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Information professionnelle sur Etoposide Sandoz®:Sandoz Pharmaceuticals AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principes actifs
Etoposidum.
Excipients
Acidum citricum; Polysorbatum 80; Macrogolum 300; Conserv.: Alcohol benzylicus 20 mg; Ethanolum 96% 246 mg ad solutionem pro 1 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

En association avec d'autres cytostatiques ou en monothérapie pour traiter la leucémie myéloïde aiguë, la maladie de Hodgkin, les lymphomes non hodgkiniens à un stade avancé, le cancer du poumon à petites cellules ou les tumeurs germinales; dans le cadre de schémas de réserve pour traiter d'autres cancers tels que le choriocarcinome ou le cancer du poumon non à petites cellules.

Posologie/Mode d’emploi

Utiliser Etoposide Sandoz uniquement sous le contrôle d'un oncologue/hématologue expérimenté.
Après dilution, Etoposide Sandoz est administré en tant que perfusion intraveineuse généralement de 30 à 60 minutes. Ne pas administrer Etoposide Sandoz par injection en bol intraveineux. Pour la préparation de la solution pour perfusion et l'administration du médicament, voir la section «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».
La dose dépend de l'indication, du schéma thérapeutique et de la pharmacocinétique individuelle. Une radiothérapie ou chimiothérapie antérieure à effets myélosuppresseurs doit être prise en compte. Dans le cas d'un traitement associé, la dose doit généralement être réduite. Pour des informations plus détaillées, veuillez consulter la littérature spécialisée.
La dose en monothérapie est généralement de 50‒100 mg/m² les jours 1‒5 ou de 100 mg/m² les jours 1, 3 et 5 d'un cycle de traitement de 3‒4 semaines.
Posologies spéciales
Patients insuffisants rénaux
On ne dispose que d'expériences limitées sur l'utilisation chez les patients insuffisants rénaux. En présence d'une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 15 à 50 ml/min), réduire la dose conformément à l'état général du patient de sorte à n'atteindre que 50 à 75% de la dose usuelle.
On ne dispose d'aucune expérience relative aux patients ayant une clairance de créatinine <15 ml/min. Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour ces patients.
Patients insuffisants hépatiques
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une hyperbilirubinémie.
Pédiatrie
L'efficacité et la sécurité thérapeutique chez les enfants et les adolescents n'ont pas été confirmées par des études cliniques contrôlées. Administrer Etoposide Sandoz aux enfants et aux adolescents uniquement dans le cadre d'études cliniques.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'étoposide, au phosphate d'étoposide, à d'autres dérivés de la podophyllotoxine ou à l'un des excipients; grossesse et allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Une myélosuppression est l'effet indésirable le plus fréquemment observé sous Etoposide Sandoz. Cet effet limite la dose. Le nadir est généralement atteint entre le 7e et le 16e jour. L'hémogramme se normalise généralement en l'espace de trois semaines.
Réaliser un hémogramme complet avant le début du traitement ainsi qu'avant et pendant chaque cycle de traitement. En cas de thrombocytopénie <50'000/mm³ ou de neutropénie <500/mm³, interrompre le traitement jusqu'à la normalisation des valeurs hématologiques. Pour le cycle suivant, envisager une réduction de la dose . Une atteinte de la moelle osseuse par une radiothérapie ou chimiothérapie précédente doit être prise en compte.
Des réactions d'hypersensibilité caractérisées par des frissons, de la fièvre, une tachycardie, un bronchospasme, une dyspnée, un flush, des crises de convulsions ou une hypotension peuvent survenir pendant ou après la perfusion intraveineuse et sont possibles dès la première administration. Dans de tels cas, interrompre la perfusion d'Etoposide Sandoz et commencer immédiatement l'administration d'adrénergiques ou, le cas échéant, de corticoïdes, d'antihistaminiques ou de substituts sanguins.
Des cas d'insuffisance rénale aiguë ayant concerné dans certains rapports de cas plus de 50% des patients exposés ont été rapportés dans le cadre d'applications expérimentales, notamment chez les enfants, après administration de doses suprathérapeutiques de phosphate d'étoposide en corrélation avec une radiothérapie. Bien que les dysfonctionnements rénaux aient semblé réversibles, une augmentation de la mortalité n'est pas exclue.
Des réactions peuvent apparaître au point d'injection au cours de l'utilisation d'Etoposide Sandoz. Une extravasation étant possible, il est conseillé de surveiller attentivement le site de perfusion durant l'administration du médicament pour détecter une éventuelle infiltration. En cas d'extravasation, arrêter immédiatement la perfusion. À l'heure actuelle, on ne connaît pas de traitement spécifique en cas d'extravasation.
Les patients présentant un faible taux d'albumine sérique ont un risque accru de toxicité induite par l'étoposide.
L'apparition d'un cancer secondaire n'est pas rare dans le cadre d'un traitement à l'étoposide.
L'utilisation simultanée d'etoposide avec un vaccin vivant atténué peut accélérer la réplication du virus vaccinal et/ou en renforcer les effets indésirables, étant donné qu'Etopside Sandoz peut inhiber les mécanismes normaux de défense. La vaccination avec un vaccin vivant atténué d'un patient traité par etoposide peut conduire à de graves infections. La réponse anticorps du patient au vaccin peut être diminuée. Éviter d'utiliser des vaccins vivants atténués et demander conseil à d'un spécialiste (voir «Interactions»).
Etoposide Sandoz contient les excipients polysorbate 80 et alcool benzylique. Par conséquent, Etoposide Sandoz ne doit pas être administré aux nouveau-nés, surtout s'ils présentent des signes d'immaturité.

Interactions

L'association avec d'autres cytostatiques augmente la myélotoxicité de l'étoposide.
Un traitement antérieur au cisplatine peut entraîner une diminution de la clairance de l'étoposide.
Les médicaments caractérisés par une forte liaison aux protéines plasmatiques – phénylbutazone, salicylate de sodium ou acide acétylsalicylique notamment – peuvent remplacer l'étoposide aux sites de liaison des protéines.
Un traitement simultané à la phénytoïne ou la carbamazépine entraîne une clairance renforcée et une efficacité réduite de l'étoposide, un traitement avec d'autres antiépileptiques peut également entraîner une clairance renforcée et une efficacité réduite de l'étoposide.
L'administration simultanée d'antiépileptiques et d'étoposide peut conduire à un contrôle diminué des crises suite aux interactions pharmacocinétiques.
Un traitement simultané à la warfarine (non autorisée en Suisse) peut conduire à une augmentation du rapport international normalisé (INR). Une surveillance étroite de l'INR est recommandée.
Des essais précliniques ont révélé une résistance croisée entre les anthracyclines et l'étoposide.
Lors de l'utilisation simultanée de vaccins vivants atténués, il existe un risque élevé de maladie vaccinale systémique mortelle. Les vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés chez les patients immunodéprimés (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse
L'étoposide peut nuire au fœtus (voir «Données précliniques»). On ne dispose d'aucune expérience clinique. L'administration d'étoposide est contre-indiquée chez la femme enceinte.
Les patients des deux sexes doivent utiliser un contraceptif fiable pendant toute la durée du traitement et les 6 mois suivant le traitement.
Une consultation génétique est recommandée si les patients souhaitent un enfant après la fin du traitement. Étant donné que l'étoposide peut diminuer la fertilité masculine, une conservation des spermatozoïdes avant de commencer le traitement est à envisager pour une paternité ultérieure.
Allaitement
Arrêter l'allaitement avant un traitement par Etoposide Sandoz.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison d'effets indésirables éventuels tels que nausées et chutes de tension, Etoposide Sandoz peut affecter l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

L'effet indésirable le plus fréquent et le plus grave d'Etoposide Sandoz est la myélotoxicité dose-limitante.
La fréquence indiquée est définie selon les critères suivants: «très fréquemment» (≥1/10), «fréquemment» (≥1/100 à <1/10), «occasionnellement» (≥1/1000 à <1/100), «rarement» (≥1/10000 à <1/1000), «très rarement» (<1/10000), «fréquence inconnue» (fréquence non évaluable sur la base des données disponibles).
Néoplasmes bénins, malins et non spécifiques (y compris kystes et polypes)
Rarement: leucémie aiguë et autres cancers secondaires.
Maladies du sang et du système lymphatique
Très fréquemment: leucopénie (91%), neutropénie (88%, degré 4: 37%), thrombocytopénie (23%), anémie (72%, <80 g/l: 19%).
Maladies du système immunitaire
Fréquemment: réactions d'hypersensibilité avec frissons, fièvre, tachycardie, bronchospasme, apnée, dyspnée, flush, crises de convulsions ou chute de tension.
Ces réactions d'hypersensibilité ont été plus fréquentes chez l'enfant.
Troubles du métabolisme et de l'alimentation
Fréquence inconnue: syndrome de lyse tumorale (occasionnellement mortel).
Maladies du système nerveux
Fréquemment: vertiges.
Occasionnellement: neuropathie périphérique.
Rarement: somnolence, fatigue, crises de convulsions.
Maladies oculaires
Rarement: cécité corticale transitoire, névrite du nerf optique.
Maladies cardiaques
Fréquemment: infarctus du myocarde et arythmies
Maladies vasculaires
Fréquemment: chute de tension, phlébite.
Rarement: hypertension.
Maladies respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rarement: pneumonie interstitielle/fibrose pulmonaire.
Maladies de l'appareil digestif
Très fréquemment: nausées/vomissements (37%), anorexie (16%), mucosite (11%).
Fréquemment: stomatite, constipation, douleurs abdominales, diarrhée, dysgueusie.
Rarement: dysphagie.
Maladies hépatobiliaires
Rarement: augmentation des enzymes hépatiques, hépatotoxicité.
Maladies de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquemment: alopécie (33‒44%).
Rarement: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (un cas mortel), pigmentation de la peau, prurit, éruption cutanée, urticaire.
Maladies des reins et des voies urinaires
Fréquence inconnue: insuffisance rénale aiguë (signalée pendant la phase de post-marketing, voir «Mises en garde et précautions»).
Affection d'ordre général et troubles sur le lieu d'administration
Très fréquemment: asthénie (39%), malaises (39%), frissons (24%), fièvre (24%).
Des toxicités tissulaires locales après une extravasation d'Etoposide Sandoz ont été rapportées. L'infiltration de Etoposide Sandoz peut entraîner des tuméfactions, des douleurs, une cellulite et des nécroses, y compris des nécroses cutanées.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un surdosage se manifeste par une intensification des effets toxiques décrits sous la rubrique «Effets indésirables», ainsi que par une toxicité hépatique et la survenue d'une acidose métabolique.
Des doses totales de 2,4 à 3,5 g/m² d'étoposide par voie intraveineuse réparties sur 3 jours ont provoqué une mucosite et une myélotoxicité sévères.
On ne connaît pas d'antidote spécifique. Dans certains cas, de bons résultats ont été obtenus avec une dialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01CB01
Mécanisme d'action
L'étoposide (VP-16) est un dérivé semisynthétique des podophyllotoxines. Il inhibe la topoisomérase II et bloque le cycle cellulaire au stade G2.
Efficacité clinique
L'étoposide s'est avéré efficace contre plusieurs cancers dans, le cadre d'expériences chez l'animal et cliniquement chez l'homme. L'efficacité semble dépendre de la fréquence d'administration et de la durée d'exposition. Les meilleurs résultats sont obtenus par une administration répétée sur 3‒5 jours consécutifs.

Pharmacocinétique

Tout comme pour l'administration intraveineuse d'étoposide, on observe de grandes variations intra-individuelles et interindividuelles pour les paramètres ASC et Cmax de l'étoposide.
Distribution
Le volume de distribution de l'étoposide est de 18 à 29 l (entre 7 et 17 l/m²). Seule une faible quantité d'étoposide traverse la barrière hémato-encéphalique. Les concentrations d'étoposide sont plus élevées dans le tissu pulmonaire sain que dans les métastases pulmonaires. On retrouve des concentrations comparables dans les cancers primaires du myomètre et dans le tissu myométrique sain. On ne sait pas si l'étoposide passe dans le lait maternel. La liaison aux protéines plasmatiques (albumine humaine) est de 97%.
Métabolisme
L'étoposide est partiellement métabolisé dans le foie. Le métabolite principal est l'hydroxy-acide, formé par ouverture du cycle lactone. Environ 5 à 22% de l'étoposide administré sont conjugués à un sulfate ou à l'acide glucuronique.
Élimination
L'élimination est biphasique et la demi-vie terminale est de 3 à 12 heures. 56% de la dose sont éliminés par voie urinaire, dont 45% sous forme d'étoposide inchangé, et 44% de la dose sont éliminés dans les selles.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance hépatique
La clairance totale n'est pas réduite chez les patients insuffisants hépatiques.
Insuffisance rénale
Une augmentation de l'ASC a été observée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée.
Pédiatrie
L'élimination de l'étoposide est accélérée chez l'enfant.
Des augmentations des taux de TGPS avec réduction de la clairance totale ont été observées chez les enfants présentant une insuffisance rénale.

Données précliniques

L'étoposide a des effets embryotoxiques et tératogènes chez l'animal. Chez des rats et souris mâles, l'administration d'étoposide a entraîné une atrophie testiculaire et des perturbations de la spermatogenèse.
L'étoposide a des effets immunosuppresseurs chez l'animal.
Des tests in vitro et in vivo avec l'étoposide ont donné des résultats positifs pour l'induction de mutations génétiques et chromosomiques. Les résultats confirment la suspicion d'effets mutagènes chez l'homme.
Aucun essai sur l'animal n'a été réalisé pour évaluer la cancérogénicité. Les études cliniques ont mis en évidence un potentiel cancérogène de l'étoposide.

Remarques particulières

Incompatibilités
Etoposide Sandoz concentré pour perfusion ne doit être mélangé qu'avec les médicaments mentionnés dans la section «Remarques concernant la manipulation».
Etoposide Sandoz concentré pour perfusions peut endommager les récipients en plastique rigide de type acrylique ou ABS (un polymère d'acrylonitrile, de butadiène et de styrène). Ce problème n'a pas été observé avec la solution diluée.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Après le premier prélèvement, un flacon-perforable commencé d'Etoposide Sandoz concentré pour perfusions peut être conservé 4 semaines à température ambiante.
Dans des locaux normalement éclairés, les solutions pour perfusion diluées avec une solution de NaCl à 0,9% ou de glucose à 5% et conservées dans des récipients en verre ou en plastique restent physiquement et chimiquement stables à température ambiante (15‒25 °C) pour les durées suivantes: solution en concentration de 0,2 mg/ml 96 heures, solution en concentration de 0,4 mg/ml 24 heures. Les solutions ne contiennent aucun agent conservateur. Par conséquent, pour des raisons microbiologiques, elles doivent être administrées immédiatement après la dilution. Au besoin, elles peuvent être conservées au maximum 24 heures à température ambiante (15‒25 °C).
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15–25 °C), à l'abri de
la lumière et hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Préparation de la solution pour perfusion et administration:
Etoposide Sandoz concentré pour perfusions est dilué avec une solution de glucose à 5%, une solution de NaCl à 0,9% ou une solution mixte de sorte à atteindre une concentration finale entre 0,2 et 0,4 mg/ml. Les solutions présentant une concentration supérieure à 0,4 mg/ml forment des cristaux ou des précipitations en l'espace de 5 minutes lorsqu'elles sont remuées. Elles ne doivent pas être administrées. Lors d'une administration d'Etoposide Sandoz en concentration de 0,4 mg/ml au moyen d'un système de perfusion utilisant une pompe à mécanisme péristaltique, des cristaux/précipitations peuvent se former dans la tubulure. Pour une administration avec un tel système, la concentration finale ne doit pas dépasser 0,2 mg/ml.
La solution diluée est administrée par perfusion intraveineuse généralement de 30-60 minutes.
Etoposide Sandoz concentré pour perfusion ne doit en aucun cas être administré sans dilution appropriée, par injection en bolus ou par perfusion rapide.
Une administration dans l'espace extravasal doit être évitée, car elle pourrait provoquer une inflammation douloureuse.
Manipulation des cytostatiques:
Les directives relatives aux cytostatiques doivent être respectées pour la manipulation d'Etoposide Sandoz, la préparation des solutions pour perfusion et l'élimination des déchets.

Numéro d’autorisation

55165 (Swissmedic).

Présentation

Etoposide Sandoz: 1 flacon-perforable à 100 mg/5 ml. [A]
Etoposide Sandoz: 1 flacon-perforable à 400 mg/20 ml. [A]
Etoposide Sandoz: 1 flacon-perforable à 1000 mg/50 ml. [A]

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Mai 2019.

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