentration plasmatique est atteint en 2 à 4 heures après la prise. La biodisponibilité absolue du ramipril administré par voie orale est de 28%.
Distribution
Le volume de distribution du ramipril est d'environ 90 litres. Le volume de distribution relatif du ramiprilate est d'environ 500 litres. Lorsque le médicament est pris chaque jour à la dose conseillée, la concentration plasmatique en ramiprilate atteint au 4e jour un état d'équilibre.
Le ramipril est fixé à 73% aux protéines sériques, le ramiprilate à 56%.
Métabolisme
Le promédicament ramipril subit un effet de premier passage hépatique (hydrolyse) qui est essentiel à la formation de l'unique métabolite actif, le ramiprilate. Le ramiprilate est par ailleurs dégradé en métabolites inactifs, tels que des acides glucuronconjugués et des esters de dicétopiperazine. Le ramiprilate est glucuronisé et transformé en ramiprilate de dicétopiperazine.
Elimination
Après absorption orale de 10 mg de ramipril marqué radioactivement, environ 40% de la radioactivité est éliminée dans les sels et 60% dans l'urine. Après injection intra-veineuse de ramipril, 50-60% sont éliminés dans l'urine. Après injection intra-veineuse de ramiprilate, 70% est éliminé dans les urines et 30-50% est éliminé par des voies non-urinaires. Suite à l'administration orale de 5 mg de ramipril à des patients avec un drain biliaire, environ les mêmes quantités de ramipril et de métabolites sont éliminés dans les urines au cours des 24 premières heures. Environ 80-90% des métabolites urinaires et bilaires ont été identifiés comme étant du ramiprilate ou des métabolites du ramipril.
La demi-vie effective significative pour le dosage, est de 13-17 heures dans des conditions de doses multiples. La demi-vie initiale de distribution et d'élimination est de 3 heures. La phase terminale d'élimination, marquée par un taux plasmatique de ramiprilate très faible, est d'environ 4-5 jours. Cette phase terminale d'élimination est indépendante de la dose et correspond à une saturation de la capacité de liaison enzymatique pour le ramiprilate. Malgré cette longue phase terminale, la concentration plasmatique en ramiprilate atteint au 4e jour un état d'équilibre après une administration journalière unique de 2,5 mg ou plus de ramipril.
Des tests de laboratoire ont démontré qu'il y a une inhibition totale et constante de 7 pmol/l de ramiprilate et un temps de demi-vie d'élimination du ramiprilate par l'enzyme de conversion de 10,7 heures. Même après deux semaines de traitement de patients sains et de patients souffrant d'hypertension par 1× 5 mg de ramipril, aucune accumulation significative de ramipril et de ramiprilate n'a pu être constatée.
Hydrochlorothiazide
Absorption
L'Hydrochlorothiazide est absorbé à raison d'environ 60-80% et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 1,5-4 heures.
Distribution
L'hydrochlorothiazide est lié à environ 40% aux protéines plasmatiques.
Elimination
La courbe de concentration plasmatique est biphasique avec une demi-vie d'élimination de 5-15 heures dans la phase terminale. L'hydrochlorothiazide est pratiquement excrété totalement par les reins sous une forme non métabolisée (Q0 = 0,05).
Combinaison
Des études portant sur l'administration en dose unique n'ont pas permis de mettre en évidence de différence pharmacocinétique significative par rapport à l'administration des deux substances. Il ne faut pas s'attendre à une accumulation des substances actives après administration répétée du produit.
La biodisponibilité du ramipril et de l'hydrochlorothiazide n'est pas modifiée lorsque ces deux substances sont administrées simultanément. L'association contenue dans le comprimé équivaut biologiquement aux deux principes actifs administrés séparément.
Cinétique dans des situations cliniques particulières
Insuffisance rénale
Lors d'insuffisance rénale (clearance de la créatinine <60 ml/min) l'excrétion urinaire du ramiprilate est diminuée. Cette diminution de l'excrétion est proportionnelle à la diminution de la clearance de la créatinine. Il en résulte une augmentation de la concentration plasmatique de ramiprilate. La concentration plasmatique diminue ensuite plus lentement que chez le patient ayant une fonction rénale normale. La demi-vie de l'hydrochlorothiazide est augmentée. La clearance rénale de l'hydrochlorothiazide est fonction de la clearance de la créatinine.
Insuffisance hépatique
Lors de doses élevées (10 mg de ramipril) une insuffisance hépatique ralentit la biotransformation du ramipril en son métabolite actif, le ramiprilate et l'élimination du ramiprilate est plus lente. Une cirrhose hépatique n'affecte pas les paramètres cinétiques de l'hydrochlorothiazide d'une manière significative.

Données précliniques

Ramipril
Des études de toxicité chronique ont montré des modifications de la formule sanguine ainsi qu'un déplacement chez toutes les espèces, y compris le singe.
Potentiel tumorigène et mutagène
Les études à long terme sur le ramipril, réalisées sur des souris et des rats, n'ont mis en évidence aucune propriété néoplasique. Des études de mutagénicité détaillées portant sur différents systèmes se sont avérées négatives.
Toxicité de reproduction
Des études de toxicité de reproduction du ramipril réalisées sur des rats, des lapins et des singes n'ont mis en évidence aucune propriété tératogène de la substance.
L'administration de ramipril chez les rats durant la période fœtale et durant la période de lactation a entraîné des lésions irréversibles des reins (élargissement du bassinet) chez la descendance à partir de doses de 10 mg/kg de poids corporel/jour.
Aucun trouble de la fertilité chez les mâles et les femelles (rats) n'a été observé.
Lors d'expériences chez l'animal, le ramipril passe dans le lait maternel.
Hydrochlorothiazide
Potentiel mutagène et cancérogène
L'hydrochlorothiazide a été administré avec la nourriture à des rats et à des rates ainsi qu'à des souris durant 2 ans à des doses atteignant 2000, respectivement 5000 ppm au maximum. Aucun effet cancérogène de la substance n'a été mis en évidence.
Administré à la dose thérapeutique, l'hydrochlorothiazide n'a présenté aucun effet mutagène pertinent dans le cadre d'une étude in vitro et in vivo suffisante.
Toxicologie de reproduction
L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire chez l'animal expérimental. Des études réalisées sur trois espèces (souris, rat et lapin) n'ont mis en évidence aucun indice d'un effet tératogène.
Ramipril et hydrochlorothiazide
Potentiel tumorigène et mutagène
Des études de carcinogénicité et de mutagénicité n'ont pas été réalisées avec l'association, étant donné que les études des différentes substances n'ont pas révélé de risque mutagène.
Toxicologie de reproduction
Les études réalisées sur des rats ont montré que 1 et 10 mg/kg de l'association ont été tolérés par les femelles mères sans que celles-ci ne présentent des complications. 1 mg/kg n'entrave pas le développement embryonnaire des fœtus. Les doses à partir de 10 mg/kg ont entraîné un léger retardement des fœtus se traduisant par un retard de l'ossification du squelette, et les doses à partir de 150 mg/kg ont entraîné un poids corporel plus faible et une taille corporelle plus petite. Le poids des placentas était également diminué. L'examen morphologique des fœtus a révélé une présence accrue de bassinets et d'uretères élargis, de côtes ondulées et épaissies à partir de 150 mg/kg, et des épaules et des os des extrémités tordus et raccourcis à partir de 600 mg/kg. Les études sur l'hydrochlorothiazide documentent que le retardement des fœtus doit être attribué au diurétique. Les autres résultats indiquent une synergie des deux substances lorsqu'elles sont associées. Les anomalies externes ainsi que les anomalies des organes internes et du squelette des fœtus qui pourraient être attribuées à l'administration de l'association n'ont pas été constatées chez le lapin.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date indiquée sur l'emballage comme suit: «EXP».
Tenir les médicaments hors de la portée des enfants.
Remarques concernant le stockage
Les comprimés Triatec comp. doivent être conservés à température ambiante (15–25 °C) et dans l'emballage original.

Numéro d’autorisation

52646 (Swissmedic).

Présentation

Triatec comp. 20 comprimés (sécables avec un sillon de rupture) (B)
Triatec comp. 100 comprimés (sécables avec un sillon de rupture) (B)
Triatec comp. mite 20 comprimés (sécables avec un sillon de rupture) (B)
Triatec comp. mite 100 comprimés (sécables avec un sillon de rupture) (B)

Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.

Mise à jour de l’information

Décembre 2018.

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