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Information professionnelle sur Subutex®:Indivior Schweiz AG
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PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: Buprenorphinum ut Buprenorphini hydrochloridum.
Excipients: Excip. pro comp.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé sublingual contient 0,4 mg, 2 mg ou 8 mg de buprénorphine.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de substitution dans la toxicomanie aux opiacés, dans le cadre d'une prise en charge médicale, sociale et psychologique.

Posologie/Mode d’emploi

Un traitement par comprimés sublinguaux de Subutex peut être envisagé en cas de toxicomanie aux opiacés chez des adultes ou des adolescents de plus de 16 ans. Ces patients nécessitent une surveillance stricte et un soutien constant. Pour des raisons de sécurité, il est recommandé de dispenser le traitement quotidiennement au cabinet médical, sous bonne surveillance.
Chez des toxicomanes qui n'ont jamais été soumis à un sevrage, ou chez des sujets dépendants qui sont en cours de sevrage: une dose de Subutex 6 heures au plus tôt après la dernière prise d'opiacés, ou à l'apparition des premiers signes de sevrage.
Avant de commencer le traitement, il faut se souvenir que Subutex peut entraîner un syndrome de sevrage chez des patients ayant consommé des opiacés très récemment (<6 heures).
Chez les patients sous méthadone, la dose de cette dernière doit être réduite à 30 mg avant de commencer le traitement par Subutex. Ce dernier peut déclencher un syndrome de sevrage chez les patients dépendants à la méthadone.
Le mode d'administration habituel est constitué d'une dose unique par jour, par voie sublinguale.
Pour obtenir un effet thérapeutique optimal, il est impératif de laisser fondre le comprimé sous la langue jusqu'à dissolution complète (5 à 10 minutes).
Il faut absolument expliquer au patient que la seule manière efficace et sûre de prendre Subutex est l'administration strictement sublinguale.
Phase initiale
Dose initiale: 0,8-4 mg/jour.
En règle générale, il est recommandé de donner une première dose de 2 mg. En cas de besoin et si la dose initiale a été bien tolérée, on peut répéter la même dose une seconde fois dans la même journée (intervalle minimum de 4 heures). En cas de nécessité et si la tolérance le permet, la dose du second jour peut ensuite être portée à 4 mg ou 8 mg en une seule prise.
Une dose initiale de 0,8 mg ne devrait être utilisée que dans les cas de dépendance légère.
Adaptation de la posologie et dose d'entretien
La posologie de Subutex devrait être adaptée au cas par cas, en fonction de la réponse au traitement et de l'état clinique et psychologique du patient. En cas de nécessité, la dose peut être augmentée par paliers. Des études cliniques ont montré que la dose quotidienne habituellement efficace se situe entre 8 et 16 mg. On ne dispose que de données limitées sur la sécurité d'emploi avec des posologies supérieures à 20 mg. Dans des cas isolés, des doses quotidiennes plus faibles ou plus élevées (au max. 32 mg) se sont avérées thérapeutiquement efficaces ou nécessaires.
Réduction posologique et fin de traitement
Si on estime que la période de stabilité a été suffisamment longue, on peut progressivement diminuer les doses de Subutex et fixer de nouveaux paliers d'entretien, jusqu'à ce que le traitement puisse être complètement interrompu. Le patient devra dans tous les cas rester sous étroite surveillance.

Contre-indications

·Hypersensibilité à la buprénorphine ou à un autre composant de la préparation.
·Association thérapeutique avec des agonistes des récepteurs µ tels que la méthadone ou l'héroïne.
·Asthme ou insuffisance respiratoire (des cas de dépression respiratoire ont été rapportés sous buprénorphine).
·Insuffisance hépatique sévère.
·Abus aigu d'alcool.
·Delirium tremens.
·Enfants/adolescents de moins de 16 ans.

Mises en garde et précautions

Les comprimés sublinguaux de Subutex sont uniquement recommandés dans le traitement de la toxicomanie aux opiacés.
Utilisation non conforme et abus
La buprénorphine peut, comme d'autres opiacés légaux ou illégaux, être utilisée de façon abusive ou non conforme. Parmi les risques d'abus ou d'utilisation non conforme figurent le surdosage, la propagation d'infections hématogènes virales et d'infections locales ou systémiques, une dépression respiratoire et des lésions hépatiques.
Une utilisation abusive de la buprénorphine par des personnes auxquelles elle n'a pas été prescrite comporte de plus le risque que de nouvelles personnes, qui utiliseraient de manière abusive la buprénorphine comme drogue principale, deviennent toxicomanes, lorsque le médicament est directement mis en circulation pour une utilisation illégale par le patient en question ou lorsque le médicament n'est pas suffisamment protégé contre le vol.
Un traitement par buprénorphine insuffisamment optimal peut entraîner une utilisation abusive du médicament par le patient, ce qui peut conduire à un surdosage ou à l'interruption du traitement. Un patient qui reçoit une dose trop faible de buprénorphine pourrait, face à un syndrome de sevrage non contrôlé, réagir en continuant à consommer des opiacés, de l'alcool ou d'autres sédatifs/hypnotiques, en particulier les benzodiazépines, en automédication.
Les cliniciens doivent, surtout au début du traitement, prendre en considération le risque d'abus et de mauvais usage (par ex. administration iv).
Afin de minimiser le risque d'utilisation non conforme et d'abus, les médecins doivent prendre toutes les précautions appropriées lors de la prescription et de la distribution de buprénorphine. C'est pour cette raison qu'il ne faut pas prescrire plusieurs doses en même temps lors de la phase précoce du traitement et qu'il faut fixer des rendez-vous pour le suivi clinique selon les besoins du patient.
Dépression respiratoire
Plusieurs décès causés par une dépression respiratoire ont été observés, en particulier lors de l'utilisation de la buprénorphine en association à des benzodiazépines (voir «Interactions»), lors de l'administration de doses élevées de buprénorphine à des personnes non dépendantes aux opiacés, qui ne tolèrent pas les effets des opiacés, ou lorsque la buprénorphine n'a pas été utilisée conformément à l'information professionnelle. Des décès ont également été rapportés dans le cadre d'une utilisation concomitante de buprénorphine et d'autres substances ayant un effet dépresseur sur le système nerveux central, comme par ex. l'alcool ou d'autres opiacés (voir «Interactions»).
La buprénorphine peut entraîner une dépression respiratoire sévère potentiellement mortelle chez les enfants et les personnes non dépendantes aux opiacés en cas de prise accidentelle ou intentionnelle. Il faut protéger les enfants d'une exposition à la buprénorphine.
Il faut demander aux patients de conserver l'emballage blister dans un lieu sûr, de ne jamais ouvrir l'emballage blister à l'avance, de conserver l'emballage blister hors de portée des enfants et d'autres membres du ménage et de ne jamais prendre ce médicament devant des enfants. Il faut immédiatement contacter le service des urgences en cas de prise accidentelle ou lorsqu'une prise est suspectée.
Dépression du SNC
La buprénorphine peut provoquer un étourdissement, en particulier lorsqu'elle est prise avec de l'alcool ou des médicaments ayant un effet dépresseur sur le système nerveux central (tranquillisants, sédatifs ou hypnotiques) (voir «Interactions»).
Dépendance
La buprénorphine est un agoniste partiel des récepteurs opiacés µ. Un traitement sur le long terme entraîne une dépendance de type opiacé, mais d'un niveau plus faible que les agonistes entiers des récepteurs μ (par ex. la morphine). Le syndrome de sevrage est typiquement plus léger qu'avec les agonistes entiers et peut survenir de façon retardée.
L'interruption soudaine du médicament n'est pas recommandée car elle peut entraîner un syndrome de sevrage qui peut éventuellement survenir de façon retardée.
Hépatite et événements hépatiques
Dans les études cliniques et les rapports d'événements indésirables après l'introduction sur le marché, des cas de lésions hépatiques aiguë ont été décrits chez les personnes dépendantes aux opiacés.
Le spectre des modifications anormales comprend des élévations passagères asymptomatiques des transaminases hépatiques jusqu'à des cas documentés d'hépatite cytolytique, d'insuffisance hépatique, de nécrose hépatique, de syndrome hépato-rénal ainsi que d'encéphalopathie hépatique et de décès. Dans de nombreux cas, la présence en amont d'une dysfonction mitochondriale (maladie génétique), de divergences au niveau des valeurs des enzymes hépatiques, d'infections par le virus de l'hépatite B ou C, d'abus d'alcool, d'anorexie, d'une utilisation concomitante d'autres médicaments potentiellement hépatotoxiques ou du maintien de l'abus de drogues par voie intraveineuse peuvent contribuer à ces modifications ou en être la cause.
Les patients qui ont été testés positifs à l'hépatite virale, qui prennent simultanément d'autres médicaments (voir «Interactions») et/ou qui présentent un dysfonctionnement hépatique préexistant ont un risque plus élevé de lésion hépatique. Ces facteurs sous-jacents doivent être pris en compte avant la prescription de buprénorphine ainsi que durant le traitement. Une évaluation biologique et étiologique plus approfondie est nécessaire en cas de suspicion d'événement hépatique. Sur la base des résultats, le médicament peut être interrompu avec précaution afin de prévenir des symptômes de sevrage et un nouvel abus illégal de drogues. En cas de poursuite du traitement, la fonction hépatique doit être étroitement surveillée.
Sevrage accéléré
En commençant un traitement par Subutex, le médecin doit être clairement conscient du profil d'action partiellement agoniste de la buprénorphine. La buprénorphine administrée par voie sublinguale peut déclencher des symptômes de sevrage chez les patients dépendants aux opiacés si elle est administrée avant que les effets agonistes déclenchés par l'utilisation ou l'abus récent d'opiacés ne se soient dissipés (voir section «Posologie/Mode d'emploi»).
Afin d'éviter un sevrage accéléré aux opiacés à courte ou longue durée d'action, l'initiation du traitement par buprénorphine doit être effectuée lorsque des signes et symptômes objectifs de léger sevrage se manifestent; un nombre de points supérieur à 12 sur l'échelle clinique de sevrage des opiacés (Clinical Opioid Withdrawal Scale [COWS]) peut par exemple être utilisé comme valeur indicative (voir section «Posologie/Mode d'emploi»).
Lors de la phase de transition de la méthadone à la buprénorphine, les patients doivent être étroitement surveillés car des symptômes de sevrage ont été rapportés.
Les symptômes de sevrage peuvent également être associés à une posologie insuffisamment optimale.
Troubles de la fonction hépatique
Les effets d'une altération de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique de la buprénorphine ont été évalués dans le cadre d'une étude suivant l'autorisation de mise sur le marché. Comme la buprénorphine est en grande partie métabolisée, une élévation des concentrations plasmatiques de buprénorphine a été constatée chez les patients ayant une fonction hépatique modérément ou fortement compromise. C'est pourquoi Subutex doit être employé avec précaution en cas de troubles de la fonction hépatique. Les patients doivent être suivis pour surveiller l'apparition de signes et symptômes indicateurs de toxicité ou de surdosage provoqués par une élévation du taux de buprénorphine. Subutex est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère.
Troubles de la fonction rénale
L'excrétion rénale joue un rôle relativement mineur (env. 30%) dans l'excrétion globale de la buprénorphine. Il n'est donc en général pas nécessaire d'adapter la posologie en tenant compte de la fonction rénale. Les métabolites de la buprénorphine s'accumulent chez les patients ayant une insuffisance rénale. La prudence est de mise lors de l'administration à des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) (voir sections «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Mises en garde générales en ce qui concerne l'utilisation d'opiacés
Les opiacés peuvent provoquer une hypotension orthostatique chez les patients traités en ambulatoire.
Les opiacés peuvent entraîner une élévation de la pression du liquide céphalo-rachidien, ce qui peut provoquer des convulsions. Les opiacés sont donc à utiliser avec précaution chez les patients présentant des antécédents de blessures à la tête, de lésions intracrâniennes, d'autres états avec une élévation potentielle de la pression du liquide céphalo-rachidien ou de convulsions.
Un myosis ainsi que des altérations de l'état de conscience et de la perception de la douleur causé par des opiacés en tant que symptômes d'une maladie peuvent porter atteinte à l'évaluation du patient et masquer le diagnostic ou l'évolution clinique d'une maladie concomitante.
Les opiacés doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayant un myxœdème, une hypothyroïdie ou une insuffisance rénale (par ex. maladie d'Addison).
La prudence est de mise lorsque les opiacés sont utilisés chez les patients présentant une hypotension, une hypertrophie de la prostate ou une sténose urétrale.
Il a été démontré que les opiacés augmentent la pression dans le canal biliaire et qu'ils doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant une dysfonction des voies biliaires.
La prudence est de mise lors de l'administration d'opiacés à des patients âgés ou affaiblis.
La buprénorphine doit être utilisée avec précaution en cas de psychose toxique.

Interactions

Subutex ne doit pas être pris en association avec:
·de l'alcool: l'alcool renforce l'effet sédatif de la buprénorphine. Subutex ne doit pas être pris avec des boissons alcoolisées et doit être utilisé avec précaution lors de la prise concomitante d'un médicament contenant de l'alcool (voir «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines».
Subutex doit être utilisé avec précaution en association avec:
·des benzodiazépines: cette association peut entraîner la mort suite à une dépression respiratoire centrale. C'est pourquoi les patients doivent être étroitement surveillés lorsque cette association est prescrite, et elle doit être évitée lorsqu'il existe un risque d'utilisation abusive. Les patients doivent être prévenus qu'il est extrêmement dangereux de prendre des benzodiazépines non prescrites en même temps que ce médicament. Il faut de plus attirer l'attention des patients sur le fait que des benzodiazépines ne doivent être prises avec ce médicament que sur prescription de leur médecin (voir aussi sous «Mises en garde et précautions»).
·d'autres inhibiteurs du SNC: l'association d'inhibiteurs du SNC et de la buprénorphine renforce les effets inhibiteurs centraux. La conduite de véhicules et l'utilisation de machines peuvent être dangereuses à cause de la diminution de l'attention.Des exemples d'inhibiteurs du SNC sont: les autres dérivés opiacés (p. ex la méthadone, les analgésiques et les antitussifs), certains antidépresseurs, les sédatifs antagonistes du récepteur H1, les barbituriques, les anxiolytiques, les neuroleptiques, la clonidine et les substances apparentées.
·d'autres analgésiques opiacés: les propriétés analgésiques d'autres opiacés (comme la méthadone ou les analgésiques de niveau III) peuvent être réduites chez les patients traités par la buprénorphine lors de toxicomanie aux opiacés.Il peut être difficile d'obtenir une analgésie suffisante lorsqu'un agoniste entier des opiacés est administré aux patients recevant de la buprénorphine. À l'inverse, la possibilité de surdosage est à prendre en considération avec des doses d'agoniste entier plus élevées que la normale, comme par ex. la méthadone ou un analgésique de niveau III, en particulier lorsque l'on tente de surmonter les propriétés partiellement agonistes de la buprénorphine ou lorsque les taux plasmatiques de buprénorphine diminuent.Les patients qui ont besoin d'un traitement analgésique et d'un traitement de la toxicomanie aux opiacés sont idéalement encadrés par des équipes pluridisciplinaires, composées d'experts du traitement de la douleur et de la toxicomanie aux opiacés (voir aussi «Sevrage accéléré»).
·la naltrexone: la naltrexone est un antagoniste des opiacés qui peut bloquer les effets pharmacologiques de la buprénorphine. Chez les patients présentant une dépendance aux opiacés actuellement traités par la buprénorphine, l'antagoniste naltrexone peut entraîner la survenue soudaine de symptômes persistants de sevrage aux opiacés de forte intensité.Chez les patients actuellement traités par la naltrexone, les effets thérapeutiques recherchés de l'administration de buprénorphine peuvent être bloqués par l'antagoniste naltrexone.
·les inhibiteurs du CPY3A4: les patients qui reçoivent de la buprénorphine doivent être étroitement surveillés et nécessitent éventuellement une réduction de la dose lors de l'association à un inhibiteur puissant du CYP3A4.Dans une étude sur l'interaction de la buprénorphine avec le kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4), des augmentations de la Cmax et de l'AUC (aire sous la courbe) de la buprénorphine (respectivement d'environ 50% et 70%) et dans une moindre mesure de la norbuprénorphine ont été mesurées. Des exemples courants d'inhibiteurs du CYP3A4 sont les antibiotiques tels que l'érythromycine ou d'autres macrolides, les antifongiques imidazolés tels que le kétoconazole ou l'itraconazole, les inhibiteurs de la protéase du VIH tels que le ritonavir, le saquinavir, le nelfinavir ou l'indinavir, ou encore les antidépresseurs tels que la fluvoxamine et la fluoxétine.
·les inducteurs du CYP3A4: l'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A4 et de la buprénorphine peut réduire la concentration plasmatique de buprénorphine et ainsi éventuellement entraîner un traitement insuffisamment optimal de la toxicomanie aux opiacés par la buprénorphine.Il est conseillé de surveiller étroitement les patients qui reçoivent de la buprénorphine en association avec un inducteur du CYP3A4 (par ex. le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne, la rifampicine). La dose de buprénorphine ou de l'inducteur du CYP3A4 devra le cas échéant être adaptée en conséquence.
Aucune interaction avec la cocaïne, la substance la plus souvent consommée avec les opiacés par les toxicomanes, n'a été observée à ce jour.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Les études menées chez le rat et le lapin ont démontré la présence d'une toxicité de reproduction (voir section «Données précliniques»).
Subutex ne peut être administré durant la grossesse que lorsque l'avantage potentiel pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus.
En fin de grossesse, la buprénorphine peut provoquer une dépression respiratoire chez le nouveau-né, même après une courte durée d'utilisation. Une utilisation à long terme de la buprénorphine pendant les trois derniers mois de grossesse peut entraîner des symptômes de sevrage chez le nouveau-né (par ex. hypertension, tremblement néonatal, agitation néonatale, myoclonie ou convulsions). Le syndrome apparaît en général avec un décalage de quelques heures à plusieurs jours après la naissance.
Allaitement
La buprénorphine et ses métabolites passent dans le lait maternel. Les études menées chez la rate ont démontré que la buprénorphine inhibait la lactation. L'allaitement doit être arrêté si l'utilisation est absolument nécessaire.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Subutex peut provoquer un étourdissement, des vertiges ou une perturbation de la pensée, en particulier lors de l'initiation du traitement et de l'adaptation de la dose. Cet effet peut être renforcé lorsque Subutex est utilisé en association avec de l'alcool ou des sédatifs ayant une action centrale.
Les patients doivent éviter de conduire ou d'utiliser des machines tant qu'ils ne sont pas sûrs que Subutex ne les perturbe pas dans l'exercice de ces activités.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents qui ont été décrits étaient ceux liés aux symptômes de sevrage (c.-à-d. insomnie, céphalées, nausées, hyperhidrose) et aux douleurs. Les patients souffrant de toxicomanie prononcée peuvent manifester des signes de sevrage après l'administration initiale de buprénorphine (myosis, constipation, bradycardie) semblables à ceux observés sous naloxone.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables observés dans les études cliniques pivots sont énumérés ci-dessous. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000) et très rares (<1/10'000).
Infections et infestations
Fréquents: bronchite, infections, grippe, pharyngite, rhinite.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: lymphadénopathie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: perte d'appétit.
Affections psychiatriques
Très fréquents: insomnie (16%).
Fréquents: agitation, anxiété, dépression, hostilité, nervosité, paranoïa, pensées anormales.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (12%).
Fréquents: évanouissement, vertiges, hypertension, migraines, paresthésie, somnolence, tremblements.
Affections oculaires
Fréquents: troubles du larmoiement, mydriase.
Affections cardiaques
Fréquents: palpitations.
Affections vasculaires
Fréquents: vasodilatation.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: toux, dyspnée, bâillement.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées.
Fréquents: constipation, diarrhée, sécheresse buccale, dyspepsie, troubles gastro-intestinaux, ballonnements, affections dentaires, vomissements, douleurs abdominales.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: hyperhidrose.
Fréquents: éruption cutanée.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquents: arthralgie, douleurs dorsales, douleurs osseuses, spasmes musculaires, myalgie, douleurs cervicales.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents: dysménorrhée.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: syndrome de sevrage médicamenteux, douleurs.
Fréquents: asthénie, douleurs thoraciques, frissons, malaise, œdèmes périphériques, pyrexie.
Données post-marketing
Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment depuis l'introduction sur le marché sont présentés ci-dessous. La liste comprend les événements mentionnés dans au moins 1% des rapports de spécialistes et dont le lien avec le traitement a été classé comme au moins possible. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes.
Affections psychiatriques: dépendance.
Affections du système nerveux: céphalées.
Affections gastro-intestinales: nausées, vomissements.
Troubles généraux: syndrome de sevrage, syndrome de sevrage néonatal, œdèmes périphériques.
Description d'une sélection d'autres d'effets indésirables observés après l'introduction sur le marché
Résumé d'autres effets indésirables rapportés après l'introduction sur le marché considérés comme sévères ou notables pour une autre raison:
·En cas d'abus ou d'utilisation abusive, des effets indésirables, plutôt attribuables à l'abus qu'au médicament, ont été décrits: réactions locales telles que cellulite ou abcès (parfois septique), une hépatite aiguë potentiellement sévère, une pneumonie, une endocardite et d'autres infections graves (voir «Mises en garde et précautions»).
·Des dépressions respiratoires sont survenues. Des cas de décès à la suite d'une dépression respiratoire ont été décrits, en particulier lors de l'utilisation de buprénorphine en association à des benzodiazépines (voir «Interactions») ou lorsque la buprénorphine n'était pas utilisée conformément à l'information professionnelle. Des cas de décès ont également été rapportés dans le cadre de l'utilisation de buprénorphine en association à d'autres substances ayant un effet dépresseur central, comme par ex. l'alcool ou d'autres opiacés (voir «Mises en garde et précautions»).
·Des réactions d'hypersensibilité, telles qu'un angio-œdème ou un choc anaphylactique, ont été rapportées (voir «Contre-indications»).
·Une élévation des transaminases, une hépatite, une hépatite aiguë, une hépatite cytolytique, un ictère, un syndrome hépato-rénal, une encéphalopathie hépatique et une nécrose hépatique sont survenues (voir «Mises en garde et précautions»).
·Un syndrome de sevrage néonatal a été rapporté chez des nouveau-nés dont les mères ont reçu de la buprénorphine pendant la grossesse. Ce syndrome peut être d'une intensité plus modérée et de durée plus courte que celui associé à des agonistes entiers des récepteurs opiacés μ de courte durée d'action. La nature du syndrome peut varier selon l'historique de la consommation de drogues de la mère (voie «Grossesse/Allaitement).
·Des hallucinations, une hypotension orthostatique, une rétention urinaire et des vertiges ont été rapportés (voir «Mises en garde et précautions»).

Surdosage

En raison de ses propriétés partiellement agonistes, la buprénorphine possède une marge de sécurité plus importante que les agonistes purs.
Bien que l'action antagoniste de la buprénorphine puisse se manifester à des doses légèrement supérieures à l'intervalle thérapeutique, les doses comprises dans l'intervalle thérapeutique recommandé peuvent, dans certaines conditions, provoquer une dépression respiratoire cliniquement significative (voir «Mises en garde et précautions»).
Symptômes
Les manifestations d'un surdosage aigu sont le myosis, la somnolence, l'hypotension, la dépression respiratoire et la mort. Des nausées et vomissements ont été observés. Le symptôme principal qui peut rendre une intervention nécessaire est la dépression respiratoire car elle peut provoquer un arrêt respiratoire et la mort.
Traitement
En cas de surdosage accidentel, des mesures de soutien général sont à prendre, comprenant une surveillance étroite de la fonction respiratoire et cardiaque. En cas de vomissements, il faut veiller à éviter l'inhalation des vomissements.
Il faut instaurer un traitement symptomatique de la dépression respiratoire et des mesures standard de soins intensifs. Il faut intuber le patient et assurer une ventilation assistée ou contrôlée. L'effet pharmacodynamique de la buprénorphine pouvant persister pendant 24 à 48 heures, le patient doit être placé dans un centre disposant d'équipements complets de réanimation.
Bien que la buprénorphine soit un agoniste des récepteurs µ/antagoniste des récepteurs ĸ partiel, la naloxone est un antagoniste efficace. La buprénorphine ayant une affinité 30 fois plus élevée pour les récepteurs µ que la morphine, de plus fortes doses de naloxone (c.-à-d. 5–10 mg iv) sont nécessaires. 30 à 45 minutes peuvent s'écouler jusqu'à ce que la naloxone agisse. L'effet est cependant limité dans le temps en raison de la demi-vie d'élimination d'environ 70 minutes. Lors du traitement d'un surdosage de buprénorphine, de fortes doses de naloxone sont ainsi nécessaires ce qui pourrait provoquer des problèmes d'approvisionnement. Comme la plupart des cas de surdosage de buprénorphine observés sont associés à un abus simultané d'autres substances ayant un effet dépresseur sur le SNC (benzodiazépines, barbituriques, alcool, cannabis), des mesures appropriées doivent être prises pour traiter le surdosage correspondant.

Propriétés/Effets

Code ATC: N07BC01
Mécanisme d'action
La buprénorphine est un agoniste partiel des opiacés, avec une affinité pour les récepteurs µ du cerveau et des propriétés antagonistes sur les récepteurs ĸ. Ses effets dans le traitement de substitution des opiacés au long cours sont attribués à la réversibilité lente de sa liaison avec les récepteurs µ, ce qui réduit chez le toxicomane le besoin de recourir à la drogue.
En raison de ses caractéristiques partiellement agonistes/antagonistes, la buprénorphine offre une marge de sécurité plus grande que les agonistes purs, et n'a donc qu'une action dépressive modérée sur la respiration.

Pharmacocinétique

Absorption
Lors d'une prise orale, la buprénorphine est métabolisée rapidement, dès son premier passage dans le foie. C'est la raison pour laquelle elle ne se prête pas à l'administration orale.
L'administration sublinguale permet de contourner ce premier passage hépatique. Lors d'une prise sublinguale, le pic plasmatique est atteint en 90 minutes. La courbe dose-réponse de concentration sérique est pratiquement linéaire entre 2 mg et 16 mg.
Biodisponibilité
La biodisponibilité absolue des comprimés sublinguaux de 2 mg et 8 mg n'a pas été examinée. Lors d'une petite étude qui a porté sur 6 sujets volontaires, la biodisponibilité des comprimés sublinguaux (8 mg) a été établie à 51% par rapport à une solution (utilisée dans tous les essais cliniques), avec une importante dispersion des valeurs (intervalle de confiance 90%: 24-81%).
Les premiers résultats d'une autre étude, qui n'est pas encore arrivée à terme, suggèrent que la biodisponibilité relative des comprimés sublinguaux pourrait être supérieure par rapport à une solution (66%, intervalle de confiance 90%: 56-78%).
Distribution
Après absorption, la buprénorphine est distribuée rapidement, avec une demi-vie de 2 à 5 heures.
Métabolisme
La buprénorphine est métabolisée par désalkylation en 14-N-désalkyl-buprénorphine, qui est un agoniste des récepteurs µ avec une faible action intrinsèque. Les enzymes impliqués dans ce processus métabolique n'ont pas été déterminées. Aussi bien la buprénorphine que son métabolite désalkylé sont ensuite inactivés par glucuroconjugaison.
Subutex est métabolisé dans le foie. C'est la raison pour laquelle il faut s'attendre à une augmentation ou une prolongation de l'effet du médicament chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique ou lors de l'administration simultanée de substances qui abaissent la clearance hépatique.
Elimination
L'élimination de la buprénorphine suit une courbe bi- ou tri-exponentielle avec une phase terminale d'élimination longue, qui s'étend sur 20 à 25 heures. Cette cinétique est en partie le résultat d'une réabsorption (cycle entéro-hépatique) de la buprénorphine après hydrolyse des conjugués dans l'intestin, et en partie la conséquence de son caractère fortement liposoluble. Cela conduit à une importante accumulation du métabolite primaire (14-N-désalkyl-buprénorphine).
La buprénorphine est éliminée principalement par excrétion biliaire dans les selles, sous forme de métabolites glucuroconjugués (80%). Le reste est éliminé par voie urinaire.
Il n'existe pas d'études pharmacocinétiques sur des patients avec insuffisance rénale ou hépatique, ni d'études sur les interactions médicamenteuses.

Données précliniques

Toxicologie de reproduction
Chez des rattes et des lapines gravides, des doses quotidiennes de 0,05 mg/kg ou de 0,5 mg/kg n'ont pas entraîné d'observations défavorables. L'élévation de la dose quotidienne à 0,5 mg/kg a provoqué, dans les deux espèces, une augmentation des pertes préimplantatoires et une moindre prise de poids des jeunes animaux pendant les trois premiers jours de vie.
Dans une étude péri- et postnatale, des rats ont reçu quotidiennement 0,05, 0,5 ou 5 mg/kg de buprénorphine par voie intramusculaire. Une diminution dose-dépendante du taux de survie des jeunes animaux (contrôles 88%, dose faible 74%, dose moyenne 71% et dose élevée 37%) a été observée. Aucun effet indésirable n'est survenu chez les animaux traités par la plus faible dose. A la dose la plus élevée, correspondant à environ 100 fois la dose thérapeutique, la durée de la gestation a été prolongée et la prise de poids des mères après la mise bas a été plus faible que d'habitude.
Potentiel mutagène et tumorigène
La buprénorphine a fait l'objet d'études in vivo et in vitro suffisantes sur les effets mutagènes. Les tests effectués n'ont apporté aucun indice significatif de potentiel mutagène.
Des études à long terme chez le rat et la souris n'ont apporté aucun indice de potentiel cancérogène, significatif pour l'être humain.

Remarques particulières

Information
La buprénorphine ne peut pas être décelée dans l'urine avec les tests habituels. Il est cependant possible d'obtenir dans le commerce un kit de test urinaire spécifique pour la buprénorphine.
Stabilité
Les comprimés sublinguaux Subutex ne doivent pas être utilisés au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver le médicament hors de portée des enfants.
Conserver Subutex dans l'emballage original, à une température inférieur à 30 °C et dans un endroit sec.

Numéro d’autorisation

54732 (Swissmedic).

Présentation

Subutex comprimés sublinguaux 0,4 mg: Emballages de 7 ou 28 comprimés (A+)
Subutex comprimés sublinguaux 2 mg: Emballages de 7 ou 28 comprimés (A+)
Subutex comprimés sublinguaux 8 mg: Emballages de 7 ou 28 comprimés (A+)

Titulaire de l’autorisation

Indivior Schweiz AG, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Février 2015.

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