Interactions

Les interactions répertoriées ci-dessous ne doivent pas être considérées comme exhaustives, mais représentative des classes thérapeutiques nécessitant une prudence particulière.
Influence de la lamivudine sur la pharmacocinétique d'autres principes actifs
In vitro, la lamivudine ne présente aucun ou seulement un faible effet inhibiteur sur les transporteurs de principes actifs OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistance protein) ou Pgp (glycoprotéine P), MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein 1), MATE2-K ou OCT3 (organic cation transporter 3). La lamivudine ne devrait donc avoir aucune influence sur les concentrations plasmatiques des principes actifs faisant office de substrats de ces transporteurs.
In vitro, la lamivudine s'est avérée être un inhibiteur d'OCT1 et OCT2, avec des valeurs de IC50 de respectivement 17 et 33 μM; la probabilité d'une influence sur les concentrations plasmatiques des substrats d'OCT1 et OCT2 en cas d'exposition thérapeutique (jusqu'à 300 mg) est néanmoins faible.
Influence d'autres principes actifs sur la pharmacocinétique de la lamivudine
In vitro, la lamivudine s'avère être un substrat de MATE1, de MATE2-K et d'OCT2. Il est démontré que le triméthoprime (un inhibiteur de ces molécules de transport) augmente les concentrations plasmatiques de la lamivudine; cette interaction n'est cependant pas considérée comme cliniquement significative, car aucun ajustement posologique de la lamivudine n'est nécessaire.
La lamivudine est un substrat du transporteur de captage hépatique OCT1. L'élimination hépatique ne jouant qu'un rôle secondaire dans la clairance de la lamivudine, les interactions de produits thérapeutiques dues à l'inhibition de l'OCT1 ne devraient pas être cliniquement significatives.
La lamivudine est un substrat de la Pgp et de la BCRP; toutefois, du fait de sa biodisponibilité élevée, il est improbable que ces transporteurs jouent un rôle significatif dans la résorption de la lamivudine. L'administration concomitante de principes actifs inhibant ces transporteurs d'efflux ne devrait donc pas avoir d'incidence significative sur la disponibilité et l'élimination de la lamivudine.
Interactions significatives pour la lamivudine
Des interactions éventuelles entre Trizivir et d'autres médicaments administrés en même temps, doivent par principe être envisagées, notamment avec les médicaments à élimination essentiellement rénale faisant appel à une sécrétion tubulaire active, plus particulièrement au système de transport cationique, tels que le triméthoprime. D'autres médicaments (la ranitidine, la cimétidine, par exemple), qui ne sont éliminés que partiellement par ce mécanisme, ne présentent aucune interaction avec la lamivudine.
Sorbitol: la coadministration d'une solution à base de sorbitol (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) et d'une dose unique d'une solution buvable de lamivudine à 300 mg a entrainé chez l'adulte une baisse dose-dépendante de l'exposition à la lamivudine (ASC∞) respectivement de 14%, 32% ou 36% et de la Cmax de la lamivudine respectivement de 28%, 52% ou 55%. La coadministration de médicaments contenant du sorbitol et de lamivudine doit être évitée dans la mesure du possible.
L'administration concomitante de cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole dosés à 160 mg/800 mg) entraîne une augmentation de 40% du taux plasmatique de lamivudine (ASC) en raison de sa fraction de triméthoprime. L'autre composant du cotrimoxazole, le sulfaméthoxazole, ne provoque pas d'interactions.
La lamivudine n'a aucun impact sur la pharmacocinétique du triméthoprime, ni sur celle du sulfaméthoxazole. Si une administration concomitante de Trizivir et du cotrimoxazole s'avère nécessaire, le patient doit être maintenu sous surveillance clinique. Les effets des doses élevées de triméthoprime sur la pharmacocinétique de la lamivudine n'ont pas été étudiés. L'administration simultanée de Trizivir et de cotrimoxazole administré à de fortes doses, telles qu'elles sont utilisées dans le traitement des infections à Pneumocystis jiroveci et de la toxoplasmose, devrait donc être évitée (voir aussi «Contre-indications»).
Emtricitabine: la lamivudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de l'emtricitabine lorsque ces deux médicaments sont utilisés simultanément. En outre, le mécanisme de résistance du virus à la lamivudine et à l'emtricitabine est médié par une mutation du même gène de la transcriptase virale (M184V) et l'efficacité thérapeutique de ces deux substances médicamenteuses en association peut être diminuée. L'utilisation concomitante de la lamivudine et de l'emtricitabine ou d'associations à dose fixe contenant de l'emtricitabine n'est pas recommandée.
En l'absence de données complémentaires, l'administration concomitante de lamivudine et de ganciclovir ou foscarnet intraveineux n'est pas recommandée.
Les interactions avec les médicaments métabolisés par le biais du CYP3A (les inhibiteurs de la protéase ou les INNTI, par exemple) sont peu probables.
Interactions significatives pour la zidovudine
La rifampicine entraîne une diminution de 48% +/- 34% de l'ASC de la zidovudine. Les implications cliniques de ce résultat ne sont pas connues.
Le probénécide augmente la demi-vie d'élimination moyenne et l'ASC de la zidovudine. L'élimination rénale du glucuronide (et, éventuellement de la zidovudine elle-même) se trouve réduite en présence de probénécide.
Les taux plasmatiques de phénytoïne peuvent être modifiés par la zidovudine. Dans certains cas, une baisse des concentrations sanguines et dans un seul cas leur accroissement ont été observés. En cas d'administration simultanée de Trizivir, les concentrations plasmatiques de phénytoïne doivent donc être attentivement surveillées.
Atovaquone: la zidovudine ne semble pas influencer la pharmacocinétique de l'atovaquone. En revanche, l'atovaquone diminue la transformation de la zidovudine en son métabolite glucuronide. Les études pharmacocinétiques ont montré que l'ASC à l'état d'équilibre de la zidovudine augmentait de 33% et la concentration plasmatique maximale du métabolite glucuronide diminuait de 19%. Il apparaît, lors de prises quotidiennes de 500-600 mg de zidovudine, qu'il est improbable qu'un traitement de 3 semaines d'une pneumopathie à Pneumocystis jiroveci avec l'atovaquone, conduise à une augmentation du nombre d'effets indésirables qui seraient imputables à une élévation de la concentration plasmatique de zidovudine. Une attention particulière doit être portée aux patients en traitement de longue durée avec l'atovaquone.
Clarithromycine: les comprimés de clarithromycine réduisent l'absorption de la zidovudine. Ceci peut être évité en espaçant d'au moins deux heures l'administration de Trizivir et celle de clarithromycine.
D'autres substances, telles qu'acide acétylsalicylique, codéine, morphine, indométacine, kétoprofène, naproxène, oxazépam, lorazépam, cimétidine, clofibrate, dapsone, isoprinosine, rifampicine, phénobarbital et chloramphénicol, sont susceptibles de modifier le métabolisme de la zidovudine par inhibition compétitive de la glucuronoconjugaison ou par inhibition directe du métabolisme hépatique. Une prudence particulière est donc de rigueur lorsqu'il s'agit d'utiliser ces médicaments en association avec Trizivir, particulièrement en administration prolongée.
Stavudine: lors d'administration concomitante, la zidovudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de la stavudine. L'association de la stavudine avec la zidovudine n'est donc pas recommandée.
L'administration concomitante de produits potentiellement néphrotoxiques ou myélotoxiques peut augmenter, particulièrement lors d'un traitement aigu, le risque d'apparition d'effets indésirables, associés à la zidovudine. Il s'agit, entre autres, de dapsone, de pentamidine (par voie parentérale), de pyriméthamine, de cotrimoxazole, d'amphotéricine, de flucytosine, de ganciclovir, d'interféron, de vincristine, de vinblastine et de doxorubicine. Au cas où l'association de l'une de ces substances à Trizivir serait requise, une surveillance très attentive de la fonction rénale et des paramètres hématologiques doit être assurée et la dose de l'un ou des deux médicaments réduite, si cela est nécessaire.
Des données limitées, obtenues à partir d'études cliniques, ne suggèrent aucune majoration d'effets indésirables liés à la zidovudine, administrée en association avec la pentamidine en aérosol, le cotrimoxazole, la pyriméthamine ou l'aciclovir.
Influence de l'abacavir sur la pharmacocinétique d'autres principes actifs
In vitro, l'abacavir n'a aucun ou seulement un faible effet inhibiteur sur les molécules de transport OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistance protein) ou Pgp (glycoprotéine P), et un faible effet inhibiteur sur OCT1 (organic cation transporter 1), OCT2 et MATE2-K (multidrug and toxin extrusion protein 2-K). L'abacavir ne devrait donc avoir aucune influence sur les concentrations plasmatiques des principes actifs faisant office de substrats de ces transporteurs.
In vitro, l'abacavir s'est avéré être un inhibiteur de MATE1; la probabilité d'une influence sur les concentrations plasmatiques des substrats de MATE1 en cas d'exposition thérapeutique (jusqu'à 600 mg) est néanmoins faible.
Influence d'autres principes actifs sur la pharmacocinétique de l'abacavir
In vitro, l'abacavir n'est pas un substrat d'OATP1B1, d'OATP1B3, d'OCT1, d'OCT2, d'OAT1, de MATE1, de MATE2-K, de MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) ni de MRP4; les principes actifs ayant un effet modulateur sur ces transporteurs ne devraient donc pas influencer les concentrations plasmatiques de l'abacavir.
Bien que l'abacavir s'avère in vitro être un substrat de la BCRP et de la Pgp, aucune modification significative de la pharmacocinétique de l'abacavir n'a été observée dans les études cliniques en cas de co-administration d'abacavir avec du lopinavir/ritonavir (inhibiteurs de la Pgp et de la BCRP).
Interactions significatives pour l'abacavir
Le cytochrome P450 ne joue pas de rôle essentiel dans le métabolisme de l'abacavir. Des études in vitro ont montré que l'abacavir peut inhiber le cytochrome P450 1A1 (CYP1A1). L'abacavir a un potentiel limité à inhiber le métabolisme médié par le CYP3A4; il n'est pas un inducteur des enzymes du cytochrome P450 et ne présente, aux concentrations cliniquement significatives, aucune interaction in vitro avec les médicaments métabolisés par le biais du CYP2C9 ou du CYP2D6.
Les inducteurs enzymatiques puissants, tels que la rifampicine, le phénobarbital et la phénytoïne, peuvent, de par leur action sur les UDP-glucuronyltransférases, entraîner une baisse légère des concentrations plasmatiques d'abacavir.
Le métabolisme de l'abacavir se trouve modifié par l'éthanol, modification entraînant un accroissement de l'ASC de l'abacavir de 41% environ. Ces résultats sont cependant considérés comme non significatifs sur le plan clinique. L'abacavir n'a aucune influence sur le métabolisme de l'éthanol.
Les dérivés rétinoïques sont éliminés sous l'effet de l'alcool déshydrogénase. Les interactions avec l'abacavir sont possibles, mais n'ont pas été étudiées. Lors de l'utilisation simultanée, la prudence est donc de rigueur.
Dans une étude pharmacocinétique portant sur l'administration concomitante de 600 mg d'abacavir 2 fois par jour et de méthadone, une diminution de l'ASC (15%) et de la Cmax (35%) de l'abacavir, de même qu'un allongement d'une heure du tmax ont été observés. Ces résultats s'expliquent par un ralentissement de l'évacuation gastrique induit par la méthadone et pourraient avoir une certaine portée clinique. Dans cette étude, l'abacavir a fait augmenter de 22% la clairance systémique de la méthadone. Cette modification, jugée sans intérêt clinique pour la majorité des patients, pourrait cependant nécessiter, chez un petit nombre d'entre eux, un réajustement de la dose de méthadone.
Tipranavir/ritonavir: tipranavir/ritonavir (750 mg/200 mg deux fois par jour) a réduit l'ASC et la concentration plasmatique Cmax de la zidovudine respectivement de 33% et 56%. Aucun effet sur le taux de la zidovudine glucuronoconjuguée n'a été observé.
Tipranavir/ritonavir (250 mg/200 mg deux fois par jour) a réduit l'ASC et la concentration plasmatique Cmax de l'abacavir de 44%.
L'importance clinique de ces interactions n'est pas connue. Aucune recommandation posologique ne peut être formulée sur l'administration concomitante de Trizivir et de tipranavir/ritonavir.
Riociguat: in vitro, l'abacavir inhibe le CYP1A1. L'administration concomitante d'une dose unique de riociguat (0,5 mg) à des patients infectés par le VIH recevant l'association abacavir/dolutégravir/lamivudine (600 mg/50 mg/300 mg une fois par jour) a conduit à une ASC(0-∞) du riociguat environ trois fois plus élevée comparée à l'ASC(0-∞) historique du riociguat rapportée chez des sujets sains.
Une augmentation de l'exposition au riociguat liée à l'abacavir est associée à un risque d'hypotension. Lorsque le traitement par le riociguat est instauré chez des patients recevant des doses stables d'abacavir, une réduction de la dose de riociguat doit être envisagée. Se référer à l'information professionnelle du riociguat pour les recommandations posologiques. Les patients traités simultanément par l'abacavir et le riociguat doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'une hypotension. L'instauration d'un traitement par l'abacavir n'est pas recommandée chez les patients recevant des doses stables de riociguat.