Composition

Principe actif
Anticorps monoclonaux humanisés contre le virus respiratoire syncytial (VRS).
Palivizumab 50 mg/0,5 ml ou 100 mg/1,0 ml.
Excipients
Poudre: histidine, glycine, mannitol.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Formule lyophilisée (Poudre et solvant pour la préparation d'une solution injectable)
Un flacon de Synagis poudre pour la préparation de palivizumab 50 mg/0,5 ml ou 100 mg/1,0 ml et une ampoule d'eau pour préparations injectables. La préparation de la solution est expliquée dans le paragraphe «Remarques particulières».

Indications/Possibilités d’emploi

Indications prouvées
Prévention des graves infections respiratoires basses dues au VRS qui nécessiteraient une hospitalisation pour
·l'enfant prématuré (né à 35 semaines ou moins de grossesse) et âgé de moins de 6 mois au début de l'épidémie saisonnière de VRS,
·l'enfant de moins de 2 ans souffrant de dysplasie broncho-pulmonaire (DBP) ayant dû subir un traitement anti-DBP au cours des 6 derniers mois, ainsi que
·l'enfant atteint d'une cardiopathie congénitale importante sur le plan hémodynamique.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie recommandée
La posologie recommandée est de 15 mg de palivizumab/kg de poids corporel (PC).
Celle-ci doit être administrée une fois par mois pendant la période de risque accru d'infections au VRS dans la population. Si possible, la première dose devrait être administrée avant le début de la saison de l'épidémie de VRS, et les doses suivantes, chaque mois pendant la durée de cette saison.
Chez l'enfant traité au palivizumab et hospitalisé avec une infection au VRS, il est recommandé, pour éviter le risque d'une nouvelle hospitalisation, de poursuivre l'administration mensuelle de Synagis pendant toute la durée de la saison épidémique de VRS.
Chez l'enfant ayant subi une chirurgie avec circulation extra-corporelle, il est recommandé d'administrer une dose de 15 mg/kg de palivizumab dès que l'état de l'enfant est stabilisé après l'intervention chirurgicale afin d'assurer des taux sériques adéquats de palivizumab. Au cours du reste de la saison épidémique du VRS, les doses suivantes devraient être administrées mensuellement pour l'enfant présentant un haut risque d'infections au VRS (se référer également à la «Pharmacocinétique»).
Mode d'administration
Le palivizumab est administré à raison de 15 mg/kg de PC une fois par mois par voie intramusculaire; de préférence sur la face antéro-externe de la cuisse. Le muscle fessier ne doit pas être utilisé systématiquement comme site d'injection en raison du risque de lésion du nerf sciatique. L'injection doit être pratiquée selon les conditions habituelles d'asepsie. Dose mensuelle = poids du patient (kg) × 15 mg/kg ÷ 100 mg/ml de palivizumab. La dose doit être fractionnée si le volume à injecter dépasse 1 ml.
L'efficacité de Synagis n'a pas été étudiée pour les doses de moins de 15 mg/kg ou pour les intervalles d'administration de plus d'un mois pendant la saison du VRS.
Pour les informations concernant le mode de reconstitution de la solution d'injection, se reporter au chapitre «Remarques particulières».
Ne pas mélanger la formule lyophilisée avec la solution injectable prête à l'emploi.

Contre-indications

Le Synagis ne doit pas être administré chez l'enfant ayant une hypersensibilité connue au palivizumab, à tout autre composant de la formulation ou à d'autres anticorps monoclonaux humanisés.

Mises en garde et précautions

Mises en garde et précautions
Des réactions allergiques, y compris de très rares cas d'anaphylaxie et de choc anaphylactique ont été rapportées après administration de palivizumab. Après la survenue de réactions allergiques graves, le traitement par palivizumab doit être arrêté. Dans quelques cas, une issue fatale a été rapportée (voir «Effets indésirables»).
Avant chaque administration du médicament, il faut demander comment les administrations précédentes ont été tolérées par le patient.
Pour le cas d'une éventuelle réaction sévère d'hypersensibilité (y compris anaphylaxie et choc anaphylactique), il faut que les médicaments, l'équipement et le personnel compétent pour une intervention immédiate soient disponibles après l'administration de palivizumab.
Une infection aiguë modérée à sévère ou une maladie fébrile peut justifier l'ajournement de l'administration de Synagis, à moins que le médecin n'estime que le report de l'administration de Synagis présente un risque encore plus grand. Une maladie fébrile légère, telle qu'une infection légère des voies respiratoires supérieures, ne nécessite généralement pas de différer l'administration de Synagis.
Comme pour toute injection intramusculaire, le Synagis doit être également administré avec prudence chez les patients présentant une thrombopénie ou d'autres troubles de la coagulation.
Le flacon perforable de Synagis est à usage unique; il ne contient pas de conservateurs. L'injection doit être administrée dans les 3 heures suivant la préparation.
L'efficacité de palivizumab administré à des patients au cours d'un deuxième traitement, pendant la saison épidémique de VRS suivante, n'a pas été formellement évaluée au cours d'un essai clinique réalisé à cette fin.
Le risque possible de survenue d'infections à VRS plus sévères pendant la saison qui suit celle où les patients ont été traités par le palivizumab n'a pas été écarté de façon concluante par des études réalisées pour évaluer ce point particulier.
La tolérance et l'efficacité de Synagis n'ont pas été démontrées pour le traitement des maladies acquises dues au VRS.

Interactions

Aucune étude formelle des interactions médicamenteuses n'a été réalisée, aucune interaction n'a été rapportée à ce jour.
Au cours d'une étude clinique contrôlée de phase III, menée sur un nombre comparable d'enfants dans les groupes placebo et Synagis à qui l'on avait administré les vaccins habituels à l'enfance ou le vaccin antigrippal ou des broncho-dilatateurs ou des corticostéroïdes, aucune augmentation notable des effets indésirables n'a été observée dans le groupe Synagis.
Du fait que l'anticorps monoclonal palivizumab est spécifique du VRS, le Synagis ne devrait pas interférer avec la réponse immunitaire au vaccin.

Grossesse/Allaitement

Synagis n'est pas indiqué chez l'adulte et aucune étude de la reproduction chez l'animal n'a été menée. Par conséquent, on ne sait pas si le palivizumab a un effet indésirable sur le fœtus, lorsqu'il est administré à la femme enceinte ou s'il influence la capacité de reproduction.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Sans objet.

Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés au cours des études de prophylaxie menées en pédiatrie ont été comparables dans les groupes placebo et palivizumab. Dans leur majorité, les effets indésirables ont été transitoires et de sévérité légère à modérée.
Les effets indésirables cliniques et les anomalies biologiques, avec une relation causale au moins possible au palivizumab, sont présentés dans le tableau ci-dessous par classe de système d'organes selon l'échelle de fréquence suivante: fréquents <1/10, ≥1/100; occasionnels <1/100, ≥1/1000; rares <1/1000, ≥1/10'000). Ils ont été rapportés au cours d'études menées chez des enfants prématurés atteints de dysplasie broncho-pulmonaire ou chez des enfants atteints de cardiopathie congénitale (tableau 1 et 2 respectivement).
Tableau 1
Effets indésirables rapportés au cours des études cliniques de prophylaxie chez les enfants prématurés et chez les enfants atteints de dysplasie broncho-pulmonaire

Études avec la solution injectable prête à l'emploi
Deux études cliniques ont été effectuées pour permettre une comparaison directe entre la solution injectable prête à l'emploi et la formule lyophilisée. Dans la première étude, tous les 153 enfants prématurés ont reçu chacune des deux formules dans différentes séquences. Dans la deuxième étude, 211 et 202 enfants prématurés ou souffrant d'une maladie pulmonaire chronique ont reçu respectivement la solution injectable prête à l'emploi, et le palivizumab lyophilisé. Dans deux études supplémentaires, la prête à l'emploi palivizumab solution a été utilisée en tant que comparateur actif (3918 sujets pédiatriques) pour évaluer un anticorps monoclonal (médicament étudié) utilisé dans la prévention de la maladie sévère à VRS chez les enfants prématurés et les enfants atteints d'une dysplasie pulmonaire ou d'une cardiopathie congénitale hémodynamiquement significative. L'incidence totale et la répartition des effets indésirables, arrêts prématurés dus aux effets indésirables et cas de décès étaient en accord avec les observations faites dans le cadre du programme clinique de développement de la formule lyophilisée. Aucun décès n'a été mis en rapport avec le palivizumab et aucun nouvel effet indésirable n'a été identifié dans ces études.
Étude IMpact-RSV
L'étude menée chez les enfants prématurés et les enfants atteints de dysplasie broncho-pulmonaire n'a révélé aucune différence médicalement significative des effets indésirables par systèmes d'organes ou par sous-groupes d'enfants définis en fonction du sexe, de l'âge, de l'âge gestationnel, du pays d'origine et de l'appartenance ethnique, ou lors de la baisse de trois quarts de la concentration sérique de palivizumab. Aucune différence significative du profil de sécurité n'a été observée entre les enfants ayant une infection latente due au VRS et ceux hospitalisés pour une infection au VRS. Les interruptions de la prophylaxie à base de palivizumab dues à des événements indésirables ont été rares (0,2%).
Des cas de décès n'ont pas été reliés au médicament et ont été équivalents dans les groupes placebo et palivizumab.
Tableau 2
Effets indésirables rapportés au cours des études cliniques de prophylaxie chez les enfants atteints de cardiopathie congénitale

Étude CHD
Dans l'étude menée chez les enfants atteints de cardiopathie congénitale, aucune différence médicalement significative des effets indésirables n'a été observée dans la comparaison par systèmes d'organes ou dans l'analyse par sous-groupes d'enfants définis en fonction de la catégorie cardiaque (avec ou sans cyanose). L'incidence d'effets indésirables graves a été significativement plus faible dans le groupe sous palivizumab que dans le groupe sous placebo. Aucun effet indésirable grave lié au palivizumab n'a été rapporté. Les incidences des chirurgies cardiaques qui se sont soit déroulées aux dates programmées, soit ont dû être avancées, soit ont été exécutées en urgence, ont été équilibrées entre les deux groupes. Des cas de décès associés aux infections au VRS survenues chez deux patients dans le groupe palivizumab et 4 patients dans le groupe placebo n'étaient pas en rapport avec le médicament.
Effets indésirables après la mise sur le marché
Les événements suivants ont été rapportés après la mise sur le marché du palivizumab. Étant donné que ces événements ont été annoncés volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de façon fiable la fréquence ou une relation causale avec l'exposition au palivizumab (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Organes respiratoires: apnée.
Systèmes sanguin et lymphatique: thrombocytopénie.
Système immunitaire: anaphylaxie, choc anaphylactique (avec une issue fatale dans quelques cas).
Système nerveux: convulsions.
Peau et tissu sous-cutané: urticaire.
Le schéma thérapeutique du palivizumab et ses effets indésirables ont été observés chez près de 20'000 enfants, selon les données d'un «Patient Compliance Register» rassemblées entre 1998 et 2000. 1250 enfants de ce groupe avaient reçu 6 injections, 183 enfants avaient reçu 7 injections et 27 avaient reçu 8 ou 9 injections. Les effets indésirables observés chez ces patients à partir de la sixième administration étaient de type et de fréquence similaires à ceux des effets indésirables après les 5 premières administrations.
Dans une étude observationnelle effectuée en utilisant une base de données post-commercialisation, une incidence d'asthme légèrement accrue a été constatée chez les prématurés ayant reçu du palivizumab. Un rapport causal reste cependant incertain.
Potentiel immunogène du palivizumab
Durant le premier traitement, des anticorps anti-palivizumab ont été observés chez approximativement 1% des patients durant l'étude IMpact-RSV. Cet effet a été transitoire, de faible titre et a disparu malgré la poursuite du traitement au palivizumab (première et seconde saison épidémique), et n'a pas été détecté durant la seconde saison chez 55/56 enfants, bien que 2 enfants aient eu des titres d'anticorps durant la première saison. La formation d'anticorps humains semble donc ne pas avoir une importance clinique significative. L'immunogénicité n'a pas été étudiée dans l'étude sur la cardiopathie congénitale.
Les anticorps dirigés contre le palivizumab ont également été examinés dans quatre études supplémentaires réalisées auprès de 4337 patients traités par le palivizumab (enfants nés la 35ème semaine de gestation ou plus tôt, âgés de 6 mois ou moins, ou enfants âgés de moins de 24 mois et présentant une dysplasie broncho-pulmonaire ou une cardiopathie congénitale significative sur le plan hémodynamique). Ces anticorps ont été observés chez 0% à 1,5% des patients à différents moments des études. Aucune corrélation n'a pu être constatée entre la présence des anticorps et la survenue d'effets indésirables.
Au cours d'une étude de dose étendue, chez un enfant, après la deuxième administration de palivizumab, des concentrations transitoirement plus faibles d'anticorps anti-palivizumab ont été constatées. Les anticorps anti-palivizumab ont chuté à la cinquième et à la septième administration, rejoignant un niveau inférieur au domaine détectable.

Surdosage

Au cours d'un essai clinique, trois enfants ont reçu une dose excessive, dépassant 15 mg de palivizumab/kg de PC. Les doses administrées étaient de 20,25 mg/kg de PC, 21,1 mg/kg de PC et 22,27 mg/kg de PC. Dans ces cas, il n'a pas été observé de consequence médicale significative.
Des surdosages allant jusqu'à 85 mg/kg de poids corporel ont été rapportés dans le cadre de la surveillance postcommercialisation. Dans certains cas, des effets indésirables ont été rapportés. Ces effets indésirables n'étaient pas différents de ceux observés avec des doses de 15 mg/kg (voir «Effets indésirables»). Dans le cas d'un surdosage, il est recommandé d'observer les patients à la recherche de signes et symptômes d'effets ou réactions indésirables et d'initier immédiatement le traitement symptomatique approprié.

Propriétés/Effets

Code ATC: J06BB16
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
Le palivizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG1k, qui se lie à l'épitope du site antigénique A de la protéine de fusion du virus respiratoire syncytial (VRS). Cet anticorps monoclonal humanisé est composé de séquences d'anticorps humains (95%) et murins (5%), il est composé de deux chaînes longues et de deux chaînes courtes et a une masse moléculaire d'environ 148000 daltons.
Le palivizumab exerce une puissante activité neutralisante et d'inhibition de fusion vis-à-vis des deux sous-types des chaînes A et B du VRS. La réplication du VRS est inhibée par ces activités au cours d'expériences en laboratoire.
Bien que des souches résistantes au VRS aient été isolées au cours d'expériences en laboratoire, tous les isolats cliniques du VRS testés ont été neutralisés par le palivizumab. Dans le modèle du rat du coton pour les infections du VRS, les concentrations sériques d'environ 30 µg/ml de palivizumab réduisent de 99% la réplication pulmonaire du VRS.
Essais cliniques
Étude IMpact-RSV
Dans un essai contrôlé versus placebo sur la prévention de l'infection au VRS, réalisé chez 1502 enfants à haut risque d'infection (1002 sous Synagis; 500 sous placebo), l'administration mensuelle de 15 mg de palivizumab/kg de PC pendant 5 mois a réduit dans 55% des cas (p ≤ 0,001) l'incidence des hospitalisations liées au VRS. Le taux d'hospitalisations liées au VRS dans le groupe sous placebo était de 10,6%. Sur la base de ces données, la réduction du risque absolu est de 5,8%, ce qui signifie que 17 enfants doivent être traités pour prévenir une hospitalisation. La sévérité de l'infection due au VRS chez les enfants hospitalisés malgré la prophylaxie par le palivizumab n'a pas été influencée ni en terme de journées de séjour en unité de soins intensifs pour 100 enfants, ni en terme de jours de ventilation pour 100 enfants.
Un total de 222 enfants a été inclus dans deux études séparées pour évaluer l'innocuité du palivizumab quand il est administré pendant une deuxième saison épidémique du VRS. Cent trois enfants (103) ont reçu des injections mensuelles de palivizumab pour la première fois et 119 enfants ont reçu du palivizumab pendant deux saisons épidémiques consécutives. Aucune différence entre les groupes concernant l'immunogénicité n'a été observée. Etant donné que l'efficacité du palivizumab administré aux patients au cours d'un deuxième traitement durant la saison épidémique du VRS suivante n'a pas été formellement évaluée au cours d'un essai clinique réalisé à cette fin, la pertinence de ces données en terme d'efficacité n'est pas connue.
Étude CHD
Dans un essai contrôlé contre un placebo, mené chez 1287 patients âgés de 24 mois et moins, et atteints de cardiopathie congénitale significative sur le plan hémodynamique (639 Synagis; 648 placebo), une dose mensuelle de 15 mg/kg de Synagis pendant 5 mois a diminué l'incidence d'hospitalisations dues au VRS de 45% (p=0,003) (étude sur les cardiopathies congénitales). Les groupes de patients cyanosés et non cyanosés étaient équilibrés. Le taux d'hospitalisations dû au VRS était de 9,7% dans le groupe sous placebo et de 5,3% dans le groupe sous Synagis. Les critères secondaires d'efficacité ont révélé dans le groupe sous Synagis des réductions significatives du nombre total de journées d'hospitalisation dues au VRS (56% de réduction, p=0,003) et du nombre total de journées d'oxygénothérapie dues au VRS (73% de réduction, p = 0,014) pour 100 enfants, en comparaison avec le groupe sous placebo.
Étude sur les cardiopathies congénitales (CHD, congenital heart disease) réalisée après la mise sur le marché du vaccin
Une étude rétrospective, non interventionnelle d'observation et de cohorte chez des enfants présentant une cardiopathie congénitale accompagnée d'insuffisance hémodynamique significative a été réalisée dans 32 centres situés dans 10 pays européens (Autriche, Belgique, France, Allemagne, Italie, Norvège, Pologne, Slovénie, Espagne, Angleterre). Sur une période d'observation de 8 mois, des enfants âgés de moins de 24 mois présentant une cardiopathie congénitale accompagnée d'insuffisance hémodynamique significative et ayant reçu la première dose de Synagis (n=1009) ont été comparés, en ce qui concerne les effets indésirables graves (EIG) primaires, à une cohorte historique d'enfants porteurs du même diagnostic mais n'ayant pas reçu de Synagis au cours de leurs 24 premiers mois de vie (n=1009). Les deux groupes d'enfants étaient similaires pour l'âge, le type de trouble cardiaque et d'intervention cardiaque corrective réalisée préalablement. Les EIG définis étaient les suivants: infection, arythmie et décès.
Des taux plus faibles d'infections pendant la durée d'observation de 8 mois ont été rapportés chez les enfants recevant une prophylaxie que chez ceux non soumis à cette prophylaxie par Synagis. L'incidence de l'arythmie et du décès était comparable dans les deux groupes.
Les résultats de l'étude chez des enfants atteints de cardiopathie congénitale accompagnée d'insuffisance hémodynamique significative, montrent l'absence de risque accru de survenue d'infection, d'arythmie ou de décès suite à une prophylaxie par Synagis, comparativement à des enfants présentant le même tableau clinique non traités préventivement par Synagis.
Étude à doses réitérées
Au cours d'une étude prospective en ouvert sur la sécurité et la pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique du palivizumab administré au maximum sept fois ont été étudiées. Cette étude a été réalisée en Arabie Saoudite, région subtropicale, où la saison du VRS est souvent plus longue que dans les pays tempérés. 18 enfants prématurés (nés avant la 34e semaine de grossesse), de la naissance à 29 semaines, avec ou sans DBP, présentant un risque d'infection par le VRS et n'ayant jamais reçu de palivizumab ont été inclus à l'étude. Palivizumab 15 mg/kg a été administré une fois par mois pendant jusqu'à 7 mois pendant la saison du VRS.
Les niveaux de palivizumab dans l'étude avec des administrations répétées sont comparables à ceux dans l'étude Impact-RSV. Une augmentation significative des concentrations d'anticorps anti-palivizumab n'a pas été observée.
Chez les patients atteints de malformation cardiaque non cyanogène, une réduction du taux d'hospitalisation de 58% a été démontrée par rapport à 29% chez les patients souffrant de malformation cyanogène (p = 0,285). Chez les enfants âgés de moins de 6 mois, le taux d'hospitalisation a été réduit de 12,2% à 6%, contre 6,3% à 4,4% chez les enfants âgés de plus de 6 mois.
Microbiologie
Activité antivirale
L'activité antivirale du palivizumab a été examinée à l'aide d'un test de microneutralisation avec incubation de concentrations croissantes d'anticorps avec le VRS avant l'ajout des cellules épithéliales humaines HEp-2. Après une incubation de 4 à 5 jours, l'antigène du VRS a été mesuré à l'aide d'un test immunoenzymatique (ELISA). Le titre neutralisant (concentration efficace de 50% [CE50]) indique la concentration d'anticorps nécessaire pour réduire la détection de l'antigène du VRS de 50% en comparaison avec les cellules non traitées infectées par le virus. Le palivizumab a présenté des valeurs CE50 médianes de 0,65 µg/ml (moyenne [écart-type] = 0,75 [0,53] µg/ml; n = 69, intervalle de 0,07 à 2,89 µg/ml) et de 0,28 µg/ml (moyenne [écart-type] = 0,35 [0,23] µg/ml; n = 35, intervalle de 0,03 à 0,88 µg/ml) contre les isolats cliniques du VRS de sous-types A et B. La majorité des isolats cliniques de VRS testés (n = 96) avaient été obtenus chez des sujets aux États-Unis; les isolats restants venaient du Japon (n = 1), d'Australie (n = 5) et d'Israël (n = 2). Ces isolats correspondaient aux codages des polymorphismes les plus souvent trouvés parmi les isolats cliniques pour la protéine F du VRS.
Résistance
Le palivizumab se lie à une région hautement conservée du domaine extracellulaire de la protéine F mature du VRS, appelée site antigénique II ou A, qui contient les acides aminés 262 à 275. Il a été démontré que tous les mutants du VRS présentant une résistance au palivizumab contiennent des modifications d'acides aminés dans cette région de la protéine F. La capacité de causer une résistance du VRS à la neutralisation par le palivizumab n'est démontrée pour aucune variation polymorphique ou non de la séquence hors du site antigénique A de la protéine F du VRS. Au moins une des substitutions associées à une résistance au palivizumab – N262D, K272E/Q ou S275F/L – a été identifiée dans 8 sur 126 isolats cliniques du VRS obtenus chez des sujets n'ayant pas atteint une immunoprophylaxie, ce qui correspond à une fréquence de 6,3% des mutations associées à une résistance combinée.
Un examen des résultats cliniques n'a pas révélé de corrélation entre les modifications de séquence du site antigénique A et la sévérité de l'infection à VRS chez les enfants ayant reçu une immunoprophylaxie par le palivizumab et développé une infection des voies respiratoires inférieures due au VRS. Une analyse de 254 isolats cliniques du VRS obtenus chez des sujets naïfs d'immunoprophylaxie a révélé deux substitutions associées à une résistance au palivizumab (1 substitution N262D et 1 substitution S275F), ce qui correspond à une fréquence de 0,79% des mutations associées à une résistance.
Études avec la solution injectable prête à l'emploi
Enfants prématurés et enfants atteints d'une pneumopathie chronique due à la naissance prématurée (CLDP)
Cette étude a été effectuée dans 347 centres (Amérique du Nord, UE et 10 autres pays) auprès de patients atteints de CLDP qui étaient âgés de 24 mois ou moins et de patients prématurés (35e semaine de la grossesse ou moins) qui étaient âgés de 6 mois ou moins lors de leur inclusion à l'étude. Les patients atteints d'une cardiopathie coronarienne hémodynamiquement significative étaient exclus de cette étude; ils ont été évalués dans une étude séparée. Dans cette étude, les patients ont été randomisés pour recevoir 5 administrations mensuelles de prête à l'emploi palivizumab solution à raison de 15 mg/kg (N = 3306) en tant que comparateur actif pour l'évaluation d'un anticorps monoclonal (N = 3329) pendant la période d'étude. Les patients ont été examinés sur une période de 150 jours quant à la sécurité et l'efficacité du traitement. 98% des sujets sous palivizumab ont complété l'étude et 97% ont reçu toutes les 5 administrations. Le critère primaire était défini comme la nécessité d'une hospitalisation due au VRS.
Une hospitalisation due au VRS a été enregistrée chez 62 sur 3306 (1,9%) des patients du groupe sous palivizumab. Le taux d'hospitalisations dues au VRS était de 28/723 (3,9%) chez les participants avec diagnostic de CLDP et de 34/2583 (1,3%) chez les participants prématurés sans CLDP.
Étude CHD 2
Cette étude a été effectuée dans 162 centres (Amérique du Nord, UE et 4 autres pays) sur deux saisons de VRS auprès de patients qui étaient âgés de 24 mois ou moins et présentaient une cardiopathie coronarienne hémodynamiquement significative. Dans cette étude, les patients ont été randomisés pour recevoir 5 administrations mensuelles de prête à l'emploi palivizumab solution à raison de 15 mg/kg (N = 612) en tant que comparateur actif pour l'évaluation d'un anticorps monoclonal (N = 624) pendant la période d'étude. Les patients ont été stratifiés en fonction des lésions cardiaques (avec vs sans cyanose) et examinés sur une période de 150 jours quant à la sécurité et l'efficacité du traitement. 97% des sujets sous palivizumab ont complété l'étude et 95% ont reçu toutes les 5 administrations. Le critère primaire était la synthèse des effets indésirables et les effets indésirables sévères; le critère secondaire était défini comme l'incidence d'hospitalisations dues au VRS. L'incidence des hospitalisations dues au VRS était de 16 sur 612 (2,6%) dans le groupe recevant du palivizumab.

Pharmacocinétique

Dans les études cliniques menées chez des adultes volontaires, le palivizumab a présenté un profil pharmacocinétique comparable à celui d'un anticorps humain de type IgG1 en ce qui concerne le volume de distribution (moyenne 57 ml/kg) et la demi-vie (moyenne 18 jours). Dans les études de prophylaxie menées chez des enfants prématurés et des enfants atteints de dysplasie broncho-pulmonaire, la demi-vie moyenne de palivizumab a été de 20 jours. L'administration mensuelle de doses intramusculaires de 15 mg de palivizumab/kg de PC a donné des concentrations sériques moyennes à 30 jours d'environ 40 µg/ml après la première injection, d'environ 60 µg/ml après la deuxième injection et d'environ 70 µg/ml après les troisième et quatrième injections. Dans l'étude menée sur les enfants souffrant de cardiopathie congénitale, les concentrations sériques résiduelles obtenues 30 jours après l'administration des doses intramusculaires mensuelles de 15 mg/kg ont été analysées. Les valeurs moyennes mesurées étaient de 55 µg/ml après la première injection et d'environ 90 µg/ml après la quatrième injection.
Dans l'étude réalisée chez des enfants atteints de cardiopathie congénitale, parmi lesquels 139 enfants du groupe palivizumab ayant eu une circulation extra-corporelle et pour lesquels les concentrations sériques de palivizumab étaient disponibles, la concentration moyenne sérique de palivizumab était d'environ 100 µg/ml avant l'opération et a diminué jusqu'à environ 40 µg/ml après l'opération.
Une étude de phase II prospective en ouvert sur l'évaluation de la pharmacocinétique, de la sécurité et de l'immunogénicité après administration de 7 doses de palivizumab au cours d'une saison du VRS a montré que des concentrations moyennes adéquates de palivizumab ont pu être atteintes chez les 18 enfants inclus à l'étude.
Solution injectable prête à l'emploi
La pharmacocinétique et la sécurité de palivizumab solution injectable prête à l'emploi et de la formule lyophilisée de palivizumab administrées par injection intramusculaire de 15 mg/kg ont été évaluées dans une étude croisée auprès de 153 enfants qui étaient âgés de 6 mois ou moins ou prématurés (35e semaine de gestation ou moins). Les résultats de cette étude suggèrent que les concentrations sériques minimales étaient similaires avec la solution injectable prête à l'emploi et la formule lyophilisée.

Données précliniques

Des études de la toxicité d'une dose unique réalisées chez le singe cynomolgus (dose unitaire maximale 30 mg/kg, correspondant à une dose équivalente humaine [DEH] de 10 mg/kg), le lapin (dose unitaire maximal 50 mg/kg, correspondant à une dose équivalente humaine [DEH] de 16 mg/kg) et le rat (dose unitaire maximale 840 mg/kg, correspondant à une dose équivalente humaine [DEH] de 135 mg/kg) n'ont révélé aucune modification pathologique significative.
Les études réalisées avec palivizumab chez des rongeurs n'ont révélé aucune indication d'amplification de la réplication du VRS ou d'augmentation des pathologies liées dues au VRS ou d'apparition de virus mutants échappant à l'action du palivizumab dans les conditions expérimentales choisies.

Remarques particulières

Incompatibilités
Synagis ne doit être mélangé avec aucun autre médicament ou solvant hormis l'eau stérile pour préparations injectables.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Le palivizumab peut éventuellement influencer les tests immunologiques utilisés pour le diagnostic du VRS, comme certains tests basés sur la détection d'antigènes. De plus, le palivizumab inhibe la réplication virale dans les cultures cellulaires et peut donc interférer avec les tests réalisés à l'aide de cultures virales. Le palivizumab n'influence pas les tests basés sur la réaction en chaîne par polymérase en temps réel (RT-PCR).
L'influence sur les méthodes de test peut conduire à des résultats faux-négatifs des examens lors du diagnostic du VRS. Pour la prise de décisions médicales, les résultats de ces tests doivent donc être considérés en association avec les résultats cliniques.
Stabilité
Le médicament ne doit être utilisé que jusqu'à la date de péremption imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».
La solution préparée est destinée à une administration unique et ne contient pas de conservateurs et doit par conséquent être administrée dans les trois heures suivant sa préparation.
Remarques concernant le stockage
Conserver entre 2 et 8 °C dans le conditionnement d'origine. Tenir hors de portée des enfants. Ne pas congeler.
Remarques concernant la manipulation
Formule lyophilisée (Poudre et solvant pour la préparation d'une solution injectable) – Préparation de la solution et instructions d'emploi
1. Retirer le bouchon extérieur de l'ampoule sèche/du flacon et nettoyer le bouchon en caoutchouc avec de l'éthanol à 70%.
2. Injecter LENTEMENT l'eau pour solutions injectables le long de la paroi interne du flacon pour minimiser la formation de mousse:
·injecter 0,6 ml d'eau dans le flacon pour 50 mg Synagis/0,5 ml ou
·injecter 1,0 ml d'eau dans le flacon pour 100 mg Synagis/1,0 ml.
A noter: pour une dose plus faible (50 mg de quantité de principe actif nominal), une quantité supplémentaire de principe actif a été préparée en tenant compte du volume devant être prélevé sur la préparation reconstituée (73 mg de palivizumab quantité supplémentaire comprise). Pour cette raison, en tenant compte d'une augmentation du volume lors de la reconstitution, 0,6 ml de solvant doit être ajouté afin que la concentration de préparation souhaitée soit atteinte (50 mg pour 0,5 ml). Pour les doses plus fortes (100 mg de quantité de principe actif nominal), une quantité supplémentaire de principe actif a également été préparée (122 mg de palivizumab quantité supplémentaire incluse). En tenant compte de l'augmentation du volume lors de la reconstitution, seulement 1,0 ml de solvant de reconstitution doit être ajouté ici, de façon à garantir que le volume correspondant à la quantité déclarée du médicament dilué (100 mg pour 1 ml) puisse être extrait du flacon en verre vers la seringue.
3. Après avoir ajouté l'eau pour préparations injectables, pencher légèrement et faites tourner le flacon pendant 30 secondes. NE PAS AGITER.
4. La solution préparée doit rester à température ambiante pendant au moins 20 minutes jusqu'à ce qu'elle devienne limpide.
La solution préparée selon les instructions contient 50 mg de palivizumab pour 0,5 ml ou 100 mg de palivizumab pour 1,0 ml.
5. Aspirer la quantité nécessaire dans la seringue et injecter selon la «Posologie recommandée».
6. Le flacon perforable à usage unique Synagis ne contient aucun conservateur et doit par conséquent être administrée dans les 3 heures suivant sa préparation. Le reste du flacon doit être jeté après utilisation. La solution reconstituée de palivizumab ne doit pas être mélangée à d'autres médicaments ou solutions.

Numéro d’autorisation

55110 (Swissmedic).

Présentation

Formule lyophilisée
1 flacon perforable à usage unique Synagis 50 mg ou 100 mg (A)
1 ampoule de 1 ml d'eau pour préparations injectables (A)

Titulaire de l’autorisation

AbbvVie AG, 6341 Baar.

Mise à jour de l’information

Juillet 2016.