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Information professionnelle sur Tarka® Comprimés pelliculés:Mylan Pharma GmbH
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Composition

Principes actifs: Verapamili hydrochloridum, Trandolaprilum.
Excipients: Excip. pro compr. obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés: 180 mg de Verapamili hydrochloridum et 2,0 mg de Trandolaprilum.

Indications/Possibilités d’emploi

Hypertension artérielle essentielle lorsqu'un traitement associé est indiqué.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
La dose journalière habituelle est de: 1 comprimé pelliculé de Tarka le matin, avant, pendant ou après le petit déjeuner.
Le patient qui a oublié de prendre son traitement le matin peut le prendre jusqu'à midi.
Instructions spéciales pour la posologie
Sujet âgé: En principe, la dose journalière habituelle peut être prise en tenant compte du fait que les sujets âgés peuvent réagir plus fortement (cf. «Pharmacocinétique»).
Pédiatrie: L'utilisation de Tarka n'a pas été étudiée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. Son utilisation dans cette catégorie d'âge n'est donc pas recommandée.
Insuffisance rénale: En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine de 10–30 ml/min), on peut prescrire une association libre de Gopten 0,5 mg et d'Isoptin retard (120 mg).
Insuffisance hépatique: Les insuffisants hépatiques peuvent être traités par une association libre de Gopten 0,5 mg et d'Isoptin retard (120 mg).

Contre-indications

Tarka ne doit pas être utilisé dans les cas suivants:
·hypersensibilité connue à l'un des principes actifs ou excipients du médicament
·choc cardiogénique et vasculaire
·infarctus du myocarde récent à complications telles que bradycardie, hypotension artérielle marquée, insuffisance cardiaque gauche
·troubles graves de la conduction tels que bloc sino-auriculaire, bloc AV du 2e ou du 3e degré chez les patients sans stimulateur cardiaque approprié
·syndrome du nœud du sinus (syndrome de bradycardie-tachycardie) chez les patients sans stimulateur cardiaque approprié
·fibrillation/flutter auriculaire chez des patients avec un faisceau de conduction accessoire (p.ex. syndrome de Wolff-Parkinson-White, syndrome de Lown-Ganong-Levine). Chez ces patients, le traitement par le chlorhydrate de vérapamil est associé à un risque accru de tachyarythmie ventriculaire, y compris fibrillation ventriculaire
·insuffisance cardiaque sévère
·insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤35% et/ou pression d'occlusion capillaire pulmonaire >20 mm Hg
·antécédent d'œdème de Quincke lié à un traitement antérieur par inhibiteurs de l'ECA
·angiœdème héréditaire/idiopathique
·les inhibiteurs de l'ECA, y compris Tarka, sont contre-indiqués en association avec le sacubitril/valsartan ou le racécadotril parce qu'une telle association accroît le risque d'angiœdème (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
·pendant la grossesse et l'allaitement
·chez les enfants et les adolescents (de <18 ans)
·pendant un traitement de désensibilisation au venin d'abeilles ou de guêpes (voir «Mises en garde et précautions»)
·insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min)
·dialyse
·cirrhose du foie avec ascite
·sténose de la valve aortique ou mitrale, cardiomyopathie hypertrophique obstructive
·aldostéronisme primaire
·patients traités par des bêtabloquants IV (exception: à l'unité de soins intensifs)
·l'association de Tarka et d'aliskirène est contre-indiquée chez les patients diabétiques (de type 1 et de type 2) et les patients insuffisants rénaux (DFG <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques «Interactions» et «Propriétés/Effets»)
·administration concomitante d'un inhibiteur de l'ECA – comme par exemple Tarka – avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine (ARA) chez les patients présentant une néphropathie diabétique
·administration concomitante d’ivabradine (voir «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Hypotension artérielle symptomatique
Notamment après la première dose de Tarka, une hypotension artérielle peut occasionnellement s'installer, en particulier chez les patients au SRAA (système rénine-angiotensine-aldostérone) activé, p.ex. en cas de perte volémique ou de déplétion hydrosodée par suite de prise de diurétiques (surtout si ce traitement a été instauré récemment; la baisse de tension artérielle peut être excessivement forte), régime pauvre en sodium, diarrhée, vomissements, insuffisance cardiaque, hypertension rénovasculaire.
Chez ces patients, on corrigera tout d'abord les déséquilibres de la volémie et de la natrémie. En cas d'hypotension, le patient sera mis en décubitus. La correction de l'hypovolémie ou de la déplétion hydrosodée se fera par voie orale ou parentérale. Si l'hypertension artérielle a préalablement été traitée par diurétique, on arrêtera celui-ci 3 jours avant d'instaurer le traitement par Tarka.
Chez les patients atteints d'une affection cardiaque ischémique ou d'une affection cérébrovasculaire et chez lesquels une baisse de tension artérielle excessive risque de provoquer un infarctus du myocarde ou un événement cérébrovasculaire, un contrôle étroit est nécessaire au début du traitement et lors d'ajustements posologiques.
Insuffisance rénale
En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine de 10–30 ml/min), on pourra prescrire une association libre de Gopten 0,5 mg et d'Isoptin retard (120 mg).
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, Tarka peut occasionner une hyperkaliémie.
En présence d'une insuffisance rénale, d'une insuffisance cardiaque, d'une hypertension rénovasculaire, la prise de Tarka peut entraîner une insuffisance rénale aiguë. Un traitement diurétique concomitant peut y contribuer. La péjoration de la fonction rénale est normalement réversible à l'arrêt de Tarka. On prévoira donc un contrôle périodique de la fonction rénale, même après ajustement individuel de la dose. On tiendra également compte du fait qu'un patient aux deux reins intacts peut développer une sténose unilatérale de l'artère rénale associée à une perte de fonction réversible sans que la détérioration de la fonction rénale ne soit décelée. Dans ce cas, on établira un néphrogramme pour autant qu'une intervention chirurgicale ne soit pas prévue dans le mois qui suit.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, Tarka doit être utilisé très prudemment et la fonction rénale doit être contrôlée régulièrement (cf. «Contre-indications»).
Le vérapamil ne peut pas être éliminé par hémodialyse (voir «Contre-indications»).
Hypertension rénovasculaire
Il peut être utile de recourir à un inhibiteur de l'ECA jusqu'à ce qu'un traitement curatif de l'hypertension rénovasculaire puisse être instauré. Le risque d'hypertension artérielle sévère et d'insuffisance rénale est accru lors de l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA chez les patients ayant un antécédent de sténose d'artère rénale unilatérale ou bilatérale. Les diurétiques peuvent encore davantage accroître le risque. La fonction rénale peut se dégrader déjà lors de faibles modifications du taux sérique de créatinine, même chez les patients avec une sténose d'une seule artère rénale. Chez ces patients, le traitement doit être instauré à l'hôpital sous surveillance médicale étroite, avec de faibles doses qui doivent être ajustées prudemment. Le traitement par un diurétique doit être arrêté. La fonction rénale et le taux sérique de potassium doivent être surveillés pendant les premières semaines du traitement.
Hyperkaliémie
Tarka peut provoquer une hyperkaliémie, surtout chez les patients insuffisants rénaux. Facteurs de risque favorisant le développement d'une hyperkaliémie: insuffisance rénale, utilisation de diurétiques d'épargne potassique, administration concomitante de médicaments pour le traitement de l'hypokaliémie, diabète sucré et/ou dysfonction ventriculaire gauche à la suite d'un infarctus du myocarde ou co-administration d'autres principes actifs susceptibles de faire augmenter le taux sérique de potassium (p.ex. le co-trimoxazole, également connu sous les noms de ses composants triméthoprime/sulfaméthoxazole).
Les taux sériques de potassium doivent être surveillés étroitement chez les patients qui ont besoin d'un traitement associant les médicaments susmentionnés.
Protéinurie
Une protéinurie peut se développer, surtout chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante et les patients traités par des doses relativement élevées d'un inhibiteur de l'ECA.
Insuffisance hépatique
Les insuffisants hépatiques peuvent être traités par une association libre de Gopten 0,5 mg et Isoptin retard (120 mg). Tarka doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi, Insuffisance hépatique»).
Tarka est contre-indiqué chez les patients présentant une cirrhose du foie avec ascite (voir «Contre-indications»).
Dans de très rares cas, un traitement par un inhibiteur de l'ECA est associé à un syndrome commençant par un ictère cholestatique ou une hépatite, progressant vers une nécrose fulminante et conduisant parfois au décès du patient. Le mécanisme de ce syndrome est inconnu. Si un patient traité par Tarka développe une jaunisse ou une nette augmentation des taux d'enzymes hépatiques, il faut arrêter l'administration de Tarka et observer le patient dans le cadre du suivi médical.
Diabète
Dans des cas rares, une hypoglycémie peut se manifester chez les diabétiques traités concomitamment par l'insuline ou des antidiabétiques oraux et un inhibiteur de l'ECA. Les diabétiques devraient donc surveiller l'apparition des signes d'hypoglycémie et faire l'objet d'un contrôle médical suivi.
Neutropénie
On a rapporté des cas isolés de neutropénie sans qu'on ait pu établir une relation de cause à effet. Le risque de neutropénie semble être en rapport avec la dose et le type et dépend de l'état clinique du patient. Par prudence, on recommandera comme pour tous les autres inhibiteurs de l'ECA, un contrôle périodique de l'hémogramme. Cela vaut notamment pour les patients atteints de collagénose avec ou sans participation rénale. La neutropénie est réversible après l'arrêt d'administration de l'inhibiteur de l'ECA.
Interventions chirurgicales
En cas d'anesthésie, Tarka peut être à l'origine d'une hypotension, que l'on corrigera par l'apport d'une solution de remplissage vasculaire.
Patients âgés
Tarka n'a été étudié que chez un nombre limité de patients hypertendus âgés. Les données pharmacocinétiques disponibles montrent que la disponibilité systémique de Tarka est plus élevée chez les patients hypertendus âgés que chez les patients plus jeunes. Les effets antihypertenseurs peuvent être plus prononcés chez certains patients âgés que chez d'autres. Un contrôle de la fonction rénale est recommandé au début du traitement.
Toux
Une toux sèche et improductive peut survenir dans le cadre du traitement par un inhibiteur de l'ECA. Elle est réversible à l'arrêt de l'administration du médicament.
Inhibiteurs de l'ECA et membranes d'hémodialyse
En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA et de certains types de membranes d'hémodialyse (p.ex. polyacrylonitrile et méthallylsulfonate), on a rapporté des réactions d'hypersensibilité (anaphylactoïdes) dans le cadre des dialyses.
LDL-aphérèse
Des réactions anaphylactoïdes potentiellement létales ont été rapportées chez des patients subissant concomitamment une LDL-aphérèse et un traitement par des inhibiteurs de l'ECA.
L'examen des patients doit inclure une évaluation de la fonction rénale avant le traitement et un contrôle étroit au cours du traitement.
Infarctus aigu du myocarde
À cause du vérapamil contenu dans Tarka, une extrême prudence est de rigueur chez les patients à la suite d'un infarctus aigu du myocarde avec des complications telles que bradycardie, hypotension prononcée ou dysfonction ventriculaire gauche (cf. «Contre-indications»).
Désensibilisation
Des réactions anaphylactiques (potentiellement létales dans des cas isolés) peuvent survenir chez des patients qui, durant le traitement par un inhibiteur de l'ECA, subissent un traitement de désensibilisation aux venins d'animaux (p.ex. des venins de guêpes ou d'abeilles). Il faut alors arrêter l'administration de Tarka avant de commencer la désensibilisation. Dans ces cas, Tarka ne doit pas être remplacé par un bêtabloquant. Des réactions anaphylactiques après des piqûres d'insectes peuvent aussi survenir dans de rares cas.
Œdème angioneurotique (œdème de Quincke)
Dans de rares cas, chez des patients sous inhibiteurs de l'ECA, y compris trandolapril, des œdèmes ont été observés au visage, aux extrémités, aux lèvres, à la langue, à la glotte et/ou au larynx. Dans de tels cas, il faut arrêter Tarka et surveiller le patient jusqu'à disparition de l'œdème. Si les œdèmes se limitent au visage, ils guérissent en général spontanément. Un œdème angioneurotique avec participation du larynx peut menacer le pronostic vital à cause du risque d'obstruction respiratoire. Si l'œdème s'étend à la langue, à la glotte ou au larynx, l'administration sous-cutanée immédiate de 0,3-0,5 ml de solution d'adrénaline 1:1000 est recommandée. D'autres mesures thérapeutiques appropriées doivent être instaurées.
Chez les personnes de race noire, une incidence plus élevée d'angiœdème que chez les patients d'autres races a été observée sous inhibiteurs de l'ECA. Le risque d'angiœdème peut être accru chez les patients traités en même temps par un inhibiteur de mTOR (p.ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus).
La prudence est de rigueur chez les patients ayant des antécédents d'angiœdème idiopathique. Tarka est contre-indiqué chez les patients ayant déjà développé un angiœdème par le passé en tant qu'effet indésirable d'un inhibiteur de l'ECA (cf. «Contre-indications»).
Les inhibiteurs de l'ECA, y compris Tarka, ne doivent pas être administrés en association avec le sacubitril/valsartan ou le racécadotril. Les patients traités concomitamment par le sacubitril/valsartan ou par le racécadotril peuvent être exposés à un risque accru d'angiœdème.
Un délai d'au moins 36 heures doit être respecté entre la dernière dose de sacubitril/valsartan et le début d'un traitement par Tarka. De même, un délai d'au moins 36 heures doit être respecté entre la dernière dose de Tarka et le début d'un traitement par le sacubitril/valsartan (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
Angioœdèmes intestinaux
Des angioœdèmes intestinaux ont également été rapportés chez des patients sous traitement par inhibiteurs de l'ECA. Ceci est à prendre en compte lorsque des patients sous trandolapril se plaignent de douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements).
Affections accompagnées de troubles de la conduction neuromusculaire
En cas d'affections accompagnées de troubles de la conduction neuromusculaire (myasthénie grave, syndrome de Lambert-Eaton, dystrophie musculaire avancée de type Duchenne), Tarka doit être utilisé avec prudence en raison de la présence du principe actif vérapamil dans sa composition.
Troubles de la conduction/bradycardie/asystolie
Un bloc AV du 1er degré, une bradycardie (<50/min), une hypotension artérielle (<90 mm Hg syst.) et un flutter ventriculaire associé à un syndrome de préexcitation ventriculaire tel que le syndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW) risquent de déboucher sur une tachycardie ventriculaire. Une insuffisance cardiaque doit être compensée par un glycoside cardiaque avant d'administrer Tarka.
Le vérapamil influence le nœud AV et le nœud sinusal et prolonge le temps de conduction AV. Il doit être utilisé avec prudence chez ce groupe de patients, étant donné que le développement d'un bloc AV de 2e ou de 3e degré (contreindication) ou d'un bloc de branche monofasciculaire, bifasciculaire ou trifasciculaire exige une interruption transitoire ou permanente du traitement par le chlorhydrate de vérapamil ainsi que l'instauration d'un traitement approprié, si nécessaire.
Le chlorhydrate de vérapamil influence les nœuds AV et sinusal et peut provoquer dans de rares cas un bloc AV de 2e ou de 3e degré, une bradycardie ou, dans des cas extrêmes, une asystolie. Ceci se produit avec une probabilité accrue chez les patients atteints d'une affection rythmique de l'oreillette (sick sinus syndrome), observée relativement souvent chez les patients âgés. Tarka doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une bradycardie.
Une asystolie chez les patients sans affection rythmique de l'oreillette est généralement de courte durée (quelques secondes ou moins), avec retour spontané au rythme AV ou sinusal normal. Si ce retour au rythme normal ne se produit pas immédiatement, il faut instaurer tout de suite un traitement correspondant (voir «Effets indésirables»).
Insuffisance cardiaque
Tarka est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance cardiaque (FEVG ≤35%) (cf. «Contre-indications»).
À cause du vérapamil contenu dans Tarka, le rapport avantages/risques de son utilisation doit être évalué soigneusement avant l'instauration du traitement chez les patients présentant une insuffisance cardiaque avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche réduite (FEVG >35%). Si une pharmacothérapie par Tarka est nécessaire, un traitement adéquat de l'insuffisance cardiaque doit être assuré avant et pendant toute la durée du traitement par Tarka.
Digoxine et digitoxine
Lors d'une utilisation concomitante de digoxine et de vérapamil, on a rapporté une augmentation de 50-75% de la concentration plasmatique de digoxine, exigeant une réduction de la dose de digoxine et de digitoxine. Le vérapamil cause également une réduction de 27% ou de 29% de la clairance corporelle totale et extrarénale de la digitoxine (voir «Interactions»).
Inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase («statines»)
Une augmentation du taux plasmatique de simvastatine a été rapportée lors de l'administration concomitante de vérapamil (la simvastatine est métabolisée par le CYP3A4).
Un risque accru de myopathie/rhabdomyolyse a été rapporté lors d'une utilisation concomitante de vérapamil et de doses élevées de simvastatine. La dose de simvastatine (ou d'autres statines métabolisées par le CYP3A4, comme l'atorvastatine et la lovastatine) doit être adaptée en conséquence (voir «Interactions»).
Lactose
Les comprimés Tarka 180 mg/2 mg à libération prolongée contiennent du lactose. Chaque comprimé à libération prolongée contient 107 mg de lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance héréditaire au galactose (maladie rare), un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre Tarka.
Sodium
Un comprimé contient 1,12 mmol (soit 25,77 mg) de sodium. Cette teneur en sodium doit être prise en compte chez les personnes sous régime contrôlé en sodium.
Lithium
L'association de Tarka et de lithium n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
«Double inhibition» du système rénine-angiotensine-aldostérone
Voir «Interactions».

Interactions

Interactions possibles en relation avec le vérapamil
Des études in vitro montrent que le chlorhydrate de vérapamil est métabolisé par les isoenzymes suivantes du cytochrome P450: CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C18.
Le vérapamil est un inhibiteur de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 ainsi qu'un inhibiteur (à court terme) et également un inducteur (à long terme) de la glycoprotéine P (P-gp).
Les interactions suivantes sont possibles lors de l'administration concomitante de vérapamil et des médicaments suivants:
Alphabloquants: Augmentation de la Cmax de la prazosine (env. 40%) sans influence sur la demi-vie.
Augmentation de l'ASC et de la Cmax de la térazosine (env. 24% et 25%).
Une accentuation de l'effet antihypertenseur est possible.
Antiarythmiques: L'effet sur la clairance plasmatique du flécaïnide est faible (env. <10%), la clairance plasmatique du vérapamil reste inchangée.
La clairance orale de la quinidine diminue d'environ 35%.
L'administration concomitante de quinidine et de vérapamil peut entraîner une hypotension ainsi qu'un œdème pulmonaire chez les patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique obstructive.
Antiasthmatiques: La clairance orale et systémique de la théophylline diminue d'environ 20%.
Cette diminution est moindre chez les fumeurs (env. 11%).
Chez les patients atteints de troubles cardiovasculaires préexistants, il y a lieu de tenir compte que la théophylline est un principe actif à marge thérapeutique étroite.
Anticoagulants: La Cmax et l’ASC du dabigatran sont augmentées (de ≤90% et de ≤70% respectivement). Le risque d’hémorragie peut être accru et une réduction de la dose de dabigatran conformément à l’information professionnelle est éventuellement nécessaire.
Anticonvulsivants/antiépileptiques: L'ASC de la carbamazépine est augmentée (env. 46%) chez les patients à crises partielles réfractaires.
Les taux plasmatiques plus élevés de carbamazépine peuvent avoir des effets indésirables tels que diplopie, céphalées, ataxie ou vertiges.
Phénytoïne: Réduction du taux plasmatique de vérapamil.
Antidépresseurs: Elévation de l'ASC de l'imipramine (env. 15%). Le taux du métabolite actif désipramine n'est pas influencé. Il existe un risque d'hypotension orthostatique.
Antidiabétiques: Augmentation de la Cmax et de l'ASC du glyburide (env. 28% et 26%).
Médicaments contre la goutte: Augmentation de l'ASC de la colchicine (env. 2,0 fois) et de sa Cmax (env. 1,3 fois). La dose de colchicine doit être réduite.
Anti-infectieux: Il est possible que la clarithromycine, l'érythromycine ou la télithromycine augmente le taux plasmatique de vérapamil, ce qu'il convient de considérer lors de l'administration concomitante de clarithromycine, d'érythromycine ou de télithromycine et de vérapamil.
La rifampicine diminue l'ASC, la Cmax et la biodisponibilité du vérapamil (env. 97%, 94% et 92%).
L'administration concomitante de rifampicine et de vérapamil peut atténuer l'effet antihypertenseur.
Antinéoplasiques: Lors de l'administration orale concomitante de vérapamil et de doxorubicine à des patients atteints de cancer du poumon à petites cellules, une augmentation de la demi-vie et de la Cmax de la doxorubicine (env. 104% et 61%) a été observée. Chez des patients à néoplasmes avancés, le vérapamil en administration intraveineuse n'a pas modifié la pharmacocinétique de la doxorubicine.
Barbituriques: Le phénobarbital augmente d'environ 5 fois la clairance orale du vérapamil.
Benzodiazépines et autres anxiolytiques: Augmentation de l'ASC et de la Cmax de la buspirone d'env. 3,4 fois. Augmentation de l'ASC et de la Cmax du midazolam d'env. 3 et 2 fois. Augmentation de 40% de la demi-vie d'élimination du midazolam.
Bêtabloquants: Chez les patients atteints d'angine de poitrine, l'ASC et la Cmax du métoprolol (env. 32,5% et 41%) et du propranolol (env. 65% et 94%) augmentent également.
Glycosides cardiaques: Diminution de la clairance générale et extrarénale de la digitoxine (env. 27% et 29%).
Lors de l'administration concomitante de digoxine et de vérapamil à des volontaires sains, la Cmax de digoxine avait augmenté de 44% et la C12 h de 53%. Dans une autre étude clinique, la concentration plasmatique à l'état d'équilibre Css, la Cmax et l'ASC avaient augmenté de 44%, 45% et 50%).
Si nécessaire, il y a lieu de diminuer la posologie du glycoside.
Chez les patients atteints de cirrhose hépatique, l'effet du vérapamil sur la cinétique de la digoxine est accentué.
Inhibiteurs des récepteurs H2: La cimétidine augmente l'ASC du vérapamil R et S (env. 25% et 40%), ce qui en diminue la clairance.
Immunomodulateurs/immunosuppresseurs: Augmentation de l'ASC, de la Css et de la Cmax de la ciclosporine d'env. 45%.
Evérolimus: Augmentation de la Cmax de l'évérolimus (d'environ 2,3 fois), de l'ASC de l'évérolimus (d'environ 3,5 fois) et de la t1/2 de l'évérolimus (de 32 à 37 heures). Augmentation de la Ctrough de vérapamil d'environ 2,3. Un contrôle de la concentration et un ajustement de la dose d'évérolimus peuvent être nécessaires.
Sirolimus: Augmentation de l'ASC du sirolimus d'environ 2,2; augmentation de l'ASC du vérapamil S d'environ 1,5. Une détermination de la concentration et un ajustement de la dose de sirolimus peuvent être nécessaires.
Le taux plasmatique de tacrolimus peut être accru.
Hypolipémiants (inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, «statines»):
Atorvastatine: Une augmentation du taux plasmatique d'atorvastatine est possible, l'ASC du vérapamil est augmentée d'environ 43%.
Lovastatine: Une augmentation du taux plasmatique de la lovastatine est possible, l'ASC du vérapamil est augmentée d'environ 63% et sa Cmax d'environ 32%.
Simvastatine: L'ASC de la simvastatine est augmentée d'environ 4,6 fois, la Cmax de la simvastatine est augmentée d'environ 2,6 fois.
Un traitement par une statine (telle qu'atorvastatine, simvastatine ou lovastatine) de patients prenant du vérapamil doit commencer avec la dose la plus faible et augmenter ensuite progressivement. Une augmentation du risque de myopathie/rhabdomyolyse par l'utilisation concomitante de vérapamil et de doses élevées de simvastatine a été rapportée. Si le vérapamil est administré à des patients déjà sous statine comme l’atorvastatine, la simvastatine ou la lovastatine, la posologie de celle-ci doit être réduite, puis lentement augmentée en fonction de la nécessité.
La fluvastatine, la pravastatine et la rosuvastatine ne sont pas métabolisées par CYP3A4, une interaction avec le vérapamil n'est donc pas vraisemblable.
Agonistes des récepteurs de la sérotonine: Augmentation de l'ASC et de la Cmax de l'almotriptan (env. 20% et 24%).
Uricosuriques: La sulfinpyrazone augmente la clairance orale du vérapamil d'environ 3 fois, ce qui fait diminuer la biodisponibilité d'environ 60%.
L'effet antihypertenseur peut diminuer.
Autres médicaments cardiaques: L’administration concomitante d’ivabradine est contre-indiquée en raison des effets bradycardisants supplémentaires (voir «Contre-indications»).
Autres: Le jus de pamplemousse augmente l'ASC du vérapamil R et S d'environ 37% et 49%, ainsi que les Cmax du vérapamil R et S d'env.51% et 75%. La demi-vie d'élimination et la clairance rénale ne sont pas influencées. Le vérapamil ne doit donc pas être pris avec du jus de pamplemousse.
Lors de la prise concomitante avec des préparations à base de millepertuis, les ASC du vérapamil R et S diminuent d'env. 78% et 80%, les Cmax diminuent en conséquence.
Autres interactions avec le vérapamil
Antihypertenseurs, diurétiques, vasodilatateurs: Augmentation de l'effet hypotenseur.
Médicaments agissant sur le cœur (p.ex. anti-arythmiques, bêtabloquants, etc.): Augmentation réciproque de l'effet sur le cœur et les vaisseaux (bloc AV de degré supérieur, diminution plus importante de la fréquence cardiaque, survenue d'une insuffisance cardiaque, chute plus marquée de la pression artérielle).
Bêtabloquants administrés par voie intraveineuse: Aucun bêtabloquant intraveineux ne doit être administré au cours du traitement par Tarka (voir «Contre-indications»). L'administration concomitante de vérapamil et d'un bêtabloquant peut causer un trouble sévère de la conduction AV, entraînant dans certains cas une bradycardie sévère. Une dépression cardiaque sérieuse peut également se développer.
Virostatiques VIH: En raison du potentiel inhibiteur sur le métabolisme de certains virostatiques VIH comme le ritonavir, la concentration plasmatique du vérapamil peut augmenter. Il convient de surveiller les taux plasmatiques ou de diminuer la dose du vérapamil.
Myorelaxants: Augmentation possible de l'effet.
Lithium: Une neurotoxicité accrue du lithium a été observée lors de l'utilisation concomitante de chlorhydrate de vérapamil et de lithium, tandis que le taux sérique de lithium était inchangé ou accru. En association avec la poursuite d'un traitement au long cours par des doses orales stables de lithium, l'utilisation de chlorhydrate de vérapamil a toutefois également causé une réduction du taux sérique de lithium. Les patients utilisant les deux médicaments concomitamment doivent être surveillés attentivement.
Inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines (AINS): l'administration d'AINS peut réduire les effets antihypertenseurs d'un inhibiteur de l'ECA. La pression artérielle doit donc être surveillée de plus près lors d'une prise supplémentaire d'AINS et lors de l'arrêt de l'administration d'AINS. Les effets indésirables des AINS sur les reins peuvent être potentialisés par les inhibiteurs de l'ECA. Les patients recevant concomitamment ces deux types de traitement doivent donc être surveillés régulièrement. De plus, il a été décrit que les AINS et les inhibiteurs de l'ECA ont des effets additifs sur l'augmentation du taux sérique de potassium, tandis que la fonction rénale peut se détériorer. Ces effets sont fondamentalement réversibles et sont observés surtout chez des patients insuffisants rénaux.
L'utilisation d'un inhibiteur de l'ECA en association avec un AINS, y compris l'acide acétylsalicylique utilisé à doses relativement élevées, p.ex. dans le traitement de douleurs, doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque.
Acide acétylsalicylique (p.ex. aspirine): L'utilisation concomitante de vérapamil et d'acide acétylsalicylique peut potentialiser le profil des effets indésirables de l'acide acétylsalicylique (augmenter le risque d'hémorragies).
Ethanol: Augmentation des taux plasmatiques d'éthanol. L'éthanol accroît le risque d'hypotension.
Colchicine: La colchicine est un substrat du CYP3A et de la glycoprotéine-P (P-gp), un transporteur d'efflux. Le vérapamil est un inhibiteur du CYP3A et de la P-gp. En cas d'utilisation concomitante de vérapamil et de colchicine, l'inhibition par le vérapamil de la P-gp et/ou du CYP3A peut conduire à une augmentation de l'exposition à la colchicine. L'utilisation concomitante de vérapamil et de colchicine est par conséquent déconseillée.
Dantrolène: Une hyperkaliémie et une cardiodépression ont été observées après administration de dantrolène chez un patient atteint de maladie cardiaque coronarienne et traité par vérapamil. L'utilisation concomitante de vérapamil et de dantrolène est par conséquent déconseillée.
Les interactions suivantes avec Tarka sont possibles en raison du composant trandolapril:
Inhibiteurs de la néprilysine: L'administration concomitante d'un inhibiteur de l'ECA – y compris Tarka – avec le sacubitril/valsartan ou le racécadotril peut entraîner un risque accru d'angiœdème (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Diurétiques: L'administration concomitante de diurétiques ou d'autres antihypertenseurs peut augmenter l'effet hypotenseur du trandolapril.
Les diurétiques d'épargne potassique (spironolactone, amiloride, triamtérène) ou les préparations à base de potassium peuvent augmenter le risque d'une hyperkaliémie, notamment en présence d'une insuffisance rénale.
Le trandolapril peut diminuer la perte de potassium induite par les diurétiques thiazidiques.
Cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole): les patients prenant parallèlement du cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole) ont un risque accru d'hyperkaliémie.
Insuline et antidiabétiques oraux: L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA et d'insuline ou d'antidiabétiques oraux peut entraîner une diminution plus forte de la glycémie et donc augmenter le risque d'hypoglycémie.
Lithium: L'élimination du lithium peut être diminuée. Il convient de surveiller les taux de lithium.
Sels d'or: Des réactions nitritoïdes (symptômes: rougeur faciale, nausées, vomissements, hypotension) ont été observées dans de rares cas chez des patients recevant des injections de sels d'or (thiomalate de sodium) et un inhibiteur de l'ECA (y compris Tarka).
Filtres d'hémodialyse (voir aussi «Mises en garde et précautions»): Lors d'une hémodialyse, il ne faudrait pas utiliser de membranes en polyacrylonitrile et méthallylsulfonate (AN 69) car des réactions anaphylactoïdes se sont produites sous inhibiteurs de l'ECA.
Anesthésiques: Les inhibiteurs de l'ECA peuvent potentialiser l'effet hypotenseur de certains anesthésiques.
Allopurinol, cytostatiques, immunosuppresseurs, corticoïdes systémiques, procaïnamide: Leur administration concomitante avec un inhibiteur de l'ECA peut augmenter le risque de leucopénie.
Antacides: Les antacides peuvent conduire à une diminution de la biodisponibilité des inhibiteurs de l'ECA.
Sympathomimétiques: L'effet antihypertenseur des inhibiteurs de l'ECA peut être diminué par les sympathomimétiques. Les patients doivent être surveillés étroitement.
Neuroleptiques et antidépresseurs: Comme pour tous les antihypertenseurs, l'association de trandolapril et d'un neuroleptique ou d'un antidépresseur tricyclique augmente le risque d'une hypotension orthostatique.
«Double inhibition» du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAA) par un inhibiteur de l'ECA (IEC), un inhibiteur des récepteurs d'angiotensine II (IRA) ou l'aliskirène
Des hypotensions, syncopes, hyperkaliémies et troubles de la fonction rénale (y compris insuffisance rénale aiguë) ont été observés plus fréquemment lors d'une «double inhibition» du système RAA par des polythérapies incluant des IRA, des IEC ou l'aliskirène que sous l'une de ces substances seules (en particulier chez les patients initialement normotendus ou hypotendus).
Une double inhibition du SRAA par l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskirène n'est donc pas recommandée. Cette association est contre-indiquée chez certains patients (voir «Contre-indications»).
Si le traitement par une double inhibition est jugé absolument nécessaire, il exige une surveillance par un spécialiste ainsi que des contrôles fréquents de la fonction rénale, des taux d'électrolytes et de la tension artérielle.
L'administration concomitante d'un IEC et d'un inhibiteur de mTOR (mammalian target of rapamycin) tel que le temsirolimus, le sirolimus ou l'évérolimus peut accroître le risque d'angiœdème.

Grossesse/Allaitement

L'utilisation de Tarka pendant la grossesse est contre-indiquée.
Il existe des indices montrant clairement des risques pour le fœtus humain.
Avant d'instaurer le traitement, exclure toute possibilité de grossesse; éviter ensuite toute grossesse pendant le traitement.
Concernant l'action des inhibiteurs de l'ECA sur le fœtus, il a été rapporté dans la littérature des cas d'hypoplasie des poumons des nouveau-nés, un retard de croissance intra-utérine ainsi qu'une persistance du canal artériel et une hypoplasie du crâne.
Il n'y a pas de données épidémiologiques concluantes sur le risque tératogène après exposition aux inhibiteurs de l'ECA pendant le premier trimestre de la grossesse, un risque légèrement accru ne peut cependant pas être exclu.
D'après une étude épidémiologique rétrospective publiée, il a semblé que les enfants dont les mères avaient reçu un inhibiteur de l'ECA pendant le premier trimestre de la grossesse présentaient un risque accru de malformations congénitales sérieuses (risque relatif = 2,71, intervalle de confiance à 95%: 1,72 à 4,27) par comparaison avec les enfants dont les mères n'avaient pas été exposées aux inhibiteurs de l'ECA pendant le premier trimestre de la grossesse. Le nombre de cas de malformations est très faible et les résultats de cette étude n'ont pas pu être reproduits à ce jour.
Comme Tarka est contre-indiqué pendant la grossesse, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable. Les patientes prévoyant une grossesse devraient passer à un traitement antihypertenseur alternatif avec un profil de sécurité établi pour les femmes enceintes. Lorsqu'une grossesse est diagnostiquée, le traitement par inhibiteurs de l'ECA doit être immédiatement arrêté et, le cas échéant, un autre traitement doit être instauré.
Il est connu qu'un traitement par inhibiteurs de l'ECA pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse peut induire des effets toxiques chez le fœtus (diminution de la fonction rénale, oligoamnios, retard de l'ossification du crâne) et chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). Si à partir du deuxième trimestre de la grossesse, une exposition au trandolapril devait avoir eu lieu, il est recommandé de procéder à des échographies pour contrôler la fonction rénale et le crâne. Les nourrissons dont les mères ont pris des inhibiteurs de l'ECA pendant la grossesse doivent être étroitement surveillés quant à une éventuelle hypotension.
Le vérapamil passe à travers le placenta. La concentration plasmatique dans le sang de la veine ombilicale atteint 20 à 92% de la concentration plasmatique maternelle.
Aucun effet tératogène n'a été trouvé chez l'animal. Une embryotoxicité s'est par contre manifestée chez le rat lors d'une exposition maternotoxique (voir «Données précliniques»).
Le vérapamil administré en fin de grossesse peut inhiber les contractions utérines. De plus, sur la base de ses propriétés pharmacologiques, on ne peut pas exclure une bradycardie et une hypotension chez le fœtus.
On a observé chez le nouveau-né un poids réduit à la naissance, une diminution de la perfusion rénale ainsi que de l'anurie. Au besoin, on prendra les mesures médicales appropriées telles que la réhydratation ou la dialyse afin d'épurer la circulation sanguine de l'inhibiteur de l'ECA en circulation.
Allaitement
L'utilisation de Tarka pendant l'allaitement est contre-indiquée.
Le chlorhydrate de vérapamil est excrété dans le lait maternel humain en faibles quantités. Comme l'on ne dispose pas de données sur l'utilisation du trandolapril pendant l'allaitement, celui-ci est contre-indiqué. Un traitement antihypertenseur alternatif avec un meilleur profil de sécurité est nécessaire pendant l'allaitement, surtout s'il s'agit de l'allaitement d'un nouveau-né ou d'un prématuré.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Etant donné que des vertiges et de la fatigue peuvent se produire sous traitement hypotenseur, on ne saurait exclure un effet préjudiciable à la participation active au trafic routier ou l'utilisation de machines. Cette remarque est particulièrement valable en début de traitement, lors d'un changement de médicament ainsi qu'en relation avec une consommation d'alcool.

Effets indésirables

Tarka n'a pas entraîné d'effets indésirables qui ne soient pas déjà connus en rapport avec ses composants. Parmi les plus fréquents effets indésirables observés figurent toux, céphalées, constipation, vertiges, obnubilation et bouffées de chaleur (voir tableau ci-dessous).
Les effets indésirables de Tarka signalés dans des rapports spontanés ou observés dans les études cliniques ainsi que les effets indésirables rapportés sous vérapamil ou sous trandolapril sont présentés dans le tableau ci-dessous. Ils y sont classés par systèmes d'organes et ordre de fréquence, soit:
fréquent (≥1/100, <1/10) occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000), y compris cas isolés. La catégorie «cas isolés» s'applique aux effets indésirables dont la fréquence ne peut pas être estimée de façon fiable.
Effets médicamenteux indésirables

Système d'organes

Fréquence

Effets indésirables de Tarka

Effets indésirables du vérapamil

Effets indésirables du trandolapril

Infections et infestations

 

 

Occasionnels

 

 

Infections des voies respiratoires supérieures

 

Rares

Herpès simplex

 

Infections des voies urinaires
Bronchite
Pharyngite

 

Très rares

Bronchite

 

 

 

Cas isolés

Infection des voies respiratoires supérieures
Pharyngite
Sinusite
Rhinite
Glossite
Infection des voies urinaires

 

 

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

 

Rares

 

 

Leucopénie
Anémie
Troubles fonctionnels des thrombocytes et des leucocytes

 

Très rares

Leucopénie
Pancytopénie
Thrombopénie

 

 

 

Cas isolés

Baisse du taux d'hémoglobine et d'hématocrite
Agranulocytose
Anémie hémolytique

 

Agranulocytose
Pancytopénie
Anémie hémolytique

Affections du système immunitaire

 

 

Occasionnels

Hypersensibilité

Réactions allergiques

 

 

Rares

 

Bronchospasme aigu ou aggravation aiguë d'une hypertension pulmonaire artérielle préexistante(1)

Hypersensibilité

 

Cas isolés

 

Angiœdème
Syndrome de Stevens-Johnson

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

 

Occasionnels

Hyperlipidémie

 

 

 

Rares

Anorexie

 

Hyperglycémie
Hyponatrémie
Taux accrus de cholestérol
Hyperlipidémie
Goutte
Hyperuricémie
Anorexie
Augmentation de l'appétit
Anomalie enzymatique

 

Cas isolés

Augmentation de l'appétit
Hyperkaliémie
Hypercholestérolémie
Hyperglycémie
Hyponatrémie
Hyperuricémie
Goutte
Taux anormaux d'enzymes

 

Hyperkaliémie

Affections psychiatriques

 

 

Occasionnels

Somnolence

 

Insomnie
Diminution de la libido

 

Rares

 

 

Hallucinations
Dépression
Troubles du sommeil
États anxieux
Agitation physique
Apathie

 

Très rares

Agressivité
Anxiété
Dépression
Nervosité

 

 

 

Cas isolés

Insomnies
Troubles du sommeil
Hallucinations
Libido réduite
Confusion

 

 

Affections du système nerveux

 

 

Fréquents

Céphalées
Vertiges

 

Céphalées
Obnubilation

 

Occasionnels

Tremblements
Somnolence

Céphalées
Nervosité
Vertiges
Obnubilation
Fatigue
Paresthésie
Neuropathie
Tremblements
Bouffées vasomotrices (flush)
Rougeur cutanée
Sensation de chaleur

Somnolence

 

Rare

Collapsus

 

Apoplexie
Myoclonie
Syncope
Paresthésie
Migraine
Migraine sans aura
Dysgueusie

 

Très rares

Hémorragies cérébrales
Troubles de l'équilibre
Insomnies
Paresthésies ou hyperesthésies
Syncope ou insuffisance circulatoire aiguë avec perte de conscience
Dysgueusie
Faiblesse

 

 

 

Cas isolés

Accident ischémique transitoire
Accident vasculaire cérébral
Myoclonie
Migraine
Symptômes extrapyramidaux
Paralysie (tétraparésie)

Symptômes extrapyramidaux

Accident ischémique transitoire
Hémorragie cérébrale
Troubles de l'équilibre
Confusion

Affections oculaires

 

 

Très rares

Troubles visuels, vue trouble

 

 

 

Rares

 

 

Inflammations du bord palpébral
Œdèmes de la conjonctive
Troubles visuels
Troubles fonctionnels oculaires

 

Cas isolés

Blépharite
Œdème de la conjonctive
Maladie oculaire

 

Vue trouble

Affections de l'oreille et du labyrinthe

 

 

Fréquents

Vertiges

 

 

 

Occasionnels

 

 

Vertiges

 

Rares

 

Acouphènes
Vertiges

Acouphènes

 

Cas isolés

Acouphènes

 

 

Affections cardiaques et vasculaires

 

 

Fréquents

Bloc AV de 1er degré
Hypotension
Hypotension orthostatique
Choc
Bouffées vasomotrices
Bouffées de chaleur

 

Hypotension

 

Occasionnels

Palpitations

Bradyarythmies
Hypotension
Développement ou aggravation d'une insuffisance cardiaque
Œdèmes périphériques
Troubles de la régulation orthostatique

Palpitations
Bouffées vasomotrices

 

Rares

 

Palpitations
Tachycardie

Infarctus du myocarde
Ischémie du myocarde
Angor
Défaillance cardiaque
Tachycardie ventriculaire
Tachycardie
Bradycardie
Hypertension artérielle
Angiopathie
Hypotension orthostatique
Troubles vasculaires périphériques
Varices

 

Très rares

Angor
Fibrillation auriculaire
Bloc AV complet
Bloc AV non spécifié
Bradycardie
Insuffisance cardiaque
Arrêt cardiaque
Épisodes d'hypotension, y compris orthostase ou fluctuations tensionnelles
Tachycardie

 

 

 

Cas isolés

Infarctus du myocarde
Bradycardie sinusale
Asystolie
Arythmies
Tachycardie ventriculaire
Ischémie du myocarde
Anomalies à l'ECG
Hypertension
Angiopathie
Troubles de la circulation périphérique
Varices

 

Bloc atrio-ventriculaire
Arrêt cardiaque
Arythmies

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

 

Fréquents

Toux

 

Toux

 

Occasionnels

 

 

Infections des voies respiratoires supérieures
Congestion des voies respiratoires supérieures

 

Rares

 

 

Dyspnée
Saignement du nez
Pharyngites
Douleurs pharyngo-laryngées
Toux productive
Troubles respiratoires

 

Très rares

Asthme
Dyspnée
Congestion des sinus paranasaux

 

 

 

Cas isolés

Bronchospasmes
Inflammations des voies respiratoires supérieures
Congestion des voies respiratoires supérieures
Toux productive
Pharyngite
Douleurs oropharyngées
Épistaxis
Affections des voies respiratoires

Détresse respiratoire

Bronchospasme

Affections gastro-intestinales

 

 

Fréquents

Constipation

Nausées
Sensation de réplétion
Constipation
Symptômes abdominaux
Douleurs abdominales

 

 

Occasionnels

Douleurs gastriques
Diarrhée
Symptômes gastro-intestinaux non spécifiés
Nausées

 

Nausées
Diarrhée
Douleurs gastro-intestinales
Constipation
Troubles gastro-intestinaux

 

Rare

 

 

Gastrite
Vomissement de sang
Dyspepsie
Douleurs abdominales
Vomissements
Sécheresse buccale
Ballonnements

 

Très rare

Sécheresse de la bouche/gorge
Pancréatite
Vomissements

 

 

 

Cas isolés

Symptômes abdominaux
Dyspepsie
Gastrite
Ballonnements
Hématémèse
Iléus
Angiœdèmes intestinaux
Hyperplasie gingivale

Iléus

Iléus
Angiœdèmes intestinaux

Affections hépatobiliaires

 

 

Rares

 

 

Hépatite
Hyperbilirubinémie

 

Très rares

Cholestase
Hépatite
Ictère

 

 

 

Cas isolés

Ictère cholestatique

Augmentation réversible des taux de transaminases et/ou de phosphatase alcaline

Pancréatite
Ictère

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

 

Occasionnels

Œdème de la face
Prurit
Éruption cutanée
Sueurs

 

Éruption cutanée
Démangeaisons

 

Rares

Alopécie
Maladies de la peau non spécifiées

 

Angiœdème (œdème de Quincke)
Psoriasis
Sudation
Eczéma
Acné
Sécheresse de la peau
Troubles fonctionnels cutanés

 

Très rares

Angiœdème
Érythème polymorphe
Dermatite
Psoriasis
Urticaire
Syndrome de Stevens-Johnson

Érythème polymorphe
Purpura
Hyperplasie gingivale

 

 

Cas isolés

Nécrolyse épidermique toxique
Purpura
Eczéma
Acné
Peau sèche

Photodermatite
Syndrome de Stevens-Johnson
Chute des cheveux

Alopécie
Urticaire
Syndrome de Stevens-Johnson
Nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell)
Érythème polymorphe
Dermatite psoriasique

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

 

 

Occasionnels

 

 

Douleurs dorsales
Crampes musculaires
Douleurs dans les extrémités

 

Rares

 

 

Arthralgie
Douleurs osseuses
Arthrose

 

Très rares

Arthralgie
Myalgie
Myasthénie

Myalgie
Faiblesse musculaire
Arthralgie

 

 

Cas isolés

Douleurs dorsales
Douleurs dans les extrémités
Douleurs osseuses
Arthrose
Spasmes musculaires

Aggravation d'une myasthénie grave, d'un syndrome de Lambert-Eaton et d'une myopathie de Duchenne avancée

Myalgie

Affections du rein et des voies urinaires

 

 

Occasionnels

Polyurie

 

 

 

Rares

Azotémie

 

Insuffisance rénale aiguë
Azotémie
Polyurie
Pollakiurie

 

Très rares

Insuffisance rénale aiguë

 

 

 

Cas isolés

Pollakiurie

Insuffisance rénale
Hyperkaliémie

 

Affections des organes de reproduction et du sein

 

 

Occasionnels

 

 

Troubles érectiles
Affections congénitales, familiales et génétiques

 

Rares

 

Impuissance sexuelle

Malformation congénitale
Ichtyose

 

Très rares

Gynécomastie
Dysfonction érectile

Gynécomastie
Taux accru de prolactine

 

 

Cas isolés

Galactorrhée

Galactorrhée

 

Affections endocriniennes

 

 

Rares

 

Tolérance réduite au glucose

 

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

 

 

Fréquents

Céphalées

 

Asthénie

 

Occasionnels

Douleurs dans la poitrine

 

Douleurs dans la poitrine
Œdème périphérique
Malaise
État anormal

 

Rares

 

 

Œdèmes
Fatigue

 

Très rares

Œdèmes périphériques
Œdèmes non spécifiés
Abattement ou asthénie
Fatigue

 

 

 

Cas isolés

Fièvre
Trouble sensoriel
Malaise

 

Pyrexie

Investigations

 

 

Occasionnels

Anomalies aux tests fonctionnels hépatiques

 

 

 

Rares

Hyperbilirubinémie

 

 

 

Très rares

Augmentation du taux de phosphatase alcaline
Augmentation du taux sérique de potassium
Taux accrus de transaminases
Augmentation du taux de γGT
Augmentation du taux de LDH
Augmentation du taux de lipase
Augmentation du taux d'immunoglobulines

 

 

 

Cas isolés

Augmentation du taux sanguin/plasmatique d'urée
Augmentation du taux sanguin/plasmatique de créatinine
Augmentation de la prolactinémie

 

Augmentation du taux sanguin de créatinine
Augmentation du taux sanguin de phosphatase alcaline
Augmentation du taux sanguin d'urée
Augmentation du taux sanguin de lactate déshydrogénase
Anomalies à l'électrocardiogramme
Réduction du taux plaquettaire
Anomalies aux tests de laboratoire
Anomalies aux tests fonctionnels hépatiques
Réduction du taux plaquettaire
Taux accrus de transaminases
Taux réduit d'hémoglobine
Taux réduit d'hématocrite

(1) Chez les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive

Surdosage

La dose la plus élevée de trandolapril administrée au cours d'études cliniques est de 16 mg. Cette dose n'a pas provoqué de signes ou de symptômes d'intolérance. Par rapport au composant trandolapril, on peut s'attendre aux symptômes suivants en cas de surdosage de Tarka: hypotension, bradycardie, bloc AV, asystolie et inotropie négative.
Des décès sont survenus à la suite de surdosages.
Par rapport à l'inhibiteur de l'ECA, on peut s'attendre aux symptômes suivants en cas de surdosage de Tarka: hypotension sévère, choc, obnubilation, bradycardie, troubles électrolytiques, défaillance rénale, hyperventilation, tachycardie, palpitations, vertiges, anxiété et toux.
Les mesures d'ordre thérapeutique seront dictées par le moment de la prise et le mode d'administration ainsi que par les symptômes d'intoxication et leur gravité. Si d'importantes quantités du médicament retard ont été absorbées, on tiendra compte de ce que la libération du principe actif et sa résorption au niveau de l'intestin peuvent se prolonger au-delà de 48 heures. En fonction du moment de la prise, il faut également s'attendre à ce que des restes de comprimés disséminés le long du tube digestif fassent fonction de dépôts de principe actif.
Traitement
Après l'administration d'une surdose de comprimés Tarka, on envisagera un lavage gastro-intestinal complet. Pour éviter la résorption du vérapamil encore présent dans les voies digestives, on administrera un adsorbant (charbon actif) et un laxatif.
À part les mesures générales (maintien d'un volume suffisant de sang dans la circulation par l'administration de plasma ou d'un produit de remplissage vasculaire) contre l'hypotension sévère (p.ex. choc), on peut administrer un médicament de soutien inotrope (dopamine, dobutamine ou isoprénaline).
Le traitement recommandé lors d'un surdosage de trandolapril comprend l'administration intraveineuse d'une solution saline isotonique. Un patient subissant un état d'hypotension doit être placé en position allongée sur le dos avec surélévation des jambes. Si disponible, on envisagera l'administration d'une perfusion d'angiotensine II et/ou l'administration intraveineuse d'une catécholamine. Dans le cas d'un surdosage suffisamment récent, il faut prendre des mesures visant à éliminer le trandolapril (p.ex. vomissement, lavage gastrique, administration d'un adsorbant et de sulfate de sodium). On ignore si le trandolapril (ou son métabolite actif trandolaprilate) peut être éliminé par hémodialyse. Le recours à un stimulateur cardiaque est indiqué lors d'une bradycardie réfractaire au traitement. Les fonctions vitales, les électrolytes sériques et les taux de créatinine doivent être contrôlés fréquemment.

Propriétés/Effets

Code ATC: C09BB10
Mécanisme d'action et pharmacodynamique
Tarka contient les deux principes actifs antihypertenseurs vérapamil et trandolapril qui se combinent avantageusement par leur mécanisme d'action spécifique.
L'effet antihypertenseur du vérapamil repose sur sa capacité marquée de bloquer l'entrée de calcium dans la cellule. L'inhibition du flux transmembranaire des ions calcium diminue les résistances artérielles périphériques, induit une relaxation de la cellule musculaire lisse des vaisseaux et entraîne une baisse de la pression artérielle pathologiquement élevée tout en réduisant la postcharge.
Après administration orale, le trandolapril est rapidement transformé en trandolaprilate actif qui est un inhibiteur spécifique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA). Il en résulte une inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone qui joue un rôle important dans la régulation de la pression artérielle et du volume plasmatique. Les résistances artérielles périphériques sont diminuées. Tout comme les autres inhibiteurs de l'ECA, le trandolapril inhibe la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice.
L'association du trandolapril et du vérapamil retard garantit que l'effet antihypertenseur de Tarka dure au-delà de 24 heures, de sorte qu'une seule prise journalière s'avère suffisante.

Pharmacocinétique

Remarque générale
Aucune interaction pharmacocinétique n'est connue entre le vérapamil et le trandolapril. La biodisponibilité des deux molécules associées ne se distingue pas de celle des deux substances prises séparément. Les propriétés pharmacocinétiques des monosubstances, soit du vérapamil retard et du trandolapril à libération conventionnelle, sont donc transposables à leur association. Au sein de cette dernière, le vérapamil se présente sous une forme retard afin d'assurer un effet sur 24 heures à l'instar du trandolapril et du trandolaprilate.
Le chlorhydrate de vérapamil est un mélange racémique composé à parts égales des énantiomères R et S. Le vérapamil est fortement métabolisé. Sur les 12 métabolites identifiés, seul le norvérapamil présente une activité pharmacologique notable (environ 20% de l'activité du vérapamil). 6% de la dose de vérapamil sont éliminés sous forme de norvérapamil.
Absorption
Administré par voie orale, le vérapamil est absorbé à plus de 90% au niveau de l'intestin grêle. En raison d'un intense effet de premier passage, la biodisponibilité moyenne n'est que de 22%, avec une dispersion relativement importante (10–35%). La résorption n'est pas modifiée par la prise d'aliments, mais le jus de pamplemousse augmente la biodisponibilité du vérapamil en inhibant l'effet de premier passage.
Après administration de vérapamil retard, le pic de concentration plasmatique (Cmax = 55–265 ng/ml, en moyenne 120 ng/ml) est atteint dans les 3 à 5 heures. Après administration répétée de vérapamil retard, l'état d'équilibre est atteint dans les 4 jours.
Le trandolapril est résorbé rapidement, son pic de concentration plasmatique (Cmax) est atteint 30 minutes (tmax) après l'administration. La quantité résorbée représente 40–60% de la dose administrée et n'est pas influencée par la prise d'aliments. La biodisponibilité absolue du trandolaprilate, le métabolite actif du trandolapril, est de 13–14%.
Le pic de concentration plasmatique du trandolaprilate (Cmax = 2,5–9 ng/ml) est atteint au bout de 3 à 8 heures selon la dose. Tant chez des volontaires sains que chez des hypertendus jeunes et âgés, des doses répétées produisent la concentration à l'état d'équilibre au bout d'environ 4 jours.
Distribution
Le vérapamil est distribué dans tous les tissus du corps. Le volume de distribution chez les sujets sains est de 1,8 à 6,8 l/kg.
La liaison du vérapamil aux protéines plasmatiques est d'env. 90%. Le vérapamil traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel où sa concentration est tellement faible qu'il ne faut pas s'attendre à un effet pharmacologique notable chez le nourrisson. Le volume de distribution est de 6 l.
Quant au trandolapril(ate), on ignore s'il franchit la barrière placentaire ou s'il passe dans le lait maternel.
La liaison du trandolapril aux protéines plasmatiques est d'environ 80%, indépendamment de la concentration.
La liaison du trandolaprilate dépend de la concentration et varie de 65% à 1 000 ng/ml jusqu'à 94% à 0,1 ng/ml, ce qui indique un processus de saturation de la liaison à de hautes concentrations.
Le volume de distribution est de 18 l.
Métabolisme
Le vérapamil est presque entièrement métabolisé. Chez les hommes sains, le chlorhydrate de vérapamil administré par voie orale est métabolisé en large mesure dans le foie. 12 métabolites ont été identifiés (la plupart uniquement en traces). Les métabolites principaux sont différents dérivés N-désalkylés ou O-désalkylés du vérapamil.
Dans une étude sur des chiens, on a constaté que le norvérapamil était le seul métabolite présentant une efficacité pharmacologique notable (environ 20% de celle de la substance mère).
Le trandolapril est rapidement métabolisé par des estérases en trandolaprilate, son métabolite actif. Divers processus de cyclisation aboutissent en outre à la formation des bêtalactames correspondants, soit les dérivés dicétopipéraziniques (DCP) du trandolapril et du trandolaprilate, qui n'ont pas d'activité inhibitrice de l'ECA. Une autre voie de biotransformation est la glucuronoconjugaison du trandolapril et du trandolaprilate. Seule une faible fraction du trandolapril est éliminée sous forme inchangée dans les urines.
Élimination
L'élimination du vérapamil et de ses métabolites est essentiellement (à 70%) rénale, dont 3 à 4% sous forme inchangée. 16% du vérapamil sont excrétés dans les fèces. La clairance totale du vérapamil correspond approximativement au flux sanguin dans le foie; elle est d'environ 1 l/h/kg (domaine de 0,7 à 1,3 l/h/kg).
Chez des volontaires sains, le trandolapril est rapidement éliminé du plasma, avec une demi-vie d'élimination de moins d'1 heure.
De très faibles quantités (<0,5%) du trandolapril administré par voie orale sont excrétées sous forme inchangée, et 9-14% sous forme de trandolaprilate inchangé dans les urines. Env. 66% du trandolapril sont éliminés dans les fèces.
La demi-vie d'élimination effective du trandolaprilate est comprise, à l'état d'équilibre, entre 15 et 23 heures et constitue une petite partie de la dose administrée, qui représente la liaison à l'ECA dans le plasma et les tissus.
La clairance rénale du trandolaprilate varie en fonction de la dose entre 0,15 et 4 litres par heure.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
Les concentrations plasmatiques du trandolapril et du trandolaprilate sont deux fois plus élevées chez les patients présentant une clairance de la créatinine de <30 ml/min et chez les hémodialysés que chez des volontaires sains. La clairance rénale est diminuée d'environ 85%. Une adaptation de la dose est recommandée en cas de fonction rénale diminuée.
La fonction rénale n'influence pas la cinétique du vérapamil. Le vérapamil et le norvérapamil ne sont pratiquement pas éliminés par hémodialyse.
Insuffisance hépatique
Après administration orale à des patients atteints de cirrhose alcoolique légère à modérée, les concentrations plasmatiques de trandolapril et trandolaprilate sont augmentées de 9 fois, resp. 2 fois par comparaison avec des sujets sains, mais l'effet d'inhibition de l'ECA reste inchangé. Des posologies plus faibles sont recommandées en cas d'insuffisance hépatique.
La biodisponibilité et la demi-vie d'élimination du vérapamil sont augmentées chez les patients atteints de cirrhose hépatique. Lorsque la dysfonction hépatique est compensée, la cinétique du vérapamil n'est toutefois pas influencée.
Population pédiatrique
Les données disponibles sur l'utilisation du vérapamil chez l'enfant et l'adolescent sont limitées. Après une administration de vérapamil par voie intraveineuse, la demi-vie moyenne du vérapamil était de 9,17 heures et la clairance moyenne était de 30 l/h, tandis qu'elle est d'environ 70 l/h chez un adulte pesant 70 kg. La concentration plasmatique à l'état d'équilibre après l'administration de vérapamil par voie orale semble être légèrement plus basse chez les enfants et les adolescents que chez les adultes (cf. «Contre-indications»).
Patients âgés
L'âge peut influencer la pharmacocinétique du vérapamil chez les patients présentant une hypertension artérielle. La demi-vie d'élimination peut être prolongée chez les patients âgés. Il a été constaté que l'effet antihypertenseur du vérapamil ne dépend pas de l'âge (cf. «Mises en garde et précautions»).
La concentration plasmatique du trandolapril est augmentée chez les hypertendus âgés (plus de 65 ans). La concentration plasmatique du trandolaprilate et l'inhibition de l'ECA sont cependant comparables chez les hypertendus jeunes et âgés. La pharmacocinétique du trandolapril, celle du trandolaprilate, de même que l'inhibition de l'ECA, sont indépendantes du sexe.
Voir aussi «Instructions spéciales pour la posologie» et «Mises en garde et précautions».

Données précliniques

Chez l'animal, des effets toxiques généraux n'ont été observés qu'avec des doses de plusieurs fois la dose maximale pour l'homme. Les recherches de génotoxicité ont montré qu'il n'existe aucun danger pour l'homme lié à la substance.
Aucun indice d'effets tératogènes du vérapamil n'a été trouvé lors d'une administration orale de doses de 5 et de 15 mg/kg PC chez le lapin ou de doses de 15 à 60 mg/kg PC chez le rat; un effet embryotoxique (taux de résorption supérieur à la normale) a été observé chez le rat après l'administration d'une dose journalière maternotoxique de 60 mg/kg PC au total.
L'expérimentation animale a démontré que les inhibiteurs de l'ECA présentent une tendance à exercer des effets négatifs sur l'évolution tardive du fœtus qui entraînent la mort de ce dernier et des anomalies congénitales, notamment crânienne. Ces anomalies sont attribuées à l'effet pharmacologique des inhibiteurs de l'ECA et considérées en rapport avec l'oligohydramnie qui en résulte.
Les études de reproduction chez l'animal ont montré que le trandolapril influence le développement rénal; l'incidence de dilatations du bassinet rénal était accrue. Ces modifications ont été observées chez le rat à des doses journalières de 10 mg/kg et supérieures. Elles n'ont toutefois pas influencé le développement normal de la descendance.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarque concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25 °C). Protéger de la chaleur, de l'humidité et de la lumière.

Numéro d’autorisation

55426 (Swissmedic).

Présentation

Emballages de 30 et 100 comprimés pelliculés (B)

Titulaire de l’autorisation

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen

Mise à jour de l’information

Avril 2018.

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