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Information professionnelle sur Sevre-Long®:Mundipharma Medical Company, Hamilton, Bermuda, Basel Branch
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: morphini sulfas pentahydricus.
Excipients
Sevre-Long 30 mg, 60 mg, 120 mg: color.: E 132 (indigotine), excip. pro capsula.
Sevre-Long 200 mg: excip. pro capsula.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Sevre-Long 30 mg: capsule bleu clair de taille 4, portant la mention «MS OD 30», contenant des granulés retard de couleur blanche à crème avec 30 mg de sulfate de morphine pentahydraté, équivalant à 22,5 mg de morphine.
Sevre-Long 60 mg: capsule brun foncé de taille 3, portant la mention «MS OD 60», contenant des granulés retard de couleur blanche à crème avec 60 mg de sulfate de morphine pentahydraté, équivalant à 45 mg de morphine.
Sevre-Long 120 mg: capsule de couleur olive de taille 1, portant la mention «MS OD 120», contenant des granulés retard de couleur blanche à crème avec 120 mg de sulfate de morphine pentahydraté, équivalant à 90 mg de morphine.
Sevre-Long 200 mg: capsule de couleur rouille de taille 0, portant la mention «MS OD 200», contenant des granulés retard de couleur blanche à crème avec 200 mg de sulfate de morphine pentahydraté, équivalant à 150 mg de morphine.

Indications/Possibilités d’emploi

Douleurs prolongées modérées à fortes ou en cas d'efficacité insuffisante des analgésiques non opioïdes et/ou des opioïdes faibles.
Traitement de substitution oral en cas de dépendance aux opioïdes dans le cadre d'une prise en charge médicale, sociale et psychologique.

Posologie/Mode d’emploi

Mode d'administration
Les capsules retard Sevre-Long sont destinées à être administrées par voie orale. En règle générale, elles doivent être prises une fois par jour à la même heure.
Des capsules à différents dosages peuvent être associées pour obtenir la dose journalière visée.
Les capsules retard peuvent être prises pendant ou entre les repas, avec un volume suffisant de liquide.
Elles doivent être avalées entières, sans être croquées ni mâchées.
En cas de difficultés de déglutition, les capsules peuvent être ouvertes. Dans ce cas, verser les granulés retard dans un verre, les avaler, puis boire de l'eau. Les granulés retard peuvent sinon être mis en suspension dans de l'eau froide ou saupoudrés sur un aliment froid (sur du yaourt, par exemple), puis être avalés immédiatement sous forme entière, sans être croqués ni mâchés.
Posologie
Traitement de la douleur
La posologie doit être adaptée à l'intensité de la douleur, ainsi qu'à la sensibilité, à l'âge et au poids du patient.
La posologie adaptée au patient est celle qui permet de contrôler la douleur de manière continue pendant 24 heures sans effet indésirable ou avec seulement des effets indésirables supportables.
Les recommandations générales de posologie sont les suivantes.
Adultes et adolescents de plus de 12 ans
Patients non habitués aux opioïdes
Avant d'être traités pour la première fois par Sevre-Long contre les douleurs, il convient de leur administrer une dose journalière efficace d'une préparation morphinique non-retard ou avec libération retardée de 12 heures.
Posologie initiale usuelle de Sevre-Long
Chez les patients de moins de 70 kg et chez les patients âgés ou affaiblis, une capsule à 30 mg une fois par jour; chez les patients de plus de 70 kg, une capsule à 60 mg une fois par jour.
Une augmentation journalière de la dose par paliers de 30-50% est considérée appropriée (voir également la rubrique «Analgésique complémentaire et titration de la dose»).
Patients déjà traités par la morphine
Lors du passage d'un autre médicament à base de morphine à action rapide administré par voie orale ou rectale à Sevre-Long, les patients pourront recevoir la même dose journalière de morphine en tant que dose unique de Sevre-Long.
La bioéquivalence de Sevre-Long avec d'autres médicaments à base de morphine à libération contrôlée n'est pas garantie. Un tel changement doit donc s'accompagner d'un nouvel ajustement et d'un examen clinique.
Lors du passage de la morphine administrée par voie parentérale à Sevre-Long, la posologie suivante doit être appliquée: dose journalière de morphine parentérale × 3 = nouvelle dose journalière de Sevre-Long. Un ajustement posologique individuel est nécessaire.
Patients déjà traités par un autre opioïde
Bien que l'on dispose de tableaux utiles afin de déterminer l'équivalence thérapeutique entre les opioïdes administrés par voie orale et parentérale, la puissance relative des différents principes actifs et formes galéniques est sujette à d'importantes variabilités interindividuelles. L'absence d'études cliniques systématiques sur le passage de tous les opioïdes possibles à Sevre-Long empêche également toute recommandation posologique spécifique. Tout changement de principe actif ou de forme galénique nécessite une nouvelle augmentation progressive des doses sous contrôle clinique. D'une manière générale, il est plus sûr d'estimer une dose journalière de Sevre-Long basse plutôt que de provoquer des effets indésirables dangereux avec une dose trop élevée. En règle générale, il convient de commencer par la moitié de la dose journalière estimée et de prévoir la morphine à libération rapide en tant que médicament de réserve.
Analgésique complémentaire et titration de la dose
Une partie des patients prenant Sevre-Long à des horaires fixes doivent recourir à de la morphine à libération rapide (médicament de réserve) pour le traitement des accès douloureux transitoires. Sevre-Long n'est pas adapté pour le traitement des accès douloureux transitoires.
Une dose unique du médicament de réserve doit correspondre à environ un sixième de la dose journalière de Sevre-Long. La nécessité d'administrer plus de deux doses par jour d'un médicament de réserve indique que la dose de Sevre-Long doit être augmentée.
La nouvelle posologie de Sevre-Long correspond à la dose jusqu'alors utilisée plus la dose quotidienne de morphine à libération rapide (médicament de réserve).
L'objectif est de déterminer une posologie spécifique au patient avec une prise par jour qui permettra de maintenir un niveau d'analgésie adéquat et d'utiliser le moins possible le médicament de réserve, aussi longtemps que le traitement antalgique est nécessaire.
Si le patient venait à oublier sa prise de capsules à l'heure habituelle, il pourra rattraper la prise dans les 16 heures qui suivent, puis poursuivre le traitement selon l'horaire habituel. Si le moment de la prise est dépassé de plus de 16 heures, le traitement de réserve pourra, en cas de besoin, se substituer à Sevre-Long jusqu'au prochain horaire de prise.
Durée du traitement
Sevre-Long ne doit pas être administré plus longtemps qu'absolument nécessaire. Si un traitement prolongé de la douleur est nécessaire, en raison de la nature et de la sévérité de la maladie, une surveillance attentive et régulière doit être mise en place pour déterminer dans quelle mesure il faut poursuivre le traitement. Quand le recours aux opioïdes n'est plus indiqué, le traitement doit être arrêté de manière progressive (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Traitement de substitution en cas de dépendance aux opioïdes
Adultes
Il convient d'expliquer aux patients dépendants aux opioïdes que l'administration par voie orale est le seul mode d'administration autorisé et sûr pour Sevre-Long et de les informer clairement des conséquences possibles d'un usage abusif de ce médicament (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Afin d'évaluer les interactions possibles et la posologie nécessaire de Sevre-Long, la consommation supplémentaire d'autres substances psychotropes doit être abordée avec le patient au début et au cours du traitement de substitution. L'attention du patient doit être attirée sur les dangers d'une telle consommation (voir également la rubrique «Interactions»).
En particulier pendant les cinq premiers jours de la phase d'induction du traitement, la prise de Sevre-Long doit être étroitement contrôlée ou avoir lieu sous surveillance visuelle. Commencer le traitement au début de la semaine évite d'avoir à interrompre la surveillance pendant le week-end au cours de la phase d'induction du traitement.
Instauration du traitement chez les patients dépendants aux opioïdes non préalablement traités
Chez les patients dépendants aux opioïdes dont la tolérance aux opioïdes n'a pas été assurée dans le cadre d'un traitement de substitution précédent, il est généralement recommandé d'administrer une première dose substitutive de Sevre-Long de 200 mg.
Si le patient continue à présenter des symptômes de sevrage, une dose supplémentaire unique de 200 mg peut être administrée le même jour (en respectant un intervalle minimal de six heures afin de s'assurer que la concentration maximale est atteinte après la première dose).
La dose journalière doit être ensuite adaptée individuellement en augmentant quotidiennement la dose de 120 mg (en commençant par une dose fixe de 320 mg le deuxième jour), jusqu'à ce que l'apparition de symptômes de sevrage puisse être prévenue de manière fiable et que le besoin d'opioïdes puisse être réprimé. En règle générale, la dose journalière adaptée est comprise entre 500 mg et 800 mg, d'importantes variations vers le haut ou vers le bas étant possibles en fonction du tableau clinique.
Instauration du traitement chez les patients dépendants aux opioïdes qui ont déjà été traités au préalable
Le passage d'un traitement de substitution par la méthadone à un traitement par Sevre-Long doit se faire du jour au lendemain, en respectant un rapport de 1:6-1:8 de la dernière dose de méthadone (exemple: 100 mg de méthadone correspondent à 600–800 mg de Sevre-Long).
Lors du passage d'un traitement par la buprénorphine ou la diamorphine à Sevre-Long, la posologie adéquate doit être déterminée en se basant sur les paramètres cliniques. Le changement de traitement peut avoir lieu du jour au lendemain.
En cas de besoin et de bonne tolérance du traitement, la dose doit être augmentée progressivement jusqu'à ce que la dose journalière optimale soit atteinte.
Poursuite du traitement
Une fois l'état psychique et physique du patient stabilisé, le traitement doit être poursuivi en conservant la posologie adaptée, qui pourra être ajustée en fonction du tableau clinique.
En cas d'interruption du traitement pendant une journée, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire. En revanche, en cas d'interruption des prises pendant une plus longue période, la dose suivante doit être réduite de manière proportionnelle, de manière à revenir à une dose initiale de 200 mg après cinq jours d'interruption. La dose doit ensuite être augmentée progressivement jusqu'à l'atteinte de la dose journalière optimale, comme lors de l'instauration du traitement sans traitement préalable.
Si l'arrêt du traitement de substitution est prévu, la dose doit être réduite progressivement sur plusieurs semaines, voire sur plusieurs mois, selon l'état du patient et l'apparition d'éventuels symptômes de sevrage. Les réductions de la dose ne doivent pas être supérieures à 10% de la dose journalière actuelle et ne doivent intervenir que lorsque les éventuels troubles apparus à la suite de la réduction précédente ont disparu (voir également rubrique «Mises en garde et précautions»).
Similitude des doses
La bioéquivalence des différents médicaments à libération contrôlée de morphine ne peut être considérée comme garantie. Chez les patients équilibrés par une dose efficace de Sevre-Long, un examen clinique doit ainsi accompagner le passage à un autre médicament à libération retardée ou contrôlée de morphine (ou à un autre analgésique puissant). Il peut alors s'avérer nécessaire de réajuster la posologie.
Instructions spéciales pour la posologie
Pédiatrie
Traitement de la douleur
Enfants de moins de 12 ans
L'emploi de Sevre-Long pour le traitement de la douleur chez l'enfant d'un an ou plus n'a pas encore fait l'objet d'études détaillées. Sevre-Long ne doit être utilisé que chez l'enfant d'un an ou plus si des doses journalières correspondantes ont été atteintes pour les dosages disponibles après une titration posologique avec un médicament à base de morphine à libération non retardée.
Traitement de substitution en cas de dépendance aux opioïdes
Enfants et adolescents de moins de 18 ans
On ne dispose d'aucune donnée sur l'innocuité et l'efficacité de Sevre-Long pour le traitement de substitution en cas de dépendance aux opioïdes chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.
L'âge du patient ne doit pas constituer un critère d'exclusion pour l'instauration d'un traitement de substitution. Le traitement de substitution doit être mis en place conformément aux recommandations pour l'adulte, en augmentant la dose progressivement et avec prudence, et en gardant le patient sous étroite surveillance.
Patients âgés
La posologie doit être adaptée en fonction de la situation individuelle de chaque patient et du ressenti subjectif.
Insuffisance hépatique et rénale
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère ou une insuffisance rénale, la dose doit être réduite, puis augmentée avec une prudence particulière (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

·Hypersensibilité au principe actif et/ou à l'un des excipients conformément à la composition,
·dépression respiratoire sévère avec hypoxie et/ou hypercapnie,
·broncho-pneumopathie chronique obstructive sévère,
·syndrome abdominal aigu,
·iléus paralytique,
·enfants de moins d'un an (<10 kg) en raison d'une absence de dosages adaptés.

Mises en garde et précautions

Tout comme pour d'autres médicaments opioïdes, la survenue d'une dépression respiratoire constitue le principal risque en cas de surdosage (voir rubrique «Surdosage»).
Sevre-Long doit être administré avec précaution dans les cas suivants:
·personnes âgées ou affaiblies,
·cœur pulmonaire sévère, asthme bronchique sévère, dépression respiratoire,
·insuffisance hépatique sévère ou insuffisance rénale,
·hypothyroïdie,
·maladie d'Addison (insuffisance surrénalienne),
·psychose toxique, alcoolisme, delirium tremens,
·lithiase biliaire ou autres maladies biliaires aiguës,
·pancréatite,
·maladie intestinale occlusive ou inflammatoire,
·hyperplasie de la prostate avec formation d'urine résiduelle,
·hypotension, hypertension, maladies cardiovasculaires préexistantes,
·traumatisme crânien (en raison du risque d'augmentation de la pression intracrânienne),
·épilepsie ou prédisposition aux convulsions,
·prise concomitante de substances à effet dépresseur central ou d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (voir rubrique «Interactions»),
·allaitement (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»).
L'apparition confirmée ou soupçonnée d'un iléus paralytique en cours de traitement impose l'arrêt immédiat de Sevre-Long.
Les opioïdes, tels que la morphine, peuvent influer sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou gonadique. Certaines modifications peuvent être observées telles qu’une élévation de la prolactine sérique et une diminution du taux plasmatique de cortisol et de testostérone. Ces modifications hormonales peuvent se manifester par des symptômes cliniques.
Étant donné le lien possible entre l'apparition d'un syndrome thoracique aigu et l'utilisation de morphine chez des patients atteints de drépanocytose pendant une crise vaso-occlusive, il est recommandé de surveiller étroitement les symptômes d'un syndrome thoracique aigu.
Les capsules retard Sevre-Long sont destinées à être administrées par voie orale. Les capsules ne doivent être ni dissoutes puis injectées, ni inhalées, car cela peut entraîner une libération immédiate de la morphine et un surdosage potentiellement fatal ou des réactions locales sévères.
Afin de ne pas nuire à la libération retardée du principe actif, le contenu des capsules ne doit pas être mâché ni écrasé. Mâcher ou écraser le contenu des capsules retard conduit à la libération rapide et à l'absorption d'une dose potentiellement létale de morphine (voir rubrique «Surdosage»).
L'utilisation de Sevre-Long peut induire une réaction positive lors de contrôles antidopage.
Traitement de la douleur
L'utilisation prolongée de Sevre-Long pour le traitement de la douleur peut conduire au développement d'une tolérance pouvant rendre nécessaire une augmentation des doses pour parvenir à l'effet analgésique souhaité. L'utilisation chronique de Sevre-Long peut entraîner une dépendance physique, et l'apparition d'un syndrome de sevrage est possible à l'arrêt abrupt du traitement. Lorsque le traitement par la morphine n'est plus nécessaire, il est conseillé de réduire progressivement la dose journalière pour éviter l'apparition de symptômes de sevrage.
La morphine présente un potentiel d'abus semblable à celui d'autres agonistes opioïdes forts. Une dépendance psychique (toxicomanie médicamenteuse) peut apparaître suite à l'administration d'analgésiques opioïdes comme Sevre-Long. Une prudence particulière est de rigueur lors de la prescription de Sevre-Long chez des patients présentant des antécédents d'alcoolisme ou d'abus de drogues ou de médicaments.
L'administration de Sevre-Long n'est pas recommandée avant et pendant les 24 heures suivant une intervention chirurgicale. Après une intervention abdominale, Sevre-Long ne doit être instauré qu'après normalisation de la motilité gastro-intestinale. Le moment de la première prise de Sevre-Long après l'intervention chirurgicale est déterminé à partir d'une évaluation approfondie des bénéfices et des risques pour chaque patient et dépend du type et de l'étendue de l'intervention chirurgicale, des moyens anesthésiques utilisés, des traitements concomitants et de l'état général du patient.
Une hyperalgésie, au cours de laquelle une augmentation supplémentaire de la dose de Sevre-Long ne permet pas de réduire davantage la douleur, peut survenir, en particulier à une posologie élevée. Une diminution de la dose de morphine ou le passage à un autre opioïde peut alors être nécessaire.
Traitement de substitution en cas de dépendance aux opioïdes
Risques particuliers chez les patients sous traitement de substitution
Il convient d'expliquer au patient qu'en raison d'une potentialisation de la dépression respiratoire, la consommation concomitante d'opioïdes illégaux, de benzodiazépines, d'alcool ou d'autres substances ou médicaments déprimant le système nerveux central peut entraîner la mort par paralysie respiratoire (voir rubrique «Interactions»). Disposer d'informations sur tous les psychotropes consommés actuellement et dans le passé et sur l'ensemble des médicaments pris par le patient est essentiel pour pouvoir évaluer les interactions potentielles.
Pendant le traitement de substitution, il convient d'être tout particulièrement attentif à l'apparition de symptômes de surdosage ou de sevrage et d'adapter, le cas échéant, la posologie en conséquence (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Le patient ne peut renoncer à la consommation supplémentaire d'opioïdes qu'en l'absence de symptômes de sevrage.
Lors de l'arrêt du traitement de substitution, il est indiqué de réduire lentement la dose sur plusieurs semaines, voire sur plusieurs mois (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Le patient doit être informé de la perte de tolérance et du risque accru de surdosage en cas de reprise de la consommation d'opioïdes.
Les patients qui doivent subir une intervention chirurgicale pendant un traitement par Sevre-Long doivent faire l'objet d'une surveillance postopératoire minutieuse en fonction du type d'intervention et de la procédure d'anesthésie afin de détecter des symptômes, tels que dépression respiratoire, étant donné les propriétés retardées de Sevre-Long.
Traitement de la douleur et traitement de substitution concomitants
En principe, la douleur doit être traitée conformément au schéma de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS). En raison de la tolérance croisée à l'action analgésique des opioïdes, ces derniers doivent généralement être administrés fréquemment et à une posologie élevée pour obtenir une absence de douleurs. La posologie du traitement de substitution doit être conservée, sans être réduite.
Les troubles addictifs peuvent favoriser une hyperalgésie.

Interactions

Les substances à effet dépresseur central telles que benzodiazépines, barbituriques, autres opioïdes, alcool, neuroleptiques (phénothiazines), antidépresseurs tricycliques, antihistaminiques H1 sédatifs, antiémétiques à action centrale, gabapentine, prégabaline, anesthésiques, sédatifs, hypnotiques ou anxiolytiques peuvent augmenter le risque de dépression respiratoire, d'hypotension et de déficit d'attention. Dans les cas graves, une sédation prononcée, le coma et la mort peuvent survenir.
Si un traitement en association est envisagé, il convient de prendre en considération une réduction de la dose d'une des substances ou des deux et de surveiller régulièrement les patients pour repérer les signes de dépression respiratoire, de sédation et d'hypotension.
La consommation concomitante d'alcool est à proscrire (voir également rubrique «Mises en garde et précautions»).
Après la prise concomitante de péthidine et d'un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO), des cas graves d'interactions affectant le système nerveux central et les fonctions respiratoire et circulatoire ont été observés. On ne peut exclure un potentiel d'interaction semblable avec Sevre-Long. Sevre-Long n'est pas indiqué en association avec des IMAO ou dans un intervalle de 14 jours après l'arrêt d'un tel traitement (voir également rubrique «Mises en garde et précautions»).
Les myorelaxants peuvent renforcer les effets de la morphine.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
La morphine passe la barrière placentaire. Des signes d'atteinte de l'embryon et du fœtus dans l'utérus (voir rubrique «Données précliniques») ont été constatés lors d'essais réalisés chez l'animal avec de la morphine administrée à haute dose. On ne dispose pas de données suffisantes chez l'être humain qui permettraient d'évaluer de manière concluante un risque tératogène possible. L'existence d'une relation possible avec une augmentation de la fréquence des hernies inguinales a toutefois été rapportée.
En cas de prise chronique pendant la grossesse, un syndrome de sevrage nécessitant un traitement adapté peut apparaître après la naissance chez le nouveau-né.
Administrée à hautes doses pendant l'accouchement, la morphine peut entraîner une dépression respiratoire chez le nouveau-né.
Par conséquent, Sevre-Long ne doit être utilisé pendant la grossesse que lorsque le bénéfice pour la mère est clairement supérieur au risque pour l'enfant. En raison des effets toxiques potentiels de la morphine sur la reproduction chez l'être humain, cette dernière ne doit être administrée à des femmes et des hommes en âge de procréer que si une contraception efficace est garantie.
Traitement de substitution en cas de dépendance aux opioïdes
Lors de l'instauration d'un traitement de substitution pendant la grossesse, les recommandations de la Société Suisse de Médecine de l'Addiction doivent être respectées. Une adaptation de la dose de Sevre-Long peut être nécessaire afin d'éviter l'apparition de symptômes de sevrage chez la femme enceinte et de conserver un taux plasmatique de morphine aussi stable que possible.
Allaitement
La morphine passe dans le lait maternel dans des concentrations supérieures à celles pouvant être atteintes dans le plasma de la mère.
Des concentrations plasmatiques efficaces de morphine pouvant être atteintes chez le nourrisson, il convient d'évaluer très soigneusement le rapport bénéfice-risque du traitement par Sevre-Long pendant l'allaitement.
Fertilité
Une aménorrhée, une baisse de la libido et des troubles de l'érection ont été décrits comme des effets indésirables possibles de la morphine (voir rubrique «Effets indésirables»). Il convient d'expliquer au patient qu'un risque de grossesse existe même en cas d'aménorrhée et qu'une contraception efficace est par conséquent nécessaire.
Les expérimentations animales ont montré que la morphine peut altérer la fertilité (voir rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Sevre-Long peut influer sur l'aptitude à la conduite ou la capacité à utiliser des machines, particulièrement en début de traitement, après augmentation de la dose ou passage à Sevre-Long, ou en cas d'association avec l'alcool ou d'autres substances à effet dépresseur central. La mise en place de restrictions n'est pas obligatoire avec un traitement stable. De ce fait, les patients doivent discuter avec leur médecin pour savoir s'ils ont le droit de conduire ou d'utiliser des machines.

Effets indésirables

Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1000, <1/100), «rare» (≥1/10'000, <1/1000), «très rare» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
Troubles du système immunitaire
Occasionnel: réactions d'hypersensibilité.
Fréquence inconnue: réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: diminution ou perte de l'appétit.
Troubles psychiatriques
Fréquent: confusion, insomnie.
Occasionnel: agitation, euphorie, hallucinations, changement d'humeur.
Fréquence inconnue: troubles de la pensée, dépendance médicamenteuse, dysphorie.
Troubles du système nerveux
Fréquent: vertiges, céphalées, contractions musculaires involontaires, sédation.
Occasionnel: convulsions, hypertonie musculaire, paresthésie.
Fréquence inconnue: allodynie, hyperalgésie.
Troubles oculaires
Occasionnel: troubles de la vision.
Fréquence inconnue: myosis.
Troubles de l'oreille et du conduit auditif
Occasionnel: vertiges.
Troubles cardiaques
Occasionnel: palpitations.
Fréquence inconnue: bradycardie.
Troubles vasculaires
Occasionnel: rougeur du visage, hypotension (hypotension orthostatique en particulier), syncope.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Occasionnel: œdème pulmonaire, dépression respiratoire, bronchospasme.
Fréquence inconnue: diminution de la toux.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent: constipation (34%), nausées (11%).
Fréquent: douleurs abdominales, sécheresse buccale, vomissements (surtout en début de traitement).
Un laxatif approprié doit être administré en cas de constipation. Il est recommandé de prendre des mesures nutritionnelles.
Les nausées et vomissements sont inhabituels lors du traitement au long cours et ces effets peuvent, le cas échéant, être traités par un antiémétique.
Occasionnel: iléus, dysgueusie, dyspepsie.
Fréquence inconnue: troubles de l'odorat.
Troubles hépato-biliaires
Occasionnel: élévation des enzymes hépatiques.
Fréquence inconnue: douleurs au niveau des voies biliaires (coliques hépatiques, spasmes des voies biliaires).
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Fréquent: hyperhidrose, éruption cutanée (rash), prurit.
Occasionnel: urticaire.
Troubles rénaux et urinaires
Occasionnel: rétention urinaire.
Troubles des organes de reproduction et du sein
Fréquence inconnue: aménorrhée, baisse de la libido, troubles de l'érection.
Troubles généraux
Fréquent: asthénie, fatigue, malaise.
Occasionnel: œdèmes périphériques.
Fréquence inconnue: développement d'une tolérance, syndrome de sevrage médicamenteux, syndrome de sevrage néonatal.
Traitement de substitution en cas de dépendance aux opioïdes
La fréquence des effets indésirables dépend de la posologie et du développement d'une tolérance. Au cours d'une étude ouverte de non-infériorité prospective et randomisée sur le traitement de substitution chez des patients dépendants aux opioïdes, les effets indésirables les plus fréquents étaient les suivants:
Troubles psychiatriques
Très fréquent: dysthymie (12%).
Fréquent: agitation, dépression, troubles du sommeil.
Troubles du système nerveux
Très fréquent: maux de tête (19%).
Fréquent: vertiges.
Troubles cardiaques
Fréquent: palpitations.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Fréquent: dyspnée.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent: sécheresse buccale (16%), constipation (16%), nausées (16%), vomissements (10%).
Fréquent: douleurs abdominales, diarrhée.
Occasionnel: iléus.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Très fréquent: hyperhidrose (20%).
Fréquent: prurit.
Troubles musculo-squelettiques
Fréquent: douleurs dorso-lombaires.
Troubles rénaux et urinaires
Fréquent: pollakiurie.
Troubles généraux
Très fréquent: syndrome de sevrage médicamenteux (11%).

Surdosage

Comme pour tous les opioïdes, il existe un risque élevé d'intoxication et de surdosage chez les personnes non habituées aux opioïdes.
Symptômes
Les symptômes aigus sont notamment: myosis, dépression respiratoire, somnolence pouvant évoluer vers un état de stupeur ou un coma. D'autres symptômes possibles sont: nausées, vomissements, hypotension, bradycardie, diminution du tonus musculaire, atonie intestinale, rhabdomyolyse pouvant aller jusqu'à l'insuffisance rénale et pneumonie par aspiration. Les cas de surdosage sévère peuvent entraîner un arrêt respiratoire, un œdème pulmonaire non cardiogénique, une insuffisance circulatoire, voire le décès.
Traitement de substitution en cas de dépendance aux opioïdes
Dans le cadre d'un traitement de substitution, des intoxications mixtes, notamment par benzodiazépines, alcool et cocaïne, peuvent survenir et masquer les symptômes typiques d'une intoxication due à la morphine. Pour cette raison, il convient de surveiller les symptômes au moment du diagnostic.
Traitement
Il convient de surveiller la respiration et l'état de conscience. En cas de dépression respiratoire ou du SNC cliniquement significative, pratiquer la respiration artificielle, stabiliser la circulation et administrer la naloxone.
Posologie: 0,4-2 mg de naloxone par voie intraveineuse (chez l'enfant: 0,01 mg/kg de poids corporel). Si nécessaire, répéter l'opération toutes les deux à trois minutes à deux ou trois reprises ou administrer une perfusion continue (voir information professionnelle correspondante).
Dans le cadre du traitement de substitution, une application intramusculaire peut s'avérer nécessaire en raison de veines en mauvais état ou bouchées.
La durée d'action de la naloxone est relativement courte (demi-vie plasmatique: t½ de la naloxone = 1-1,5 heure, t½ de la morphine = 2-4 heures); en outre, Sevre-Long présente une libération prolongée du principe actif. Par conséquent, le patient doit être surveillé de manière prolongée même après administration de naloxone, et des administrations répétées de naloxone peuvent être nécessaires.
La naloxone doit être utilisée avec précaution chez les personnes susceptibles de prendre des opioïdes depuis longtemps (tolérance). La suppression soudaine ou totale de l'effet des opioïdes peut entraîner un syndrome de sevrage aigu. Une dose initiale de 0,04 mg de naloxone est recommandée.
Dans des cas spécifiques, on peut envisager une désintoxication primaire avec du charbon actif.

Propriétés/Effets

Code ATC: N02AA01
La morphine, principal alcaloïde issu du pavot somnifère (Papaver somniferum), est un agoniste pur des récepteurs aux opioïdes avec une affinité prononcée pour les récepteurs de type µ et une affinité faible pour les récepteurs de type κ.
Action sur le système nerveux central
La morphine présente une activité analgésique, antitussive, sédative, tranquillisante, dépressive respiratoire, myotique, antidiurétique, émétique et antiémétique (effet tardif) et faiblement dépressive sur la pression artérielle et la fréquence cardiaque.
Autres effets pharmacologiques
Par l'intermédiaire des récepteurs aux opioïdes périphériques, la morphine soutient l'action analgésique, entraîne une réduction de la motilité et une augmentation du tonus des muscles lisses du tractus gastro-intestinal (constipation spastique), une contraction des sphincters des voies biliaires, une augmentation du tonus de la musculature de la vessie et du sphincter vésical, un ralentissement de la vidange gastrique par constriction du pylore, une rougeur du visage, une urticaire et un prurit par libération d'histamine, des bronchospasmes chez les asthmatiques, ou des changements hormonaux (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Traitement de substitution en cas de dépendance aux opioïdes
L'administration de Sevre-Long par voie orale a été comparée à l'administration de méthadone par voie orale au cours d'une étude ouverte de non-infériorité prospective et randomisée avec permutation qui a été menée chez 276 patients toxicomanes (population en intention de traiter) préalablement traités par la méthadone. Le critère d'évaluation primaire était la part d'échantillons d'urine positifs par patient concernant la consommation concomitante d'autres opioïdes pour chaque phase de traitement. La part d'échantillons d'urine positifs concernant la consommation concomitante d'autres opioïdes était significativement inférieure sous Sevre-Long (26,6%) par rapport à sous méthadone (45,4%) (différence moyenne: -18,8%, IC à 95%: min. -23,8%; max. -13,8%; p<0,0001, population per protocole (n = 157)).
La part d’échantillons d’urine positifs concernant la consommation concomitante d’héroïne était plus importante sous Sevre-Long (20,2%) que sous méthadone (15,1%). La différence moyenne était de +5,13%; la limite supérieure de l’IC à 95% (8,1%) est restée inférieure à la valeur limite prédéfinie de 10%, ce qui prouve la non-infériorité de Sevre-Long par rapport à la méthadone (population per protocole (n= 157)).
Le désir d'héroïne observé pendant le traitement par Sevre-Long était significativement plus faible que sous méthadone (p<0,0001). La satisfaction des patients quant au traitement était significativement plus élevée sous Sevre-Long que sous méthadone (p<0,0001).

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, la morphine est rapidement absorbée et est soumise à un métabolisme de premier passage marqué. La biodisponibilité de la morphine après administration orale est d'environ 20 à 40%.
L'absorption de la morphine après l'administration des capsules retard de Sevre-Long n'est pas influencée significativement par la prise de nourriture.
Le système retard permet la libération contrôlée et retardée de la morphine. Ainsi, des taux plasmatiques efficaces sont maintenus plus longtemps et permettent une administration une fois par jour.
Une étude pharmacocinétique a examiné l'administration unique de Sevre-Long 60 mg capsules retard chez des sujets sains par comparaison avec MST Continus 30 mg comprimés retard et une solution de morphine administrée par voie orale (15 mg). Après normalisation de la dose, la biodisponibilité relative de Sevre-Long était autour des 100% par rapport à MST Continus retard ou une solution de morphine (env. 100% et env. 110% respectivement). Avec Sevre-Long, les propriétés d'action retard étaient marquées, sans limitations de la biodisponibilité.
Les moyennes consignées non normalisées par rapport à la dose sont les suivantes:

Sevre-Long 60 mg capsule retard à jeun

MST Continus 30 mg comprimé retard à jeun

Solution de morphine 15 mg à jeun

Cmax [ng/ml]
Moyenne (écart-type)

12,59 (4,59)

12,23 (4,18)

14,18 (4,47)

tmax [h]
Médiane (fourchette)

3,5 (2,0–6,0)

2,0 (0,5–3,0)

0,25 (0,25-1,0)

AUC0–t [ng/ml×h]
Moyenne géométrique (écart-type)

183,50 (1,35)

90,67 (1,35)

41,24 (1,49)

Distribution
Le volume de distribution de la morphine est de 3-4 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 35%.
La morphine traverse la barrière placentaire et peut être retrouvée dans le lait maternel.
Métabolisme
La morphine est principalement métabolisée dans le foie par le gène UGT2B7 en morphine-3-glucuronide (M3G) (57%) et morphine-6-glucuronide (M6G) (10%).
Les métabolites atteignent des concentrations plasmatiques supérieures à celle de la morphine (M3G/morphine: 34; M6G/morphine: 3,9). La formation de protéines plasmatiques de M3G et M6G est faible, respectivement 10% et 15%.
M3G n'a pas d'action analgésique, M6G a une action deux fois plus puissante et deux fois plus longue que la morphine. M6G est principalement responsable de l'efficacité analgésique de la morphine.
Elimination
La demi-vie d'élimination de la morphine après une administration orale et intraveineuse est de 2-4 heures et la clairance plasmatique totale est de 15-30 ml/min/kg. La morphine est principalement éliminée par les reins sous forme de morphine-glucuronide. Environ 7 à 10% de la morphine administrée sont excrétés par la bile avec les fèces.
Cinétique pour certains groupes de patients
Pédiatrie
La clairance est fortement réduite chez les nouveau-nés et s'élève à environ 5 ml/kg/min. La clairance de la morphine atteint chez les jeunes enfants âgés de 6 à 30 mois des taux semblables à ceux observés chez les adultes. Le volume de distribution est indépendant de l'âge. En raison des fortes différences interindividuelles, une titration de la dose s'impose dans tous les cas (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Patients âgés
On sait que le métabolisme de la morphine peut être ralenti chez les patients âgés, ce qui entraîne des concentrations maximales plus élevées et des demi-vies plus longues.
Insuffisance hépatique
Les patients atteints de cirrhose hépatique montrent des modifications au niveau de la pharmacocinétique de la morphine. De ce fait, la demi-vie plasmatique de la morphine est prolongée du fait d'une réduction de la glucurono-conjugaison et de la clairance. De même, le rapport M3G et M6G/morphine dans le plasma est abaissé, ce qui suggère une activité métabolique réduite.
Insuffisance rénale
Les patients atteints d'insuffisance rénale présentent des modifications au niveau de la pharmacocinétique de la morphine. L'AUC plasmatique est augmentée et la clairance est réduite. Par rapport aux personnes ayant une fonction rénale normale, les patients atteints d'insuffisance rénale sévère présentent également des concentrations plasmatiques significativement accrues de M3G et de M6G.

Données précliniques

Mutagénicité
Les résultats des tests de mutagénicité sont clairement positifs, indiquant que la morphine a une action clastogène et qu'elle exerce cet effet également sur les cellules germinales. Sur la base des résultats de plusieurs tests de mutagénicité, la morphine est à considérer comme une substance mutagène; un tel effet doit aussi être supposé chez l'être humain.
Carcinogénicité
Il n'existe pas d'études animales à long terme concernant le potentiel cancérogène de la morphine.
Toxicité sur la reproduction
Une diminution de la fertilité et des dommages chromosomiques au niveau des gamètes des rats mâles ont été rapportés.
Une étude menée chez des rats femelles ayant reçu par voie intrapéritonéale des doses toxiques de morphine allant jusqu'à 15 mg/kg/jour avant l'accouplement, jusqu'à 30 mg/kg/jour pendant l'accouplement et jusqu'à 40 mg/kg/jour après la gestation a mis en évidence une nette baisse de la fertilité des rats femelles, un taux accru de mortinatalité, de retards de croissance et de symptômes de sevrage à la morphine.
Une croissance moindre, une maturité motrice, comportementale et sexuelle réduite et des troubles de la fertilité (fonction testiculaire très fortement réduite et suppression de la spermatogenèse) ont par ailleurs été constatés chez des descendants mâles de rats ou hamsters traités par la morphine.
Des effets tératogènes (sur le squelette et les tissus mous) ont été observés chez des rongeurs lors de l'administration parentérale de doses élevées toxiques chez la mère.

Remarques particulières

Conservation
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

53952 (Swissmedic).

Présentation

Sevre-Long 30 mg et 60 mg, capsules retard: 30 [A+]
Sevre-Long 120 mg et 200 mg, capsules retard: 30, 100 [A+]

Titulaire de l’autorisation

Mundipharma Medical Company, Hamilton/Bermuda, succursale de Bâle.

Mise à jour de l’information

Septembre 2019.

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