Composition

Principe actif: Ibutilidum ut Ibutilidi fumaras.
Excipients: Natrii acetas, natrii chloridum, aqua ad iniectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 ml de solution pour perfusion contient 0,1 mg de fumarate d’ibutilide (correspondant à 0,087 mg d’ibutilide).

Indications/Possibilités d’emploi

Fibrillation ou flutter auriculaire; conversion rapide à un rythme sinusal.

Posologie/Mode d’emploi

La solution pour perfusion Corvert peut être administrée non diluée, ou diluée dans 50 ml de solvant (voir «Remarques particulières»). La solution doit être perfusée en l’espace de 10 minutes par voie intraveineuse; il est déconseillé de procéder à une perfusion plus rapide.
Dose usuelle

Recommandations posologiques pour les patients ayant subi une opération cardiaque
La posologie suivante est recommandée en présence de fibrillation ou de flutter auriculaires survenant 24 h à 7 jours après l’opération cardiaque.

Si l’arythmie persiste au-delà de 10 minutes après l’interruption de la perfusion, une seconde perfusion, de dosage et de durée similaires, peut être entreprise. Il vaut cependant mieux éviter d’administrer des doses supplémentaires en raison du risque d’apparition d’effets indésirables en rapport avec la prolongation de l’intervalle QT.
Seul du personnel qualifié doit procéder à l’administration de Corvert; il doit aussi disposer de moyens appropriés tels que monitoring cardiaque, défibrillateur, stimulateur cardiaque et médicaments destinés à traiter une éventuelle tachycardie ventriculaire persistante. Une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie doit être traitée avant le début du traitement avec Corvert afin de limiter le risque de pro-arythmie. Après la perfusion, les patients doivent être soigneusement surveillés durant au moins 4 heures, ou aussi longtemps que l’intervalle QTc n’a pas atteint la ligne de base. Une surveillance plus longue peut s’avérer nécessaire en cas d’activité pro-arythmique. Le traitement d’une tachycardie ventriculaire polymorphe englobe la perfusion de sulfate de magnésium et l’utilisation d’un stimulateur cardiaque.
La perfusion doit être immédiatement interrompue lorsque l’arythmie préexistante a disparu, lorsque de nouvelles arythmies ventriculaires apparaissent, lorsque l’arythmie préexistante s’aggrave ou lorsque l’intervalle QT ou QTc se prolonge nettement (voir «Mises en garde et précautions»).
Instructions spéciales pour le dosage
Enfants
Les études cliniques entreprises ne comprenaient pas de patients de moins de 18 ans.
Patients âgés
L’âge moyen était de 65 ans au cours des essais cliniques. On n’a observé aucune différence entre les patients de moins de 65 ans et ceux de 65 ans et plus quant aux paramètres suivants: pharmacocinétique, efficacité ou sécurité. Il n’est par conséquent pas recommandé de procéder à des adaptations posologiques chez les patients âgés.
Patients ayant subi une opération cardiaque
Une réduction de la dose à 0,435 mg (5 ml = ½ ampoule) est recommandée (voir tableau).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Il n’est pas utile de modifier la posologie chez les patients dont la fonction rénale est atteinte. Moins de 10% de la dose de Corvert administrée est excrétée dans l’urine sous forme inchangée. Chez 285 des patients traités avec Corvert pour une fibrillation ou un flutter, la clairance de l’ibutilide, mesurée avec la clairance estimée de la créatinine, s’est avérée indépendante de la fonction rénale (dispersion 21 à 140 ml/min).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Il n’est pas nécessaire de procéder à une adaptation posologique chez les patients dont la fonction hépatique est limitée, et ce pour les raisons suivantes:
·La solution pour perfusion Corvert est destinée à un traitement intraveineux rapide (durée 10 minutes); elle vise à obtenir un effet pharmacologique connu et bien défini (interruption d’une arythmie) et est prévue pour être perfusée au maximum 2 fois 10 minutes.
·La clairance hépatique de l’ibutilide est limitée par le flux sanguin hépatique.
·La distribution du médicament est vraisemblablement l’un des principaux mécanismes responsables de la fin de son effet pharmacologique.

Contre-indications

Corvert est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au fumarate d’ibutilide ou à un autre composant.
Corvert est également contre-indiqué chez les patients dont l’anamnèse mentionne une tachycardie ventriculaire polymorphe (par exemple torsades de pointes).
Les situations suivantes, qui ont constitué des critères d’exclusion au cours des études cliniques majeures, représentent aussi des contre-indications: infarctus du myocarde dans les 3 mois précédents; angor instable; hypotension sévère; hypokaliémie (<4,0 mmol/L); intervalle QT >440 msec; traitement simultané avec des anti-arythmiques des classes Ia et III ou avec d’autres substances prolongeant l’intervalle QT (par exemple phénothiazines, antidépresseurs tricycliques et tétracycliques, certains antagonistes des récepteurs H1).

Mises en garde et précautions

Pro-arythmie
Comme d’autres anti-arythmiques, Corvert peut provoquer chez certains patients l’apparition d’arythmies ventriculaires ou les aggraver, le plus souvent en relation avec une prolongation de l’intervalle QT. Les conséquences cliniques peuvent être fatales. L’effet de l’ibutilide sur la repolarisation cardiaque peut entraîner une torsade de pointe, une forme de tachycardie ventriculaire polymorphe ou une fibrillation ventriculaire, qui se développe lorsque l’intervalle QT est prolongé. Corvert peut aussi provoquer une tachycardie ventriculaire sans allongement important de l’intervalle QT. En cas d’administration simultanée de médicaments prolongeant l’intervalle QT, le risque de voir se développer des tachycardies paroxystiques ventriculaires augmente généralement avec l’allongement de l’intervalle; ceci vaut tout particulièrement en cas de bradycardie traitée simultanément, d’irrégularité de la fréquence cardiaque ou d’hypokaliémie. L’incidence des pro-arythmies est plus élevée chez les femmes que chez les hommes, ainsi que chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque.
Il faut s’attendre à voir se manifester de possibles phénomènes pro-arythmiques. Corvert, tout comme les autres médicaments appartenant à la classe III, ne doit pas être utilisé chez les patients dont l’intervalle QT est supérieur à 440 ms (voir «Contre-indications»). Du personnel qualifié doit procéder à l’administration de Corvert; il doit aussi disposer de moyens appropriés tels que monitoring cardiaque, défibrillateur, stimulateur cardiaque et médicaments destinés à traiter une éventuelle tachycardie ventriculaire persistante. Une hypokaliémie (<4,0 mmol/L) ou une hypomagnésiémie doit être traitée avant le début du traitement avec Corvert afin de limiter le risque de pro-arythmies. Après la perfusion, les patients doivent être soigneusement surveillés durant au moins 4 heures, ou aussi longtemps que l’intervalle QTc n’a pas atteint la ligne de base. Une surveillance plus longue peut s’avérer nécessaire en cas d’activité pro-arythmique. Le traitement d’une tachycardie ventriculaire polymorphe englobe la perfusion de sulfate de magnésium et l’utilisation d’un stimulateur cardiaque.
Une angine de poitrine peut se manifester chez certains patients après l’utilisation de Corvert. Lors de l’administration de l’ibutilide, il faut enregistrer un ECG à 12 dérivations afin de débuter au bon moment le traitement d’une ischémie myocardique.
Au cours des essais cliniques réalisés sur 805 patients sous ibutilide (Corvert), 1,9% des patients ont souffert d’une tachycardie ventriculaire polymorphe durable avec fibrillation ou flutter nécessitant une cardioversion. Une tachycardie ventriculaire polymorphe s’est manifestée de façon transitoire chez 3,1% des patients. A l’exception d’un seul patient, tous les épisodes de tachycardie ventriculaire polymorphe observés au cours de ces études cliniques se sont déclarés durant la perfusion ou dans les 40 minutes suivant le début du traitement. Une tachycardie ventriculaire monomorphe persistante s’est produite chez 0,2% des patients traités avec Corvert; une tachycardie ventriculaire monomorphe transitoire est survenue chez 4,5% des patients.
Affection cardiaque coronarienne
Les modifications de la repolarisation sous ibutilide peuvent être comparables à celles causées par une ischémie myocardique.

Interactions

Anti-arythmiques
Les anti-arythmiques de la classe Ia (selon Vaughan-Williams) tels que disopyramide, quinine et procaïnamide, ainsi que les médicaments de la classe III comme l’amiodarone et le sotalol ne doivent pas être administrés en même temps qu’une perfusion de Corvert, ou seulement 4 heures après la fin de la perfusion car ils risquent de prolonger la période réfractaire.
Autres médicaments provoquant un allongement de l’intervalle QT
Le risque de voir apparaître une pro-arythmie peut être accru chez les patients prenant des médicaments susceptibles de provoquer un allongement du segment QT: dérivés de la phénothiazine, antidépresseurs tricycliques et tétracycliques, antihistaminiques (anti-H1). Ces médicaments ne doivent pas être administrés en même temps que Corvert ou ne peuvent l’être que 4 heures après la fin de la perfusion.
Digoxine
Les arythmies supraventriculaires peuvent masquer une cardiotoxicité liée à des taux plasmatiques de digoxine trop élevés. La prudence est tout particulièrement de rigueur chez les patients dont les concentrations plasmatiques de digoxine se situent en dessus du domaine thérapeutique, ou si l’on suspecte uniquement que c’est le cas. La posologie de Corvert n’exerce aucune influence sur les taux sériques de digoxine. Un traitement simultané avec de la digoxine ne provoque aucune modification de la pharmacocinétique de Corvert.
Antagonistes du calcium
Un traitement parallèle avec des médicaments bloquant les canaux calciques n’a aucune influence sur la pharmacocinétique de Corvert.
Bêta-adrénolytiques
L’administration simultanée de bêta-bloquants ne modifie pas la pharmacocinétique de Corvert.
Diurétiques
L’administration concomitante de diurétiques peut conduire à une hypokaliémie et/ou une hypomagnésiémie.

Grossesse/Allaitement

Aucun essai contrôlé n’a été effectué. L’ibutilide a eu des effets tératogènes et embryotoxiques au cours des études de reproduction réalisées chez les rats; les doses administrées étaient 16 à 78 fois supérieures au dosage clinique recommandé (avec une biodisponibilité orale corrigée). Corvert ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
L’excrétion de l’ibutilide dans le lait maternel n’a pas encore été étudiée. Les mères qui allaitent ne devraient par conséquent pas être traitées avec Corvert.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Non pertinent.

Effets indésirables

Chez 206 (26%) des 805 patients présentant une fibrillation ou un flutter et qui avaient reçu Corvert au cours des phases II/III des études cliniques, on a rapporté les phénomènes cliniques suivants, relatifs au système cardio-vasculaire (voir tableau).
Les effets indésirables sont classés par classe d’organe MedDRA et par groupe de fréquence selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10’000, <1/1000) et très rare (<1/10’000).
Troubles cardiaques

* Quatre patients ont été introduits deux fois: deux patients présentant une TV polymorphe persistante et une TV polymorphe transitoire; un patient présentant une TV polymorphe persistante et une TV monomorphe persistante; un patient présentant une TV monomorphe persistante et une TV polymorphe transitoire.
Remarque: Bloc AV (total, du premier ou du deuxième degré), bloc atrio-ventriculaire, bloc cardiaque et allongement du segment PR sont ici réunis sous bloc AV. La bradycardie englobe également la bradycardie sinusale. Les extrasystoles bigéminées sont combinées avec les extrasystoles ventriculaires. L’hypotension orthostatique est combinée avec l’hypotension. La tachycardie regroupe les tachycardies sinusale et supraventriculaire.
Abréviations: AV = atrio-ventriculaire; TV = tachycardie ventriculaire.
Les phénomènes cardio-vasculaires cliniques mentionnés dans le tableau ne se sont pas manifestés chez les volontaires sains appartenant au groupe placebo et au groupe ibutilide.
De plus on a rapporté des effets cliniques indésirables importants, potentiellement en relation avec le traitement de Corvert:
Troubles cardiaques
Occasionnel: tachycardie ventriculaire monomorphe persistante, fibrillation ventriculaire.
Troubles vasculaires
Occasionnel: accident vasculaire cérébral.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquent: nausées.
Troubles rénaux et urinaires
Occasionnel: insuffisance rénale aiguë.

Surdosage

Au cours des études cliniques avec Corvert, un surdosage non intentionnel s’est produit chez quatre patients. La dose la plus élevée administrée en l’espace de 15 minutes a atteint 3,4 mg de fumarate d’ibutilide. Un patient a souffert d’un renforcement de l’ectopie ventriculaire et d’une tachycardie ventriculaire monomorphe, alors qu’un autre patient a développé un bloc AV du troisième degré accompagné d’une tachycardie ventriculaire polymorphe transitoire; deux patients n’ont manifesté aucun effet particulier.
L’expérience clinique permet d’avancer que le retard de repolarisation observé avec les doses cliniques habituelles peut s’accroître encore en cas de surdosage. Les phénomènes cliniques résultant d’un surdosage (par exemple pro-arythmie, bloc AV) doivent être traités symptomatiquement.

Propriétés/Effets

Code ATC: C01BD05
Mécanisme d’action/Pharmacodynamique
Le principe actif contenu dans Corvert est un sel d’ibutilide (hémifumarate); selon Vaughan-Williams, il possède des propriétés anti-arythmiques qui le rangent dans la classe III (prolongation du potentiel d’action).
Chez l’adulte, l’ibutilide prolonge le potentiel d’action des fibres musculaires cardiaques isolées; in vivo, il prolonge la période réfractaire au niveau des oreillettes et des ventricules. Des études avec interruption du potentiel ont montré que l’ibutilide, à des concentrations nanomolaires, retarde la repolarisation par activation d’un courant entrant lent (flux de sodium principalement). Le mécanisme d’action de la plupart des autres anti-arythmiques de classe III repose par contre sur un blocage du courant sortant de ions potassium. Chez l’être humain, les propriétés électrophysiologiques les plus importantes de la solution pour perfusion Corvert se manifestent par une prolongation de la phase réfractaire absolue du myocarde (oreillettes et ventricules).
Corvert exerce un léger ralentissement du rythme sinusal et de la conduction de l’excitation atrio-ventriculaire. On n’observe aucune influence cliniquement significative sur la durée de l’intervalle QRS après une administration intraveineuse de 10 minutes de doses de fumarate d’ibutilide allant jusqu’à 0,03 mg/kg. Bien qu’on n’ait pas mis en évidence de relation entre la concentration plasmatique et l’effet anti-arythmique, Corvert provoque un allongement dose-dépendant de l’intervalle QT que l’on suppose dû à son activité anti-arythmique. Les concentrations et les prolongations maximales de l’intervalle QT ont été observées en fin de perfusion. L’effet maximal dépend de la dose, de la vitesse de perfusion et de l’âge; chez les patients âgés, l’allongement de QT s’est montré moins marqué. On n’a relevé aucune différence entre homme et femme quant à l’allongement de QT.
L’administration intraveineuse d’une solution de fumarate d’ibutilide à des animaux, à des concentrations dix fois supérieures aux concentrations thérapeutiques utilisées chez l’homme a provoqué un léger effet inotrope négatif (diminution de la contractilité du ventricule gauche de moins de 8%). Les fonctions hémodynamiques ont été analysées au cours d’études où les patients étaient répartis selon les fractions d’éjection (35% ou plus, respectivement moins de 35%). A des doses de fumarate d’ibutilide allant jusqu’à 0,03 mg/kg, on n’a observé dans les deux groupes aucun effet cliniquement significatif sur le volume cardiaque par minute, la pression moyenne de l’artère pulmonaire et sur la pression capillaire pulmonaire (capillary wedge pressure).
Efficacité clinique
Les études cliniques ont démontré un effet (conversion en rythme sinusal) plus marqué sur le flutter auriculaire que sur la fibrillation auriculaire. L’efficacité de Corvert n’a pas été étudiée chez les patients présentant des arythmies d’une durée supérieure à 3 mois.

Pharmacocinétique

Chez les patients souffrant de fibrillation et de flutter auriculaires, la pharmacocinétique de Corvert est indépendante du type d’arythmie, de l’âge du patient ou de son sexe, de la fraction d’éjection du ventricule gauche, de l’apparition d’une tachycardie ventriculaire polymorphe ou de l’administration simultanée de digoxine, d’anti-calciques ou de bêta-bloquants.
Distribution
Après perfusion intraveineuse, les taux plasmatiques d’ibutilide diminuent rapidement selon un processus multi-exponentiel. La pharmacocinétique de l’ibutilide connaît de fortes variations interindividuelles. Chez les volontaires sains, la clairance plasmatique systémique de l’ibutilide est très élevée (29 ± 7 ml/min/kg) et correspond à peu près au flux sanguin hépatique; le volume de distribution au steady-state est également important (11 ± 4 l/kg). La distribution est aussi très rapide chez les patients traités pour une fibrillation et un flutter auriculaires. Le temps de demi-vie de distribution initial est bref (1,5 minutes). La pharmacocinétique de l’ibutilide est linéaire lorsque la dose de Corvert solution pour perfusion se situe dans un domaine allant de 0,01 mg/kg à 0,10 mg/kg de fumarate d’ibutilide.
L’ibutilide ne se lie que moyennement aux protéines plasmatiques (41%); le risque de déplacer d’autres substances de leur site de liaison plasmatique ne doit être ainsi que peu redouté. La distribution de l’ibutilide est rapide et s’étend au domaine extravasculaire, ce qui a pour conséquence un temps de demi-vie de distribution court et un volume de distribution important.
Métabolisme
Huit métabolites de l’ibutilide ont été isolés à partir de l’urine. L’on présume que ces métabolites résultent principalement d’une ω-oxydation; l’ibutilide subit ensuite plusieurs β-oxydations des chaînes latérales heptyle où intervient le cytochrome P450. Comparativement à l’ibutilide, sept de ces métabolites (y compris les principaux produits d’excrétion) sont totalement dépourvus ou presque d’activité électrophysiologique anti-arythmique de la classe III. Le métabolite initial obtenu par la voie de dégradation primaire (ω-oxydation) possède une activité in vitro comparable à celle de l’ibutilide; la concentration plasmatique maximale de ce métabolite ne représente cependant que moins de 1% des concentrations d’ibutilide, de sorte que rien ne permet d’affirmer que ce métabolite contribue de façon significative à l’action électrophysiologique de l’ibutilide.
Elimination
Le temps de demi-vie d’élimination atteint en moyenne 6 heures (dispersion typique: 2 à 12 heures).
Chez les volontaires sains de sexe mâle, 82% d’une dose de 0,01 mg/kg de fumarate d’ibutilide marqué au carbone 14 ont été excrétés dans l’urine dans les 4 jours suivant la perfusion; 78% l’ont été en l’espace de 24 heures; 6,7 ± 1,8% de la dose ont été excrétés sous forme inchangée dans les 4 jours. Le reste est excrété dans les fèces en 7 jours.

Données précliniques

Sur la base des études portant sur la sécurité pharmacologique, la toxicité lors de l’administration répétée et la génotoxicité, les données précliniques ne révèlent pas de risques spéciaux pour l’être humain.
L’ibutilide a eu des effets tératogènes et embryotoxiques au cours des études de reproduction réalisées chez les rats; les doses administrées étaient 16 à 78 fois supérieures à la posologie clinique recommandée (avec une biodisponibilité orale corrigée).

Remarques particulières

Compatibilité
Les solutions suivantes sont compatibles avec Corvert et peuvent lui servir de véhicule: solution de glucose 5%, solution de chlorure de sodium 0,9%.
Corvert peut être ajouté à des solutions pour perfusion contenues dans des récipients composés de PVC ou de polyoléfines.
Stabilité
Respecter la date de péremption imprimée sur l’emballage «EXP» (= péremption: mois/année).
Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25 °C).
Remarques concernant la manipulation
Corvert peut être ajouté à une solution pour perfusion de chlorure de sodium 0,9% ou à une solution pour perfusion de glucose 5%. Le contenu d’une ampoule de 10 ml (0,087 mg/ml d’ibutilide) peut être dilué dans un flacon pour perfusion de 50 ml, afin d’obtenir une concentration d’ibutilide d’environ 0,015 mg/ml d’ibutilide. Il est recommandé de contrôler visuellement les médicaments destinés à être administrés par voie parentérale afin de détecter l’apparition de particules ou d’une coloration.
Dilué dans les solutions figurant sous «Compatibilité», Corvert reste chimiquement et physiquement stable durant 24 heures à température ambiante (15–25 °C) et durant 48 heures au réfrigérateur (2–8 °C). La stérilité de la solution n’est garantie que lorsqu’elle est préparée en observant strictement les techniques d’asepsie.

Numéro d’autorisation

53862 (Swissmedic).

Présentation

Corvert 0,87 mg: 1 ampoule perforable de 10 ml de solution pour perfusion (0,087 mg d’ibutilide/ml) [A].

Titulaire de l’autorisation

Pfizer PFE Switzerland GmbH, Zürich.

Mise à jour de l’information

Avril 2008.
LLD V001