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Information professionnelle sur Celebrex®:Pfizer PFE Switzerland GmbH
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Propriétés/Effets

Code ATC: M01AH01
Mécanisme d'action
Le célécoxib est un inhibiteur oral sélectif de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2) aux doses utilisées en clinique (200 mg à 400 mg par jour). Chez des sujets sains et avec les mêmes dosages, aucune inhibition statistiquement significative de la COX-1 n'a été mise en évidence (mesurée par l'inhibition ex vivo de la synthèse de thromboxane B2[TxB2]).
La cyclo-oxygénase est responsable de la synthèse des prostaglandines. Deux isoformes ont été identifiées, soit la COX-1 et la COX-2. L'isoforme COX-2 de l'enzyme est celle pour laquelle une induction par des stimuli pro-inflammatoires a été démontrée. Il a été postulé qu'elle était principalement responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l'inflammation et de la fièvre.
Pharmacodynamique
La COX-2 joue apparemment aussi un rôle dans l'ovulation, la nidification, la fermeture du canal artériel, la régulation de la fonction rénale et dans certaines fonctions du système nerveux central (induction de la fièvre, perception de la douleur et fonctions cognitives). Elle pourrait également jouer un rôle dans la cicatrisation des ulcères. Chez l'homme, elle a été mise en évidence dans les tissus en périphérie des ulcères gastriques, mais son implication dans le processus de guérison n'a pas été prouvée.
La différence d'activité anti-plaquettaire entre certains AINS inhibiteurs de la COX-1 et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 pourrait être cliniquement significative chez les patients qui présentent un risque de réactions thromboemboliques. Les inhibiteurs de la COX-2 réduisent la synthèse de prostacycline systémique (et probablement aussi endothéliale), sans influencer le thromboxane plaquettaire.
Le célécoxib est un pyrazole diaryl-substitué, qui montre des similitudes chimiques avec d'autres sulfonamides non-arylamine (p.ex. thiazides, furosémide), mais se distingue des sulfonamides arylamine (p.ex. sulfaméthoxazole et autres antibiotiques du groupe des sulfonamides).
Un effet dose-dépendant du célécoxib sur la synthèse du TxB2 a été observé après de fortes doses. Cependant, de petites études sur des sujets sains ayant reçu de façon répétée deux fois 600 mg par jour (soit trois fois la dose maximale recommandée) ont montré que le célécoxib comparé au placebo, n'avait eu aucune influence sur l'agrégation plaquettaire ni sur le temps de saignement.
Plusieurs études cliniques confirmant l'efficacité et la sécurité du célécoxib dans le traitement de l'arthrose, l'arthrite rhumatoïde et la spondylarthrite ankylosante ont été réalisées. Le célécoxib a été évalué dans le cadre d'études cliniques contrôlées (versus placebo et/ou produit comparatif) sur une durée allant jusqu'à 12 semaines chez environ 4200 patients souffrant d'inflammations et de douleurs en raison d'une arthrose du genou et de la hanche.
Il a également été évalué sur une période de 24 semaines dans des études cliniques contrôlées (versus placebo et/ou produit comparatif) pour le traitement des douleurs et inflammations chez environ 2100 patients souffrant d'arthrite rhumatoïde.
Le célécoxib, à dose journalière de 200 mg à 400 mg, a soulagé les douleurs moins de 24 heures après le début du traitement.
L'utilisation de Celebrex pour le traitement des symptômes de la spondylarthrite ankylosante a été évaluée dans des études cliniques versus placebo et produit comparatif pendant 12 semaines chez 896 patients. Des dosages de 100 mg deux fois par jour, 200 mg une fois par jour, 200 mg deux fois par jour et 400 mg une fois par jour ont entraîné une diminution significative des douleurs ainsi qu'une amélioration de l'indice global d'activité de la maladie et des fonctions mécaniques.
Arthrite juvénile idiopathique (AJI)
Dans une étude multicentrique de non infériorité, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre un traitement actif, d'une durée de 12 semaines, en groupes parallèles, 242 patients âgés de 2 à 17 ans et présentant une AJI avec une évolution oligoarticulaire, oligoarticulaire étendue ou polyarticulaire (facteur rhumatoïde positif ou négatif) ou une AJI systémique (avec une symptomatologie actuellement non active) ont reçu les traitements suivants: 3 mg/kg (jusqu'à 150 mg au maximum) de célécoxib deux fois par jour; 6 mg/kg (jusqu'à 300 mg au maximum) de célécoxib deux fois par jour; 7,5 mg/kg (jusqu'à 500 mg au maximum) de naproxène deux fois par jour. Les taux de réponse ont été mesurés à l'aide du critère de l'American College of Rheumatology (ACR) Pediatric 30 qui se compose de paramètres cliniques, biologiques et fonctionnels de l'AJI. Dans la semaine 12, les taux de réponse ACR Pediatric 30 ont été respectivement de 69%, 80% et 67% lors de l'administration de 3 mg/kg de célécoxib, de 6 mg/kg de célécoxib et de naproxène, et ont ainsi démontré la non infériorité (Non-inferiority) des deux doses par rapport au naproxène. Un effet thérapeutique persistant a été observé pendant la prolongation ouverte de 12 semaines de l'étude en double aveugle d'une durée de 12 semaines, dans laquelle 202 patients ont reçu de 6 mg/kg (jusqu'à 300 mg de célécoxib au maximum) deux fois par jour.
L'efficacité et la sécurité du célécoxib dans l'AJI n'ont pas été évaluées pendant une période supérieure à 6 mois. On ne dispose pas de données à long terme sur l'innocuité cardio-vasculaire chez les enfants exposés au célécoxib. On ignore si le risque à long terme correspond à celui des adultes exposés au célécoxib ou exposés à d'autres AINS COX-2-sélectifs ou non sélectifs (voir sous «Mises en garde et précautions – Effets sur le système cardiovasculaire»).
Cinq essais contrôlés randomisés en double aveugle avec des examens endoscopiques du tractus gastro-intestinal supérieur à des moments déterminés ont été effectués chez environ 4500 patients sans ulcères (doses quotidiennes de célécoxib deux fois 50 mg à 400 mg par jour). Lors d'études endoscopiques sur 12 semaines, le célécoxib (100 mg à 800 mg par jour) s'est avéré présenter un risque d'ulcérations gastro-duodénales significativement moindre que le naproxène (1000 mg par jour) ou l'ibuprofène (2400 mg par jour). Lors de comparaisons avec le diclofénac (150 mg par jour), les données manquaient de cohérence. Dans deux des études réalisées sur 12 semaines, il n'y avait pas de différence significative du pourcentage de patients présentant un ulcère gastro-duodénal détecté par endoscopie entre les groupes traités par placebo ou par célécoxib 200 mg 2 fois, respectivement 2 fois 400 mg par jour.
Dans une étude prospective de sécurité à longue terme (durée de 6 à 15 mois, étude CLASS [Celebrex Long-Term-Arthritis Safety Study]) 5800 patients atteints d'ostéoarthrite et 2200 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont reçu du célécoxib à raison de 400 mg deux fois par jour (soit quatre fois, respectivement deux fois la dose recommandée pour l'ostéoarthrite, respectivement la polyarthrite rhumatoïde), de l'ibuprofène à raison de 800 mg trois fois par jour ou du diclofénac à raison de 75 mg deux fois par jour (chacun aux doses thérapeutiques). 22% des patients inclus prenaient simultanément de faibles doses d'acide acétylsalicylique (≤325 mg/jour), essentiellement comme prévention cardiovasculaire. En ce qui concerne le critère principal d'efficacité, soit l'incidence d'ulcère avec complication (définie comme étant une hémorragie, une perforation ou une obstruction gastro-intestinale), il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre le célécoxib et l'ibuprofène, respectivement le diclofénac pris seuls. Il en a été de même pour le groupe des AINS combinés en ce qui concerne le risque d'ulcère compliqué (risque relatif de 0,77; IC à 95% 0,41-1,46, valeurs basées sur toute la durée de l'étude). En ce qui concerne le critère d'efficacité combiné, à savoir les ulcères symptomatiques et compliqués, l'incidence était significativement plus faible dans le groupe célécoxib en comparaison au groupe AINS (risque relatif de 0,66; IC à 95% 0,45 à 0,97), mais pas en comparaison au groupe diclofénac. Les patients prenant simultanément du célécoxib et de faibles doses d'acide acétylsalicylique ont présenté des taux 4 fois supérieurs d'ulcères compliqués que ceux prenant le célécoxib seul. L'incidence des diminutions cliniquement significatives de l'hémoglobine (>2 g/dl), confirmées également par des tests de contrôle, était significativement plus faible chez les patients traités par célécoxib que chez ceux traités par AINS (risque relatif de 0,29; IC à 95% 0,17-0,48). Cette incidence plus faible a été constatée que le célécoxib ait été pris seul ou avec de l'acide acétylsalicylique.
Dans le cadre d'une étude de sécurité prospective, randomisée, de 24 semaines, menée chez des patients âgés de ≥60 ans ou ayant une anamnèse d'ulcère gastroduodénal (les patients sous AAS étaient exclus) (population ITT, n=4484), l'incidence des «événements gastro-intestinaux supérieurs et/ou inférieurs cliniquement significatifs» (critère d'évaluation combiné issu de plusieurs résultats) a été déterminée au moyen d'un score récemment développé (CSULGIE). Dans le groupe des patients traités par 400 mg de célécoxib (200 mg deux fois par jour) (population ITT, n=2238), l'incidence était de 20 (0,9%), et dans le groupe de patients traités par 150 mg de diclofénac SR (75 mg deux fois par jour) plus 20 mg d'oméprazole (une fois par jour) (population ITT, n=2246), l'incidence était de 81 (3,6%). Seuls les paramètres «baisse de l'hémoglobine (≥2 g/dl)» et/ou «baisse de l'hématocrite (≥10%)» (d'origine gastro-intestinale définie ou supposée) étaient plus bas chez les patients traités par célécoxib que chez les patients traités par diclofénac SR plus oméprazole (0,2% vs 1,1% dans le cas d'une origine gastro-intestinale définie, p= 0.004; 0,4% vs 2,4% dans le cas d'une origine gastro-intestinale supposée, p= 0.0001). La proportion de complications gastro-intestinales cliniquement manifestes telles que perforation, obstruction ou hémorragie était très faible et aucune différence n'a été observée entre les deux groupes de traitement (4 à 5 par groupe).
Sécurité cardiovasculaire – Etudes à long terme chez des patients atteints de polypes adénomateux sporadiques
Deux études ont été réalisées avec le célécoxib chez des patients atteints de polypes adénomateux sporadiques: l'étude APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) et l'étude PreSAP (Prevention of Sporadic Adenomatous Polyps). Durant la période de traitement de trois ans de l'étude APC, une augmentation dose-dépendante de la fréquence du critère d'évaluation combiné (défaillance cardio-vasculaire mortelle, infarctus du myocarde ou AVC) est survenue sous célécoxib par rapport au placebo. L'étude PreSAP n'a révélé aucune augmentation statistiquement significative du risque du même critère d'évaluation combiné.
Dans l’étude APC, le risque relatif par rapport au placebo pour le même critère d’évaluation combiné s’est élevé à 3,4 (IC à 95% 1.4-8.5) avec une dose de 400 mg de célécoxib deux fois par jour et à 2,8 (IC à 95% 1.1-7.2) avec une dose de 200 mg de célécoxib deux fois par jour. Les données cumulatives correspondantes sur trois ans ont été respectivement de 3% (20 personnes sur 671) et 2,5% (17 personnes sur 685) versus 0,9% (6 personnes sur 679) sous placebo. L’augmentation des valeurs par rapport au placebo, observée avec les deux dosages de célécoxib, était essentiellement due à une incidence accrue des infarctus du myocarde.
Dans l’étude PreSAP, le risque relatif par rapport au placebo pour le même critère d’évaluation combiné s’est élevé à 1,2 (IC à 95% 0.6-2.4) avec une dose de 400 mg de célécoxib une fois par jour. Les données cumulatives sur trois ans ont été de 2,3% (21 personnes sur 933) versus 1,9% (12 personnes sur 628) sous placebo.
Sécurité cardiovasculaire – Etude à long terme sur la prévention de la maladie d'Alzheimer par des anti-inflammatoires
Les données d'une autre étude à long terme (ADAPT, The Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial) ont montré que 200 mg de célécoxib deux fois par jour n'entraînent aucune élévation significative du risque cardiovasculaire par rapport au placebo. Le risque relatif par rapport au placebo pour un critère d'évaluation combiné similaire (défaillance cardiovasculaire mortelle, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) a été de 1,14 (IC 95% 0.61-2.15) avec 200 mg de célécoxib deux fois par jour.
Etude PRECISION (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs. Ibuprofen Or Naproxen)
Plan de l'étude
L'étude PRECISION était une étude en double aveugle sur la sécurité cardiovasculaire chez les patients présentant une arthrose (OA) ou une polyarthrite rhumatoïde (PR) et une maladie cardiovasculaire ou un risque élevé de maladie cardiovasculaire. L'étude a comparé le célécoxib (200 à 400 mg/jour) au naproxène (750 à 1000 mg/jour) et à l'ibuprofène (1800 à 2400 mg/jour). Le critère principal d'efficacité de l'étude était un critère composite conforme à ceux de l'Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC) évalué de manière indépendante et constitué de la mortalité cardiovasculaire (y compris les décès d'origine hémorragique), de l'infarctus du myocarde non fatal et de l'AVC non fatal. La durée moyenne du traitement était de 20.3 ± 16.0 mois et celle du suivi de 34.1 ± 13.4 mois.
L'étude a été conçue avec une puissance de 80% afin de constater une non-infériorité. Tous les patients ont reçu de l'ésoméprazol (20 à 40 mg) en ouvert pour protéger l'estomac. Les patients qui prenaient de l'acide acétylsalicylique faiblement dosé par voie orale étaient autorisés à poursuivre le traitement. Les autres critères d'efficacité secondaires et tertiaires évalués de manière indépendante incluaient des événements cardiovasculaires, gastro-intestinaux et rénaux.
Résultats
Tableau 2: Population et dose thérapeutique

Donnée d'analyse

Célécoxib
100–200 mg 2×/jour

Ibuprofène
600–800 mg 3×/jour

Naproxène
375–500 mg 2×/jour

Total

Population randomisée (ITT)

8072

8040

7969

24'081

Dose moyenne administrée (mg/jour)

209 ± 37

2'045 ± 246

852 ± 103

N/A

ITT – Intent to Treat, tous les participants à l'étude randomisés
N/A – non applicable

Critère d'efficacité principal
Tableau 3: Analyse primaire du critère d'efficacité APTC composite évalué de manière indépendante

Analyse en intention de traiter (ITT, jusqu'au mois 30)

Célécoxib
100–200 mg 2×/jour

Ibuprofène
600–800 mg 3×/jour

Naproxène
375–500 mg 2×/jour

N

8072

8040

7969

Patients ayant présenté des événements, n (%)

188 (2.3%)

218 (2.7%)

201 (2.5%)

Comparaison par paires

Célécoxib vs naproxène

Célécoxib vs ibuprofène

Ibuprofène vs naproxène

HR (IC à 95%)
Valeur p

0.93 (0.76, 1.13)
0.45

0.86 (0.70, 1.04)
0.12

1.08 (0.89, 1.31)

Le célécoxib a satisfait à toutes les exigences prédéfinies de non-infériorité au naproxène et à l'ibuprofène selon un modèle aléatoire proportionnel de Cox comportant des facteurs de stratification. Les Hazard Ratios (HR) ajustés doivent être ≤1.12 et la limite supérieure de l'intervalle de confiance (IC) unilatéral à 97.5% ou de l'IC bilatéral à 95% doit être ≤1.33.
Critères d'efficacité secondaires
Tableau 4: Evaluation d'autres événements pertinents (population ITT)

Célécoxib
100–200 mg 2×/jour

Ibuprofène
600–800 mg 3×/jour

Naproxène
375–500 mg 2×/jour

Patients ayant présenté des événements, n (%)

MACE

337 (4.2)

384 (4.8)

346 (4.3)

CSGE

86 (1.1)

130 (1.6)

119 (1.5)

Evénements rénaux

57 (0.7)

92 (1.1)

71 (0.9)

Décès toutes causes confondues

132 (1.6)

142 (1.8)

163 (2.0)

Comparaison par paires

Célécoxib vs naproxène

Célécoxib vs ibuprofène

MACE

HR (IC à 95%)
Valeur p

0.97 (0.83-1.12)
0.64

0.87 (0.75-1.01)
0.06

CSGE

HR (IC à 95%)
Valeur p

0.71 (0.54-0.93)
0.01

0.65 (0.50-0.85)
0.002

Evénements rénaux

HR (IC à 95%)
Valeur p

0.79 (0.56-1.12)
0.19

0.61 (0.44-0.85)
0.004

Décès toutes causes confondues

HR (IC à 95%)
Valeur p

0.80 (0.63-1.00)
0.052

0.92 (0.73-1.17)
0.49

MACE: Major adverse cardiovascular events
CSGE: Composite of serious gastrointestinal events.

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