Zusammensetzung

Wirkstoff: Ibutilidum ut Ibutilidi fumaras.
Hilfsstoffe: Natrii acetas, Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 ml Infusionslösung enthält 0,1 mg Ibutilidfumarat (entsprechend 0,087 mg Ibutilid).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Vorhofflimmern oder Vorhofflattern; zur raschen Konversion in den Sinusrhythmus.

Dosierung/Anwendung

Die Corvert Infusionslösung kann unverdünnt oder in 50 ml Lösungsmittel verabreicht werden (siehe «Sonstige Hinweise»). Die Lösung wird über einen Zeitraum von 10 Minuten intravenös infundiert: eine raschere Infusion ist nicht ratsam.
Allgemeine Dosierungsempfehlungen

Dosierungsempfehlungen für Patienten nach einer Herzoperation
Die folgende Dosierung wird für Patienten empfohlen, bei denen Vorhofflimmern oder –flattern 24 Stunden bis zu 7 Tagen nach einer Herzoperation auftrat.

Sollte die Arrhythmie 10 Minuten nach Abbruch der ersten Infusion noch andauern, so kann eine zweite Infusion gleicher Dosis und Dauer vorgenommen werden. Weitere Dosen sind jedoch wegen der Gefahr des Auftretens unerwünschter Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Verlängerung des QT-Intervalls zu vermeiden.
Während der Verabreichung von Corvert müssen erfahrenes Personal sowie geeignete Einrichtungen wie Herzmonitoring, Defibrillator, Herzschrittmacher und Arzneimittel zur Behandlung einer eventuell persistierenden ventrikulären Tachykardie verfügbar sein. Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie muss, um das Risiko von Proarrhythmien zu reduzieren, vor Beginn der Behandlung mit Corvert behandelt werden. Nach der Infusion müssen die Patienten während mindestens 4 Stunden, oder solange das QTc-Intervall die Baseline nicht erreicht hat, sorgfältig überwacht werden. Eine längere Überwachung kann bei proarrhythmischer Aktivität erforderlich sein. Die Behandlung der polymorphen ventrikulären Tachykardie umfasst die Infusion von Magnesiumsulfat und den Einsatz eines Herzschrittmachers.
Die Infusion ist sofort abzubrechen, wenn die bestehende Arrhythmie verschwunden ist, wenn neue Ventrikulärarrhythmien auftreten, wenn eine Verschlechterung der bestehenden Arrhythmien eintritt, oder sich das QT oder QTC-Intervall deutlich verlängert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder
Jugendliche unter 18 Jahren wurden nicht in die klinischen Versuche mit Corvert einbezogen.
Ältere Patienten
Bei den klinischen Versuchen betrug das Durchschnittsalter 65 Jahre. In Bezug auf Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheitsparameter wurden zwischen Patienten unter 65 Jahren und Patienten im Alter von 65 und darüber keine Unterschiede beobachtet. Deshalb wird für ältere Patienten keine Dosisanpassung empfohlen.
Patienten nach einer Herzoperation
Es wird eine reduzierte Dosis von 0,435 mg (5 ml = ½ Ampulle) empfohlen (siehe Tabelle).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Eine Anpassung der Dosis für Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion wird nicht empfohlen. Weniger als 10% der Corvert-Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden. Bei 285 der mit Corvert gegen Vorhofflimmern oder Vorhofflattern behandelten Patienten war die Clearance von Ibutilid unabhängig von der Nierenfunktion, gemessen mit der geschätzten Kreatinin-Clearance (Streubreite 21 bis 140 ml/min).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht empfohlen, und zwar aufgrund folgender Überlegungen:
·Die Corvert Infusionslösung dient zur raschen intravenösen Behandlung (Dauer 10 Minuten) und ist für eine bekannte, genau definierte pharmakologische Wirkung (Beendigung einer Arrhythmie) sowie für höchstens zwei Infusionen von je 10 Minuten Dauer dosiert.
·Die hepatische Clearance von Ibutilid ist limitiert durch den hepatischen Blutfluss.
·Die Distribution des Arzneimittels ist vermutlich einer der für das Ende der pharmakologischen Wirkung hauptsächlich verantwortlichen Mechanismen.

Kontraindikationen

Corvert ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Ibutilidfumarat oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Ebenso ist Corvert kontraindiziert bei Patienten mit polymorpher ventrikulärer Tachykardie (z.B. Torsades de pointes) in der Anamnese.
Die folgenden Situationen, die in den pivotalen klinischen Studien als Ausschlusskriterien galten, sind ebenfalls kontraindiziert: Myokardinfarkt in den letzten 3 Monaten; instabile Angina pectoris; schwere Hypotension; Hypokaliämie (<4,0 mmol/L); vorbestehende QT-Zeit >440 msec; Begleittherapie mit Antiarrhythmika der Klassen Ia und III oder mit anderen Substanzen, die die QT-Zeit verlängern (z.B. Phenothiazine, trizyklische und tetrazyklische Antidepressiva, gewisse Histamin-1 Rezeptor Antagonisten).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Proarrhythmie
Gleich wie andere Antiarrhythmika kann Corvert bei einigen Patienten ventrikuläre Arrhythmien auslösen oder verschlimmern, meist im Zusammenhang mit einer QT-Verlängerung. Dies kann fatale klinische Konsequenzen haben. Wegen des Effekts von Ibutilid auf die kardiale Repolarisation können eine Torsade de pointes, eine polimorphe ventrikuläre Tachykardie oder ein Kammerflimmern auftreten, die sich im Rahmen eines verlängerten QT Intervalls entwickeln. Corvert kann auch ohne wesentliche Verlängerung der QT-Zeit eine ventrikuläre Tachykardie auslösen. Bei Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, vergrössert sich im allgemeinen das Risiko des Auftretens von ventrikulären paroxysmalen Tachykardien mit der Verlängerung des Intervalls; das gilt besonders für den Fall einer gleichzeitig vorhandenen Bradykardie, einer Irregularität der Pulsfrequenz oder einer Hypokaliämie. Die Inzidenz der Proarrhythmien ist bei Frauen höher als bei Männern, sowie bei Patienten mit Herzinsuffizienz.
Die Möglichkeit proarrhythmischer Ereignisse muss erwartet werden. Corvert, gleich wie andere Klasse III eingestufte Arzneimittel, darf bei Patienten mit QT-Strecken >440 ms nicht verwendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Während der Verabreichung von Corvert müssen erfahrenes Personal sowie geeignete Einrichtungen wie Herzmonitoring, Defibrillator, Herzschrittmacher und Arzneimittel zur Behandlung einer eventuell persistierenden ventrikulären Tachykardie verfügbar sein. Eine Hypokaliämie (<4,0 mmol/L) oder Hypomagnesiämie muss, um das Risiko von Proarrhythmien zu reduzieren, vor Beginn der Behandlung mit Corvert behandelt werden. Nach der Infusion müssen die Patienten während mindestens 4 Stunden, oder solange das QTc-Intervall die Baseline nicht erreicht hat, sorgfältig überwacht werden. Eine längere Überwachung kann bei proarrhythmischer Aktivität erforderlich sein. Die Behandlung der polymorphen ventrikulären Tachykardie umfasst die Infusion von Magnesiumsulfat und den Einsatz eines Herzschrittmachers.
Bei vereinzelten Patienten ist nach Corvert eine Angina pectoris aufgetreten. Bei Gabe von Ibutilid sollte ein 12-Ableitungs-EKG registriert werden, um die rechtzeitige Behandlung einer myokardialen Ischämie sicherzustellen.
Während den klinischen Versuchen an 805 Patienten unter Ibutilid (Corvert) trat bei 1,9% der Patienten mit Vorhofflimmern oder Vorhofflattern eine anhaltende polymorphe ventrikuläre Tachykardie auf, die eine Kardioversion erforderte. Bei 3,1% der Patienten stellte sich vorübergehend eine polymorphe ventrikuläre Tachykardie ein. Bei diesen klinischen Versuchen erfolgten mit Ausnahme eines einzigen Patienten alle anfänglichen Episoden polymorpher ventrikulärer Tachykardie entweder während der Infusion oder innerhalb von 40 Minuten nach Behandlungsbeginn. Eine persistierende monomorphe ventrikuläre Tachykardie trat bei 0,2% der mit Corvert behandelten Patienten auf; eine vorübergehende monomorphe ventrikuläre Tachykardie bei 4,5%.
Koronare Herzerkrankung
Die Veränderungen der Repolarisation unter Ibutilid können vergleichbar sein mit denjenigen, welche durch eine Myokardischämie bedingt sind.

Interaktionen

Antiarrhythmika
Antiarrhythmika der Klasse Ia (Klasseneinteilung nach Vaughan-Williams) wie Disopyramid, Chinin und Procainamid sowie Arzneimittel der Klasse III wie Amiodaron und Sotalol, dürfen nicht zusammen mit der Corvert Infusionslösung, oder erst 4 Stunden nach beendigter Infusion verabreicht werden, da sie eine Verlängerung der Refraktärperiode bewirken können.
Andere, das QT-Intervall verlängernde Arzneimittel
Die Möglichkeit des Auftretens einer Proarrhythmie kann verstärkt sein bei Patienten, die unter einer Therapie mit Arzneimitteln stehen, welche die QT-Strecke verlängern können, wie Phenothiazinderivate, trizyklische und tetrazyklische Antidepressiva sowie Antihistaminika (H1-Rezeptorenblocker). Diese Arzneimittel dürfen nicht zusammen mit Corvert oder erst 4 Stunden nach beendigter Infusion verabreicht werden.
Digoxin
Supraventrikuläre Arrhythmien können eine mit überhöhten Digoxin-Plasmapiegeln verbundene Kardiotoxizität maskieren. Deshalb ist besondere Vorsicht geboten bei Patienten, bei denen die Plasmakonzentration von Digoxin über der therapeutischen Bereich liegt, oder wenn diese Situation auch nur vermutet wird. Die Dosierung von Corvert hat keinen Einfluss auf die Digoxin-Serumspiegel. Eine gleichzeitige Behandlung mit Digoxin bewirkt keine Veränderung der Pharmakokinetik von Corvert.
Calcium-Antagonisten
Die parallele Behandlung mit Ca-Kanal-Blockern hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Corvert.
Beta-Adrenolytika
Die gleichzeitige Gabe von Beta-Rezeptorenblocker beeinflusst die Pharmakokinetik von Corvert nicht.
Diuretika
Die gleichzeitige Verabreichung von Diuretika kann zu einer Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie führen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine kontrollierten Versuche vor. Ibutilid zeigte teratogene und embryotoxische Wirkungen in Reproduktionsstudien an Ratten, bei oraler Verabreichung einer 16–78fach höheren als der empfohlenen klinischen Dosierung (mit korrigierter oraler Bioverfügbarkeit). Corvert sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
Die Ausscheidung von Ibutilid über die Muttermilch wurde noch nicht untersucht. Deshalb sollten stillende Mütter nicht mit Corvert behandelt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

Unerwünschte Wirkungen

Bei 206 (26%) der 805 Patienten mit Vorhofflimmern oder Vorhofflattern, welche Corvert in den Phasen II/III der klinischen Studien erhielten, wurde über medizinische Ereignisse im kardiovaskulären System berichtet (siehe Tabelle).
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Organklassen und Häufigkeitsgraden gegliedert unter Berücksichtigung folgender Definition: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1000) und sehr selten (<1/10’000).
Herz

* Vier Patienten wurden hier zweimal aufgeführt: Zwei Patienten mit persistierender polymorpher VT und vorübergehender polymorpher VT; ein Patient mit persistierender polymorpher VT und persistierender monomorpher VT; ein Patient mit persistierender monomorpher VT und vorübergehender polymorpher VT.
Anmerkung: AV-Block (total, ersten oder zweiten Grades), atrioventrikulärer Block, Herzblock und verlängerte PR-Strecke sind vereint als AV-Block aufgeführt. Bradykardie umfasst auch Sinus-Bradykardie. Bigeminale Extrasystolen sind mit ventrikulären Extrasystolen kombiniert. Orthostatische Hypotonie ist mit Hypotonie kombiniert. Tachykardie umfasst Sinustachykardie und supraventrikuläre Tachykardie.
Abkürzungen: AV = atrioventrikulär; VT = ventrikuläre Tachykardie.
Die in der Tabelle aufgeführten kardiovaskulären medizinischen Ereignisse traten bei gesunden Probanden in den Placebo- und Ibutilid-Gruppen nicht auf.
Ausserdem wurde über folgende, klinisch wichtige Nebenwirkungen berichtet, die möglicherweise mit der Corvert-Behandlung zusammenhängen:
Herz
Gelegentlich: Persistierende monomorphe ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern.
Gefässe
Gelegentlich: Zerebrovaskulärer Insult.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Nausea.
Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Akutes Nierenversagen.

Überdosierung

In klinischen Studien mit Corvert wurde bei vier Patienten unbeabsichtigt eine Überdosierung verabreicht. Die höchste innerhalb von 15 Minuten verabreichte Dosis betrug 3,4 mg Ibutilidfumarat. Ein Patient wies eine Verstärkung der ventrikulären Ektopie und eine monomorphe ventrikuläre Tachykardie auf, während ein anderer Patient einen AV-Block dritten Grades zusammen mit einer vorübergehenden polymorphen ventrikulären Tachykardie entwickelte; zwei Patienten zeigten keine besonderen medizinischen Ereignisse.
Basierend auf der pharmakologischen Erfahrung kann angenommen werden, dass die bei den üblichen klinischen Dosen von Ibutilid erwartete Verzögerung der Repolarisation bei einer Überdosierung noch verstärkt werden kann. Die aus der Überdosierung resultierenden medizinischen Ereignisse (z.B. Proarrhythmie, AV-Block) müssen symptomatisch behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C01BD05
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Der Wirkstoff von Corvert ist das Hemifumarat-Salz von Ibutilid, das antiarrhythmische Eigenschaften vorwiegend der Klasse III nach Vaughan-Williams (Verlängerung des Aktionspotentials) aufweist.
Ibutilid bewirkt die Verlängerung des Aktionspotentials der isolierten Herzmuskelfasern des Erwachsenen und verlängert, in vivo, die Refraktärperiode von Vorhof und Kammern. Studien mit Spannungsunterbrechung zeigen, dass Ibutilid in nanomolaren Konzentrationen die Repolarisation durch Aktivierung eines langsamen Einwärtsstroms (überwiegend Natrium) verzögert. Der Wirkmechanismus der meisten anderen Klasse III-Antiarrhythmika beruht hingegen auf einer Blockade der Auswärtsströme von Kalium-Ionen. Beim Menschen äussern sich die wichtigsten elektrophysiologischen Eigenschaften der Corvert Infusionslösung durch eine Verlängerung der absoluten refraktären Phase des atrialen und ventrikulären Myokards.
Corvert bewirkt eine leichte Verlangsamung des Sinusrhythmus und der atrioventrikulären Reizleitung. Bei intravenös während 10 Minuten verabreichten Dosen von bis zu 0,03 mg/kg Ibutilidfumarat resultiert kein klinisch signifikanter Einfluss auf die QRS-Dauer. Obwohl kein nachgewiesener Zusammenhang von Plasmakonzentration und antiarrhythmischer Wirkung vorliegt, bewirkt Corvert eine Dosis-abhängige Verlängerung des QT-Intervalls, was vermutlich der antiarrhythmischen Aktivität zuzuschreiben ist. Maximale Konzentrationen und maximale Verlängerungen der QT-Strecke zeigten sich bei Ende der Infusion. Der beobachtete maximale Effekt erfolgte in Abhängigkeit von Dosis, Infusionsgeschwindigkeit und Alter; so war bei älteren Patienten die QT-Verlängerung weniger ausgeprägt. Dagegen wurde kein Unterschied zwischen Frauen und Männern bei der Verlängerung des QT-Intervalls beobachtet.
Bei einer intravenösen Verabreichung der Ibutilidfumaratlösung an Tiere, mit zehnmal die therapeutischen Dosen bei Menschen übersteigenden Konzentrationen, werden leichte negativ inotrope Wirkungen beobachtet (Abschwächung der Kontraktilität des linken Ventrikels um weniger als 8%). In Studien mit nach Ejektionsfraktionen stratifizierten Patienten (35% oder darüber, bzw. weniger als 35%) wurden hämodynamische Funktionen untersucht. Bei Dosen bis zu 0,03 mg/kg Ibutilidfumarat ergaben sich in beiden Gruppen keine klinisch signifikanten Effekte auf Herzminutenvolumen, mittleren Druck der Pulmonalarterie und Pulmonalkapillaren-Druck (capillary wedge pressure).
Klinische Wirksamkeit
In klinischen Studien war die Wirkung (Konversion in Sinusrythmus) bei Vorhofflattern ausgeprägter als bei Vorhofflimmern. Die Wirksamkeit von Corvert wurde nicht untersucht bei Patienten mit Arrhythmien, die länger als 3 Monate vorbestanden.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Corvert bei Patienten mit Vorhofflimmern und Vorhofflattern ist unabhängig von der Art der Arrhythmie, dem Alter des Patienten oder dessen Geschlecht, der linksventrikulären Ejektionsfraktion, dem Auftreten polymorpher ventrikulärer Tachykardie oder von der gleichzeitigen Verwendung von Digoxin, Calciumkanal-Blockern oder Beta-Rezeptorenblockern.
Distribution
Nach intravenöser Infusion verringern sich die Plasmaspiegel von Ibutilid rasch durch einen multiexponentiellen Prozess. Die Pharmakokinetik von Ibutilid variiert stark interindividuell. Bei gesunden Versuchspersonen ist die systemische Plasma-Clearance von Ibutilid sehr hoch (29 ± 7 ml/min/kg) und entspricht etwa dem Blutfluss der Leber; das Distributionsvolumen im Steady-state ist ebenfalls gross (11 ± 4 l/kg). Auch bei den gegen Vorhofflimmern und Vorhofflattern behandelten Patienten erfolgt die Verteilung sehr rasch. Die initiale Distributions-Halbwertzeit ist kurz (1,5 Minuten). Bei der Pharmakokinetik von Ibutilid besteht ein lineares Verhältnis zur verwendeten Dosis Corvert Infusionslösung in einem Bereich zwischen 0,01 mg/kg und 0,10 mg/kg Ibutilidfumarat.
Ibutilid zeigt eine mässige Plasma-Proteinbindungsquote (41% sind eiweissgebunden); deshalb ist die Verdrängung anderer Substanzen aus ihrer Plasmabindung kaum zu erwarten. Ibutilid verteilt sich rasch und ausgedehnt im extravaskulären Bereich, was sich in einer kurzen Distributions-Halbwertszeit und einem grossen Verteilungsvolumen niederschlägt.
Metabolismus
Acht Ibutilid-Metaboliten konnten im Urin isoliert werden. Man vermutet, dass diese Metaboliten in erster Linie durch Omega-Oxidation, gefolgt von sequenziellen Beta-Oxidationen der Heptyl-Seitenkette von Ibutilid durch Vermittlung von Cytochrom P450 entstehen. Sieben dieser Metaboliten (alle Haupt-Ausscheidungsprodukte inbegriffen) weisen im Vergleich zu Ibutilid geringe oder sogar fehlende antiarrhythmische elektrophysiologische Aktivitäten der Klasse III auf. Der Initialmetabolit des primären Abbauwegs (Omega-Oxidation) besitzt eine dem Ibutilid ähnliche in-vitro-Aktivität; die maximale Plasmakonzentration dieses Metaboliten beträgt jedoch lediglich <1% der Ibutilid-Konzentrationen, sodass nichts darauf hindeutet, dass der Metabolit in signifikanter Weise zur elektrophysiologischen Aktivität von Ibutilid beiträgt.
Elimination
Die Eliminations-Halbwertzeit beträgt durchschnittlich 6 Stunden (typische Streubreite: 2 bis 12 Stunden).
Bei gesunden männlichen Probanden wurden 82% (78% innerhalb von 24 Stunden) einer Dosis von 0,01 mg/kg [14C] Ibutilidfumarat im Urin (6,7 ± 1,8% der Dosis als unverändertes Ibutilid) innerhalb von 4 Tagen nach der Infusion ausgeschieden, während der Rest innert 7 Tagen in den Faeces erschien.

Präklinische Daten

Basierend auf Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung und Genotoxizität weisen die präklinischen Daten auf keine speziellen Risiken für den Menschen hin.
Bei oraler Verabreichung einer 16–78fach höheren als der empfohlenen klinischen Dosierung (mit korrigierter oraler Bioverfügbarkeit) zeigte Ibutilid teratogene und embryotoxische Wirkungen in Reproduktionsstudien an Ratten.

Sonstige Hinweise

Kompatibilität
Folgende Infusionsmedien sind mit Corvert kompatibel: 5% Glucoselösung, 0,9% Natriumchloridlösung.
Corvert kann in folgenden Plastikbehältern für Infusionslösungen eingebracht werden: PVC, Polyolefin.
Haltbarkeit
Bitte das aufgedruckte Verfalldatum beachten «EXP» (= Verfall: Monat/Jahr).
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Corvert kann zur Infusion in einer 0,9% Natriumchlorid-Injektionslösung oder in 5%-Glucose-Injektionslösung verabreicht werden. Der Inhalt einer 10 ml-Ampulle (0,087 mg/ml Ibutilid) kann in einen 50 ml-Infusionsbeutel gegeben werden, um eine Konzentration von etwa 0,015 mg/ml Ibutilid zu erhalten. Es empfiehlt sich, parenterale Arzneimittel vor der Verabreichung visuell auf das Vorhandensein von Partikeln oder einer Verfärbung zu untersuchen.
Verdünnt mit den unter «Kompatibilität» aufgeführten Lösungen ist Corvert chemisch und physikalisch während 24 Stunden bei Raumtemperatur (15–25 °C) und während 48 Stunden im Kühlschrank (2–8 °C) haltbar. Zur Bewahrung der Sterilität muss die Zubereitung der Mischung unter strikter Befolgung aseptischer Techniken erfolgen.

Zulassungsnummer

53862 (Swissmedic).

Packungen

Corvert 0,87 mg: 1 Stechampulle mit 10 ml Infusionslösung (0,087 mg Ibutilid/ml) [A].

Zulassungsinhaberin

Pfizer PFE Switzerland GmbH, Zürich.

Stand der Information

April 2008.
LLD V001