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Pharmacocinétique

Absorption
Le célécoxib est facilement absorbé et atteint des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) environ 2 à 3 heures après la prise. La prise au cours des repas (repas riche en graisses) retarde l'absorption d'environ 1 à 2 heures et augmente la biodisponibilité (AUC) de 10 à 20%.
Lors d'une prise à jeun, à des doses allant jusqu'à 200 mg deux fois par jour, la Cmax et l'AUC sont approximativement proportionnelles à la dose. A des doses plus élevées, l'augmentation de la Cmax et de l'AUC est proportionnellement inférieure à la dose. Ceci est vraisemblablement dû à la mauvaise solubilité du célécoxib dans un milieu aqueux.
Aucune étude sur la biodisponibilité absolue n'a été réalisée. Après administration de doses répétées, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en l'espace de 5 jours de traitement.
Le tableau 5 montre les paramètres pharmacocinétiques de Celebrex chez des volontaires sains.
Tableau 5:

Résumé des paramètres pharmacocinétiques du célécoxib chez des volontaires1 sains après des doses uniques de 200 mg, sous forme de valeurs moyennes (%CV)

Cmax
[ng/ml]

Tmax
[h]

T½ effectif
[h]

Vss/F
[l]

CL/F
[l/h]

705
(38)

2.8
(37)

11.2
(31)

429
(34)

27.7
(28)

1 Volontaires à jeun (n=36, âge: 19-52 ans)
Chez les adultes sains, l'AUC mesurée après l'administration de célécoxib sous forme de gélule intacte a correspondu à l'AUC mesurée après l'administration du contenu de la gélule sur de la compote de pommes. Aucune modification significative de la Cmax, du Tmax ou du T½ n'a été observée après l'administration du contenu de la gélule sur de la compote de pommes.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est de 97% environ lors de taux plasmatiques thérapeutiques. Le célécoxib ne se lie pas préférentiellement aux érythrocytes.
Métabolisme
Le célécoxib est métabolisé dans le foie par hydroxylation, oxydation et partiellement par glucuronidation. En phase I le métabolisme est principalement catalysé par le cytochrome P450 2C9. Seule la substance non métabolisée est pharmacologiquement active. Les principaux métabolites retrouvés dans le sang (un alcool primaire, l'acide carbonique correspondant et son métabolite glucuronoconjugué) n'entraînent pas d'inhibition décelable de l'activité de la COX-1 ou de la COX-2.
L'activité du CYP2C9 est diminuée chez les personnes présentant un polymorphisme génétique à l'origine d'une diminution de l'activité enzymatique (p.ex. porteurs homozygotes du polymorphisme CYP2C9*3).
Dans une étude de pharmacocinétique, des volontaires sains porteurs du génotype CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 ou CYP2C9*3/*3 ont reçu 200 mg de célécoxib une fois par jour. Chez les sujets porteurs du génotype CYP2C9*3/*3, la Cmax médiane et l'AUC0-24 du célécoxib ont été, le septième jour, environ 4 et 7 fois supérieures à celles observées chez les porteurs des autres génotypes. Dans trois études différentes à dose unique menées chez au total 5 personnes porteuses du génotype CYP2C9*3/*3, l'AUC0-24 a été environ 3 fois supérieure à celle de personnes ayant un métabolisme normal.
La fréquence du génotype homozygote *3/*3 est vraisemblablement comprise entre 0,3 et 1,0% dans différents groupes ethniques.
Le célécoxib doit être utilisé avec prudence chez les patients connus ou suspectés d'être des métaboliseurs lents du CYP2C9, sur la base de leur anamnèse ou de l'expérience avec d'autres substrats du CYP2C9. Il est conseillé de débuter le traitement par la moitié de la dose recommandée la plus faible (voir sous «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
Elimination
Le célécoxib est principalement éliminé par métabolisation. Moins de 1% de la dose administrée est éliminé sous forme inchangée dans les urines.
La variabilité interindividuelle à l'exposition du principe actif varie d'un facteur 10 environ. Aux doses thérapeutiques, le célécoxib a un profil pharmacocinétique indépendant de la dose et du temps. La demi-vie d'élimination est de 8 à 12 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
La concentration plasmatique chez les femmes âgées (plus de 65 ans) est augmentée de 100% environ.
Enfants
La pharmacocinétique à l'état d'équilibre a été mesurée après une prise de célécoxib administrée sous forme de suspension orale dans le cadre d'un essai clinique réalisé chez 152 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique (AJI), âgés de 2 à 17 ans et d'un poids corporel ≥10 kg. Ces patients présentaient une AJI avec une évolution oligoarticulaire, oligoarticulaire étendue ou polyarticulaire (facteur rhumatoïde positif ou négatif) ou une AJI systémique (avec une symptomatologie actuellement inactive). L'analyse pharmacocinétique de ce collectif a montré que l'augmentation de la clearance orale (non ajustée au poids corporel) du célécoxib est proportionnellement inférieure au poids corporel; pour les enfants d'un poids corporel respectivement de 10 kg et de 25 kg, on a pronostiqué une diminution de l'élimination de 40% et 24% par rapport aux patients adultes atteints de PR, d'un poids de 70 kg.
Lors de l'administration d'une gélule à 100 mg deux fois par jour à des patients atteints d'AJI et d'un poids >25 kg, les concentrations plasmatiques atteintes devraient être comparables à celles observées dans l'essai clinique qui a démontré la non infériorité du célécoxib par rapport à la prise de 7,5 mg/kg de naproxène deux fois par jour (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Aucune étude sur le célécoxib n'a été réalisée chez l'enfant de moins de 2 ans atteint d'AJI, ni chez l'enfant d'un poids <10 kg, ni pendant une durée supérieure à 24 semaines. Les gélules à 100 mg ne sont destinées qu'au traitement de patients d'un poids corporel >25 kg.
Insuffisance hépatique
Comparés aux sujets sains, les patients avec une insuffisance hépatique légère présentaient une élévation moyenne de 53% de la Cmax et de 26% de l'ASC du célécoxib. Les valeurs correspondantes chez les patients souffrant d'une insuffisance modérée étaient respectivement de 41%, et de 146%. Chez les patients avec une insuffisance légère à modérée, la corrélation la meilleure pouvait être faite entre le taux de métabolisation et les taux d'albumine. Le traitement de patients présentant une insuffisance hépatique modérée (albumine sérique de 25-35 g/l) doit être instauré avec la moitié de la dose recommandée. Les patients avec une insuffisance hépatique sévère (albumine sérique <25 g/l) n'ont pas été étudiés et le célécoxib est contre-indiqué chez eux.
Insuffisance rénale
Il y a peu de données sur l'utilisation du célécoxib en cas d'insuffisance rénale. La pharmacocinétique du célécoxib n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale, mais il est peu probable qu'elle soit modifiée de façon significative. Malgré tout, la prudence est de mise dans le traitement des patients présentant une diminution de la fonction rénale. Une insuffisance rénale sévère est une contre-indication.
Personnes de peau noire
Aucune différence clinique significative concernant les paramètres pharmacocinétiques du célécoxib n'a été trouvée entre des personnes âgées afro-américaines et des personnes de couleur de peau blanche.

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