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Information professionnelle sur Norsol®:Sandoz Pharmaceuticals AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: Norfloxacinum.
Excipients: Excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé pelliculé contient 400 mg de norfloxacine.

Indications/Possibilités d’emploi

Norsol est indiqué pour le traitement des:
·Infections aiguës et chroniques, compliquées et non compliquées, des voies urinaires supérieures et inférieures: cystites, pyélites, cystopyélites, infections urinaires après interventions urologiques, vessie neurogène et néphrolithiase dues à des germes sensibles à la norfloxacine.
Il n'est pas recommandé de recourir au Norsol pour traiter une pyélonéphrite aigüe ou chronique, sauf quand il n'existe aucun autre traitement.
En cas d'infections non compliquées, Norsol ne devrait être employé que lorsque les autres antibiotiques habituellement recommandés pour le traitement initial de ces infections ont été considérés comme inadaptés ou lorsqu'ils ont tous échoué. (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
·Gastro-entérites bactériennes aiguës à germes sensibles;
·Gonococcies urétrales, cervicales ou ano-rectales dues à des souches de Neisseria gonorrhoeae, à condition que les Neisseria gonorrhoeae résistants à la norfloxacine ont pu être exclus. Certaines souches de Neisseria gonorrhoeae en Suisse sont désormais résistantes essentiellement à la norfloxacine (mise à jour de 2009) (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
Pour la prophylaxie de:
Septicémie en cas de granulopénie marquée (définie lors d'études cliniques sur la base d'une concentration de ≤100 granulocytes par mm³ pendant une semaine ou plus); Norfloxacine inhibe chez les patients neutropéniques la flore intestinale aérobie endogène pouvant induire une septicémie (par exemple chez le leucémique traité sous chimiothérapie).
Il convient de tenir compte les recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibiotiques, en particulier les recommandations d'emploi destinées à empêcher l'augmentation des résistances aux antibiotiques.
Norsol ne devrait être employé à des fins de prophylaxie que lorsque les autres antibiotiques habituellement recommandés pour la prophylaxie ont été considérés comme inadaptés (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Traitement
La sensibilité à norfloxacine du germe en cause devrait être testée. Le traitement peut être néanmoins mis en oeuvre avant l'obtention des résultats de ces tests.
Dans les infections des voies urinaires, la posologie usuelle chez l'adulte est de 400 mg de Norsol 2×/jour, à prendre 1 heure avant ou 2 heures après un repas.
Un traitement de 3 jours s'est avéré efficace dans la cystite aiguë non compliquée chez la femme.
Dans les infections urinaires chroniques récidivantes, administrer Norsol à raison de 400 mg 2×/jour pendant une période allant jusqu'à 12 semaines. Si un résultat bactériologique favorable est observé au cours des 4 premières semaines, la posologie de Norsol peut être réduite à 400 mg/jour.
La posologie usuelle dans la gastro-entérite bactérienne aiguë est de 400 mg de Norsol 2×/jour pendant 5 jours.
Dans l'urétrite gonococcique aiguë, l'ano-rectite et la cervicite, administrer 800 mg de Norsol en une seule prise.
Cette posologie peut toutfois se révéler insuffisante pour éliminer une infection concomitante à Chlamydia ou à Mycoplasma, ou pour traiter une urétrite postgonococcique.
Prophylaxie
En cas de neutropénie sévère, la posologie recommandée pour prévenir une septicémie est de 400 mg de Norsol trois fois par jour jusqu'à réapparition d'un taux de granulocytes neutrophiles satisfaisant. Toutefois, on ne dispose encore d'aucune information permettant de conseiller la poursuite du traitement pendant plus de 8 semaines.
Posologies spéciales
Insuffisance rénale
Des études menées chez des patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min/1,73 m² et ne relevant pas de l'hémodialyse ont établi que la demi-vie plasmatique de la norfloxacine était de l'ordre de 8 heures. Des études cliniques n'ont pas pu mettre en évidence de différence entre la demi-vie de la norfloxacine en cas de clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min/1,73 m² et la demi-vie déterminée en cas de clairance de la créatinine de 10 à 30 ml/min/1,73 m². Il est donc recommandé chez ces patients d'administrer 1 comprimé pelliculé à 400 mg par jour. A cette posologie, la concentration de norfloxacine obtenue dans les principaux tissus ou liquides de l'organisme dépasse la CMI de la majorité des germes sensibles au principe actif.
On ne dispose pas d'informations suffisantes pour le traitement des sujets présentant une clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min/1,73 m².
L'expérience est également insuffisante pour recommander une posologie dans la blennorragie en cas de clairance de la créatinine de 30 ml/min/1,73 m² ou moins.
Les possibilités d'emploi dans la fièvre thyphoïde en cas de clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min/1,73 m² ne sont pas documentées.
Mode d'administration
Norsol devrait être pris avec un verre d'eau au moins une heure avant ou 2 heures après le repas resp. la consommation de lait. Si des préparations polyvitaminiques ou d'autres préparations contenant du fer et/ou du zinc, des antiacides avec de l'hydroxyde de magnésium et/ou d'aluminium ou du calcium, sucrafalte ainsi que la didanosine (Videx) sont pris en même temps, il faudrait respecter un délai de 2 heures au moins avant ou après la prise de Norsol (voir également sous «Interactions»).

Contre-indications

Hypersensibilité aux composants du médicament ou aux quinolones antibactériennes chimiquement apparentées.
Norsol est contre-indiqué en cas d'anurie.
La norfloxacine est contre-indiquée chez les patients présentant une tendinite ou une rupture des tendons anamnétique connue associée à un traitement à base de fluoroquinolones.
Enfant
Ne pas utiliser Norsol chez l'enfant moins de 18 ans; en effet, l'expérimentation animale a mis en évidence un risque potentiel de lésions des cartilages articulaires en période de croissance. La sécurité d'emploi et l'efficacité de Norsol chez l'enfant ne sont pas établies.

Mises en garde et précautions

Les fluoroquinolones, y compris Norsol, peuvent entraîner des effets indésirables importants, potentiellement irréversibles et touchant différents systèmes organiques, qui peuvent survenir conjointement chez un patient. Des tendinites, ruptures tendineuses, arthralgies, ainsi que des effets sur le système nerveux périphérique et central sont des effets indésirables fréquemment observés. Les symptômes peuvent se manifester durant les heures qui suivent la prise de Norsol. Ces effets indésirables peuvent apparaître chez des patients de tous âges, ainsi que chez des patients sans facteurs de risque.
Les études épidémiologiques font état d'une augmentation du risque d'anévrisme aortique et de dissection aortique après la prise de fluoroquinolones, en particulier chez les personnes âgées.
Par conséquent, les fluoroquinolones ne doivent être utilisées qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque et après avoir envisagé d'autres options thérapeutiques chez les patients ayant des antécédents familiaux de maladie anévrismale, ou chez les patients ayant reçu un diagnostic d'anévrisme aortique et/ou de dissection aortique préexistant, ou présentant d'autres facteurs de risque ou affections prédisposant à l'anévrisme aortique et à la dissection aortique (par exemple, le syndrome de Marfan, le syndrome vasculaire d'Ehlers-Danlos, l'artérite de Takayasu, l'artérite à cellules géantes, la maladie de Behçet, l'hypertension, une athérosclérose connue).
En cas de douleurs abdominales, thoraciques ou dorsales soudaines, il doit être recommandé aux patients de contacter immédiatement un service d'urgences médicales.
Norsol doit être immédiatement arrêté dès les premiers signes ou symptômes d'un effet indésirable important. L'utilisation de Norsol doit être évitée chez les patients ayant déjà présenté des effets indésirables sévères sous fluoroquinolones.
Système nerveux central
Un risque élevé d'effets indésirables sur le système nerveux central apparaissant dès la première prise a été observé chez des patients sous fluoroquinolones, y compris la norfloxacine, tels que: crises convulsives, hypertension intracrânienne (y compris pseudotumor cerebri), tremblements et psychose toxique.
Les fluoroquinolones telles que la norfloxacine peuvent déclencher des crises convulsives ou abaisser le seuil convulsif. En cas de crises convulsives, le traitement à base de Norsol doit être interrompu. Chez les patients épileptiques et les patients présentant des détériorations du système nerveux central (par ex. seuil convulsif abaissé, antécédents de crises convulsives, débit sanguin cérébral diminué, altération de la structure cérébrale ou accident vasculaire cérébral), Norsol ne doit être utilisé qu'après un examen soigneux du rapport risques-avantages, car ces patients sont à risque face aux effets secondaires potentiels sur le système nerveux central.
Des réactions d'ordre psychiatrique peuvent également survenir dès la première prise de fluoroquinolones, comme la norfloxacine (nervosité, agitation, insomnie, états anxieux, cauchemars, pensées paranoïdes, confusion, tremblements, hallucinations et dépression). Dans des cas très rares, une dépression ou des réactions psychotiques se sont aggravées et ont conduit à des idées suicidaires ou un comportement autodestructeur comme des tentatives de suicide (voir la rubrique «Effets indésirables»).
Si de telles réactions surviennent, Norsol doit être interrompu et des mesures adaptées doivent être prises en conséquence. L'utilisation de Norsol chez des patients psychotiques ou des patients ayant des antécédents de maladies psychiatriques doit être effectuée avec précaution.
Tendinites et ruptures tendineuses
Des tendinites et des ruptures tendineuses – le plus souvent sur le tendon d'Achille – peuvent survenir en cas de traitement à base de fluoroquinolones, y compris la norfloxacine. Cet effet indésirable peut se manifester bilatéralement dans les 48 heures qui suivent le début du traitement, voire plusieurs mois après la fin du traitement. Le risque d'une tendinite ou d'une rupture des tendons est plus élevé chez les patients âgés de plus de 60 ans et en cas de prise concomitante de corticostéroïdes. Chez les patients plus âgés, la dose journalière doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Pour cette raison, après que de la norfloxacine leur ait été prescrite, ces patients doivent être surveillés de près.
En cas de soupçon de tendinite, le traitement à base de Norsol doit immédiatement être arrêté, et un traitement approprié du/des tendon(s) concerné(s) (par ex. immobilisation) doit être mis en place.
Chez les patients présentant un défaut latent ou déclaré d'activité de la glucose-6-phosphate-déshydrogénase, traités à des antibiotiques quinoloniques, y compris Norsol, de rares cas de réactions hémolytiques ont été rapportés (voir sous «Effets indésirables»).
Les quinolones, y compris Norsol, peuvent renforcer les signes d'une myasthénie grave et provoquer un affaiblissement potentiellement fatal de la musculature respiratoire. La prudence est de mise lors de l'emploi de quinolones, y compris de Norsol, chez des patients souffrant de myasthénie grave (voir sous «Effets indésirables»).
Certaines quinolones sont associées à un allongement de l'intervalle QT de l'ECG et à de rares cas d'arythmie. Durant l'observation de postmarketing, de très rares cas de torsades de pointes ont été rapportés chez des patients ayant pris la norfloxacine. Ces rapports concernaient généralement des patients qui souffraient d'autres affections, et aucun lien avec la norfloxacine n'a pu être démontré.
En ce qui concerne les médicaments qui provoquent un allongement de l'intervalle QT, le risque d'arythmie peut être abaissé lorsque, en cas de troubles non rectifiés de l'équilibre électrolytique (par ex. hypokaliémie, hypomagnésémie), d'intervalle QT long héréditaire, de maladies cardiaques (par ex. insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, de bradycardie significative) ou de traitement simultané avec un antiarythmique de la classe IA ou III. L'administration de quinolones chez des patients qui prennent du cisapride, de l'érythromycine, des antipsychotiques, des antidépresseurs tricycliques ou dont l'anamnèse personnelle ou familiale fait état d'un allongement de l'intervalle QT requiert une prudence particulière.
Les personnes âgées ainsi que les femmes présentent un risque plus élevé d'allongement de l'intervalle QT.
Une colite pseudomembraneuse, de faible gravité jusqu'à un degré mettant en jeu le pronostic vital, a été observée sous quasiment tous les traitements antibactériens, y compris Norsol. Chez les patients qui développent une diarrhée après une antibiothérapie, ce diagnostic doit être pris en compte. Des études laissent supposer qu'une toxine produite par Clostridium difficile est la principale cause de colite associée aux antibiotiques. Si le soupçon d'une diarrhée associée à Clostridium difficile (CDAD) existe ou a été confirmé, les antibiotiques inactifs contre C. difficile devraient être arrêtés et un traitement adapté doit être instauré immédiatement. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués dans ce cas.
Des réactions sévères, et parfois létales, d'hypersensibilité (réactions anaphylactiques) ont été rapportées, dont certaines sont survenues dès les premières doses. Dans de tels cas, Norsol doit immédiatement être arrêté et un traitement médical est nécessaire.
Des réactions de photosensibilité ont été signalées chez des sujets soumis à un rayonnement solaire extrême.
Prévenir toute exposition à un rayonnement solaire extrême lors du traitement. En cas de photosensibilité, interrompre le traitement.
Norsol est éliminé essentiellement par le rein. Les concentrations urinaires de Norsol peuvent s'en trouver considérablement affectées en cas d'insuffisance rénale sévère (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Neuropathie périphérique
Des cas de polyneuropathie sensitive ou sensorimotrice pouvant s'accompagner de paresthésie, d'hypoesthésie, de dysesthésie ou de faiblesse ont été rapportés chez des patients traités par fluoroquinolones, y compris la norfloxacine. Des neuropathies de cette nature peuvent survenir rapidement. Les patients traités avec Norsol doivent être informés que le traitement doit être arrêté en cas de symptômes neuropathiques tels que douleurs, sensations de brûlure, picotements, engourdissements ou sensation de faiblesse.
Ceci peut minimiser le risque possible de développer des atteintes nerveuses irréversibles.
Si des troubles de la vue ou d'autres effets secondaires sur les yeux sont observés, un ophtalmologue doit immédiatement être consulté.

Interactions

L'administration simultanée de probénécide n'influence pas la concentration sérique de la norfloxacine, mais elle en réduit l'excrétion urinaire.
Comme pour d'autres acides organiques antibactériens, il a été constaté in vitro un antagonisme entre la norfloxacine et la nitrofurantoïne. Il en a été de même pour le chloramphénicol et la tétracycline.
Il a été démontré in vitro que les quinolones, y compris la norfloxacine, inhibent le CYP1A2. L'administration simultanée de médicaments métabolisés par le CYP1A2 (p.ex. caféine, clozapine, olanzapine, ropinirol, tacrine, théophylline, tizanidine) peut provoquer une augmentation des concentrations du substrat avec le risque élevé de toxicité lorsque le médicament est administré à des doses normales. Les patients qui prennent l'un de ces médicaments en même temps que la norfloxacine devraient bénéficier d'une surveillance étroite.
Une élévation de la théophylline plasmatique a été observée lors de l'administration simultanée de théophylline et de quinolones. Des effets indésirables dus à la théophylline ont été relevés dans de rares cas lors de l'utilisation concomitante de norfloxacine. Il convient donc de surveiller les taux de théophylline plasmatique et, si nécessaire, d'ajuster en conséquence la posologie de la théophylline.
Une augmentation du taux sérique de ciclosporine a été observée lors de l'utilisation de cet agent chez des sujets traités sous norfloxacine. Si ces deux substances sont utilisées conjointement, il faut donc surveiller le taux sérique de la ciclosporine et en ajuster la posologie en conséquence.
Comme toute quinolone, norfloxacine peut potentialiser l'action des anticoagulants oraux, y compris de la warfarine et de ses dérivés ainsi que de la fluindione ou de substances similaires.
L'administration simultanée de ces agents et de la norfloxacine nécessite une surveillance étroite du temps de prothrombine ou des autres paramètres de coagulation.
L'emploi simultané de quinolones comme la norfloxacine avec le glibenclamid (un dérivé des sulfonylurées) a entraîné dans de rares cas une hypoglycémie sévère. Il est par conséquent recommandé de surveiller la glycémie lorsque ces médicaments sont administrés en même temps.
Norsol et des préparations polyvitaminiques, à base de calcium, fer ou de zinc, ainsi que des antiacides ou du sucralfate ne devraient pas être utilisés simultanément; on les administrera avec un écart de 2 heures au minimum pour prévenir une interférence de ces agents avec l'absorption de norfloxacine, dont les concentrations sériques et urinaires pourraient s'en trouver réduites.
La didanosine ne devrait pas être prise en même temps ou en l'espace de deux heures après la prise de Norsol, en effet, la didanosine pourrait interférer avec l'absorption et conduire à des taux sériques et urinaires plus bas de norfloxacine.
Comme certaines quinolones, Norsol peut interférer avec le métabolisme de la caféine. Il peut en résulter une diminution de l'excrétion de la caféine et, de ce fait, une prolongation de sa demi-vie, ce qui peut provoquer une accumulation de caféine dans le plasma lorsque des produits contenant de la caféine sont consommés durant la prise de norfloxacine.
L'emploi simultané d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et de quinolones, y compris la norfloxacine, peut augmenter le risque de stimulation du SNC et de crises convulsives. C'est pourquoi l'emploi de Norsol chez des patients prenant en même temps des AINS requiert une prudence particulière.
L'expérimentation animale a établi que l'administration concomitante de quinolones et de fenbufène pouvait induire des convulsions. De ce fait, l'administration simultanée de quinolones et de fenbufène devrait être évitée.
Une biodisponibilité diminuée d'acide mycophénolique a été observée chez des sujets volontaires sains qui ont pris de la norfloxacine et de la métronidazole en concomitance.
La norfloxacine ne devrait être utilisée qu'avec précaution chez des patients qui présentent des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT (par ex. antiarythmie des classes IA et III, antidépresseurs tricycliques, macrolides, antipsychotiques).

Grossesse/Allaitement

Ne pas utiliser Norsol pendant la grossesse.
L'expérimentation animale portant sur Norsol et certaines substances apparentées a mis en évidence un risque de lésions de cartilages articulaires chez les jeunes en phase de croissance. Des effets indésirables de ce type ne peuvent être exclus chez l'homme.
Norsol a été retrouvé dans le sang du cordon ombilical et le liquide amniotique.
La présence de norfloxacine dans le lait maternel n'a pas été mise en évidence après administration d'une dose de 200 mg. Cette dose étant faible et d'autres quinolones pouvant diffuser dans le lait maternel, l'administration de Norsol pendant l'allaitement ne sera envisagée qu'en cas de nécessité absolue et en tenant compte du risque de lésions cartilagineuses relevé chez l'animal en phase de croissance.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Etant donné que Norsol peut provoquer des vertiges ou des sensations vertigineuses chez quelques patients, les patients devraient savoir comment ils réagissent à Norsol avec de conduire, d'utiliser des machines ou d'exercer d'autres activités qui exigent une grande attention et d'importantes facultés de coordination.

Effets indésirables

Norfloxacine a été examiné du point de vue de la sécurité chez près de 2900 patients au cours d'études cliniques.
Les effets indésirables ci-après ont été observés au cours d'études cliniques ou proviennent de rapports de post-marketing:
très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000) et inconnus (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Occasionnels: candidiase vaginale.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: éosinophilie, leucopénie, neutropénie, baisse de l'hématocrite, thrombopénie.
Rares: anémie hémolytique, parfois associée à un déficit de la glucose-6-phosphate déshydrogénase.
Très rares: agranulocytose.
Affections du système immunitaire
Rares: angio-oedème, réaction d'hypersensibilité, angéite, réaction anaphylactique, dyspnée.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: anorexie.
Rares: hyperglycémie, hypoglycémie
Affections psychiatriques
Occasionnels: dépressions (pouvant aller jusqu'à des comportements d'auto-mise en danger comme des idées suicidaires, le suicide ou la tentative de suicide), troubles du sommeil, nervosité, anxiété.
Rares: désorientation, irritabilité, euphorie, hallucinations, troubles psychiques, confusion, réactions psychotiques (pouvant aller jusqu'à des comportements d'auto-mise en danger comme des idées suicidaires, le suicide ou la tentative de suicide).
Affections du système nerveux
Occasionnels: céphalées, vertiges, paresthésie, troubles de la sensibilité, dysgueusie, goût amer, crises convulsives.
Rares: tremblements, polyneuropathie y compris syndrome de Guillain-Barré, myoclonies y compris exacerbations de myasthénie grave.
Très rares: neuropathie périphérique du système sensoriel ou sensomoteur.
Affections oculaires
Rares: épiphora, troubles de la vision.
Inconnue: décollement de la rétine.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Rares: tinnitus.
Très rares: perte de l'audition.
Affections cardiaques
Inconnue: arythmies ventriculaires et torsades de pointes (principalement rapportées chez des patients présentant des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT), allongement de l'intervalle QT à l'ECG.
Affections vasculaires
Rares: pétéchies, hématome, papules, vasculite.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausées.
Occasionnels: diarrhée, douleurs/spasmes abdominaux, brûlures gastriques, vomissements, sécheresse buccale, flatulence, dyspepsie, dysphagie, constipation, troubles digestifs, douleurs du bas-ventre.
Rares: pancréatite, colite pseudo-membraneuse.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: augmentation de ALAT (SGPT), ASAT (SGOT).
Rares: ictère, hépatite, hépatite cholestatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: éruptions cutanées, prurit, urticaire.
Rares: photosensibilité, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliative, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).
Inconnue: vascularite leucocytoclasique, éruption cutanée d'origine médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms).
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Rares: arthralgie, myalgie, arthrite.
Très rares: tendinite, rupture de tendons, faiblesse musculaire.
Inconnue: Tuméfaction articulaire
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: élévation de la créatinine sérique.
Rares: néphrite interstitielle, défaillance rénale.
Investigations
Fréquents: élévation de la phosphatase alcaline et LDH.
Très rares: élévation de la créatine kinase (CK).

Surdosage

Il n'existe pas d'informations relatives à un surdosage de norfloxacine.
En cas de surdosage, récent aigu, pratiquer une vidange gastrique en provoquant des vomissements ou en procédant à un lavage gastrique, placer le patient sous surveillance étroite et mettre en oeuvre un traitement symptomatique.
En cas de surdosage récent aigu, il faut indiquer au patient de boire des solutions contenant du calcium afin de transformer la norfloxacine en complexe de calcium, qui n'est absorbé dans le tractus gastro-intestinal que dans une faible mesure.
On veillera à maintenir un niveau d'hydratation approprié.
De rares patients ayant été traités par des doses élevées de norfloxacine ont présenté une cristallurie. Dans pareil cas, faire boire le patient en suffisance afin de maintenir l'hydratation.

Propriétés/Effets

Code ATC: J01MA06
Mécanisme d'action
Norsol (norfloxacine) est un dérivé de l'acide quinoléocarboxylique, substance antibactérienne administrée par voie orale.
Le spectre antibactérien de la norfloxacine in-vitro couvre les aérobies gram-positifs et gram-négatifs.
La norfloxacine est bactéricide. Le mécanisme d'action de la norfloxacine repose sur la perturbation de la synthèse de l'ADN par l'inhibition de la topoisomérase bactérienne de type II (gyrase) et de la topoisomérase de type IV.
L'efficacité dépend essentiellement du quotient de la concentration sérique maximale (Cmax) et de la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l'agent pathogène ou du quotient de l'ASC (aire sous la courbe, la surface en-dessous de la courbe de concentration dans le temps) et de la CMI de l'agent pathogène.
Développement de résistances (fréquence et mécanisme)
La résistance à la norfloxacine peut être due aux mécanismes suivants:
·modification des structures ciblées: Le mécanisme le plus fréquent de résistance à la norfloxacine et à d'autres fluoroquinolones consiste en des modifications de la topoisomérase de types II ou IV comme conséquence d'une mutation.
·d'autres mécanismes de résistance entraînent une baisse de la concentration en fluoroquinolones sur le site d'action. En est responsable soit la pénétration affaiblie dans les cellules en raison d'un développement réduit des pores, soit une plus forte évacuation hors des cellules par les pompes d'efflux.
·une résistance héréditaire codée par des plasmides a été observée dans les Escherichia coli, la klebsiella et d'autres entérobactéries.
Il existe une résistance partielle ou intégrale de la norfloxacine avec d'autres fluoroquinolones.
De par sa structure spécifique, la norfloxacine agit sur certains micro-organismes résistants à d'autres acides organiques, tels que l'acide nalidixique, l'acide oxolique et l'acide pipémidique, ainsi qu'à la cinoxacine et à la fluméquine. La résistance in-vitro à l'égard de la norfloxacine implique également une résistance aux dits acides organiques. Des études préliminaires permettent de supposer que les germes résistants à la norfloxacine le sont généralement aussi à la péfloxacine, à l'ofloxacine, à la ciprofloxacine et à l'énoxacine.
La norfloxacine est dépourvu de résistance croisée avec des substances antibactériennes structurellement non apparentées, telles que pénicillines, céphalosporines, tétracyclines, macrolides, aminocyclitols, sulfamides, 2-4-diaminopyrimidines ou leurs associations (p.ex. co-trimoxazole).
Spectre d'activité antimicrobien de la norfloxacine in-vitro
Tous les essais cliniques ont conclu à l'existence d'une corrélation fiable entre les tests de sensibilité in-vitro et l'efficacité bactériologique et clinique.
Chez certaines espèces, la présence de résistances peut varier d'une région géographique à l'autre et changer avec le temps. C'est pourquoi il est souhaitable de disposer de données locales de résistance, surtout pour le traitement d'infections sévères.
Si l'efficacité de la norfloxacine est remise en cause en raison d'une résistance locale, il est nécessaire d'obtenir les conseils d'experts en matière de traitement. En particulier lors d'infections graves ou en cas d'échec thérapeutique, un diagnostic microbiologique avec preuve de l'agent pathogène et de sa sensibilité face à la norfloxacine s'impose.
Le test de la norfloxacine s'effectue à l'aide d'une série habituelle de dilutions. Les concentrations inhibitrices minimales des germes sensibles et résistants ont été déterminées comme suit:
La valeur seuil de l'EUCAST (Comité européen des antibiogrammes)

Agent pathogène

Sensible

Résistant

Enterobacteriaceae

≤0,5 mg/l

>1 mg/l

Valeur seuil 1) non spécifiée*

≤0,5 mg/l1)

>1 mg/l1)

1) Les valeurs seuil correspondent à une dose orale de 400 mg × 2
* principalement sur la base de la pharmacocinétique sérique
Certaines souches de Neisseria gonorrhoeae en Suisse sont désormais résistantes essentiellement à la norfloxacine, (mise à jour de 2009).
A l'exception de Clostridium perfringens, la norfloxacine est dépourvue d'activité sur les anaérobies de types Actinomyces spp., Fusobacterium spp., Bacteroides spp. et Clostridum spp.
Prévalence de la résistance obtenue en Allemagne sur la base de données sur les 5 dernières années issues de projets et d'études de monitorage de la résistance (mise à jour: décembre 2013):

Espèces sensibles habituelles:

Micro-organismes aérobies à Gram positif

Staphylococcus saprophyticus °

Micro-organismes aérobies à Gram négatif

Enterobacter aerogenes °

Enterobacter cloacae

Morganella morganii

Proteus vulgaris°

Salmonella enterica (salmonelles entérites)

Serratia marcescens°

Espèces dont la résistance obtenue peut être problématique lors de leur utilisation:

Micro-organismes aérobies à Gram positif

Enterococcus faecalis$

Staphylococcus aureus (sensible à la méthicilline)

Staphylococcus aureus (résistant à la méthicilline)+

Micro-organismes aérobies à Gram négatif

Campylobacter jejuni$

Citrobacter freundii

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Neisseria gonorrhoeae

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Espèces résistantes de nature:

Micro-organismes aérobies à Gram positif

Enterococcus faecium

Streptococcus agalactiae

Micro-organismes aérobies à Gram négatif

Stenotrophomonas maltophilia

Micro-organismes anaérobies

Clostridium difficile

Autres micro-organismes

Chlamydia trachomatis

Mycoplasma hominis

Ureaplasma urealyticum

Les classifications indiquées se basent en partie sur les données relatives à la ciprofloxacine.
° Aucune donnée actuelle n'était disponible lors de la publication des tableaux. La littérature primaire, les ouvrages classiques et les recommandations de traitement se basent sur une sensibilité.
+ Le taux de résistance s'élève à plus de 50% dans au moins une région.
$ La sensibilité naturelle de la plupart des isolats se situe dans un domaine intermédiaire.
& Le taux de résistance s'élève à ≥10% contre <10% chez les patientes souffrant d'une cystite non compliquée.

Pharmacocinétique

Absorption
La norfloxacine administrée par voie orale est absorbée rapidement. Il a été établi chez des volontaires sains qu'une dose orale de norfloxacine était absorbée à raison de 30 à 40% au minimum. La concentration sérique obtenue environ une heure après administration d'une dose de 400 mg est de 1,5 µg/ml.
Distribution
Les concentrations moyennes mises en évidence dans différents tissus et liquides 1 à 4 heures après administration de 2 doses de 400 mg ont été les suivantes:
Tissus rénaux 7,3 µg/g.
Prostate 2,5 µg/g.
Liquide séminal 2,7 µg/ml.
Testicules 1,6 µg/g.
Utérus/col de l'utérus 3,0 µg/g.
Vagin 4,3 µg/g.
Trompes 1,9 µg/g.
Vésicule biliaire 1,8 µg/g (mesuré 4-6 heures après une dose unique de 400 mg).
Bile 6,9 µg/ml (après administration de 2× 200 mg).
La concentration biliaire de norfloxacine peut atteindre un niveau jusqu'à 10 fois supérieur à la concentration sérique correspondante.
La liaison aux protéines de la norfloxacine est de l'ordre de 10 à 15%.
Métabolisme/Elimination
La demi-vie sérique moyenne est de 3 à 4 heures et est indépendante de la dose.
La norfloxacine est métabolisée puis excrétée par la bile et l'urine. L'activité antimicrobienne moyenne mesurée 12, 24 et 48 heures après administration d'une dose unique de 400 mg de norfloxacine a correspondu respectivement à 278, 773 et 82 µg de norfloxacine par gramme de fèces. L'excrétion rénale s'effectue par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire, ce qui se traduit par une clairance rénale élevée (275 ml/min env.).
2 ou 3 heures après administration d'une unique dose de 400 mg à des volontaires sains, la concentration urinaire atteint 200 µg/ml ou davantage et reste supérieure à 30 µg/ml pendant 12 heures au minimum. La quantité de substance retrouvée dans l'urine au cours des premières 24 heures est de 33 à 48%.
La norfloxacine est mise en évidence dans l'urine sous forme inchangée et sous forme de six métabolites actifs mais d'efficacité antimicrobienne moins marquée, la proportion de substance intacte représentant plus de 70% de la quantité totale excrétée. L'activité bactéricide de la norfloxacine n'est pas influencée par le pH urinaire.
Cinétique dans des situations cliniques particulières
Chez les volontaires sains de 65 à 75 ans présentant une fonction rénale normale mais physiologiquement diminuée en raison de l'âge, l'élimination de la norfloxacine est légèrement diminuée mais l'absorption de la norfloxacine ne semble pas être influencée. La demi-vie effective de la norfloxacine chez les personnes âgées est de 4 heures.
Le profil pharmacocinétique de la norfloxacine évalué après administration d'une dose de 400 mg de norfloxacine a été pratiquement identique chez les sujets présentant une clairance de la créatinine supérieure à 30 ml/min et chez les volontaires sains. L'élimination rénale de la norfloxacine a été sensiblement diminuée en cas de clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min. Chez ces patients, la demi-vie sérique réelle s'est élevée à 8 heures. L'insuffisance rénale ne semble pas affecter l'absorption de la norfloxacine.

Données précliniques

La norfloxacine a provoqué, chez des chiens âgés de 3 à 5 mois, à des doses supérieures de 4 fois au moins aux doses utilisées chez l'humain, des vésicules et parfois une érosion des cartilages des articulations porteuses. Des modifications similaires ont été provoquées par d'autres médicaments apparentés. Ces modifications ne sont pas apparues chez des chiens de 6 mois ou plus.
Des études de tératologie chez les souris et les rats ainsi que des études sur la fertilité chez les souris avec des doses administrées oralement et 30 à 50 fois supérieures à celles chez l'être humain n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou foetotoxique. Une embryotoxicité a été observée chez le lapin à des doses de 100 mg/kg/jour. Ces effets sont apparus après une toxicité maternelle et sont dus à l'effet antibiotique spécifique chez le lapin.
Bien que la substance n'ait pas été tératogène chez le singe cynomolgus, des doses plusieurs fois supérieures aux doses thérapeutiques ont entraîné un pourcentage plus élevé de pertes d'embryons.
Chez les souris et les rats du sexe masculin et féminin, aucune mortalité significative n'a été observée à des doses isolées pouvant aller jusqu'à 4 g/kg administrées par voie orale.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Les modifications des constantes biologiques ont été rares lors des essais cliniques.
Conservation
Le médicament ne doit pas être utilisé au- delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15–25 °C) et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

54301 (Swissmedic).

Présentation

Norsol 400 mg comprimés pelliculés: 6, 14 et 42. [A]

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Janvier 2017.

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