Interaktionen

Die nachfolgend aufgeführten Wechselwirkungen sollten nicht als vollständig, sondern als repräsentativ für Arzneimittelgruppen angesehen werden, bei denen besondere Vorsicht angezeigt ist.
Einfluss von Lamivudin auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe
In vitro zeigt Lamivudin keine oder nur eine schwache Hemmwirkung auf die Wirkstofftransporter OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistance protein) oder Pgp (P-Glykoprotein), MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein 1), MATE2-K oder OCT3 (organic cation transporter 3). Lamivudin dürfte daher keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Wirkstoffen haben, die als Substrate dieser Wirkstofftransporter dienen.
Lamivudin hat sich in vitro als Hemmer von OCT1 and OCT2 erwiesen, mit IC50-Werten von 17 bzw. 33 μM; die Wahrscheinlichkeit, dass sich dies bei therapeutischer Wirkstoffexposition (bis 300 mg) auf die Plasmakonzentrationen von OCT1- und OCT2-Substraten auswirkt, ist jedoch gering.
Einfluss anderer Wirkstoffe auf die Pharmakokinetik von Lamivudin
Lamivudin erweist sich in vitro als Substrat von MATE1, MATE2-K und OCT2. Trimethoprim (ein Hemmer dieser Transportmoleküle) steigert nachweislich die Plasmakonzentrationen von Lamivudin; allerdings wird diese Wechselwirkung nicht als klinisch relevant eingestuft, da keine Dosisanpassung von Lamivudin erforderlich ist.
Lamivudin ist ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OCT1. Da die hepatische Elimination bei der Clearance von Lamivudin nur eine untergeordnete Rolle spielt, dürften Arzneimittelinteraktionen aufgrund der Hemmung von OCT1 nicht von klinischer Relevanz sein.
Lamivudin ist ein Substrat von Pgp und BCRP; allerdings ist es aufgrund seiner hohen Bioverfügbarkeit unwahrscheinlich, dass diese Transporter bei der Resorption von Lamivudin eine bedeutende Rolle spielen. Die gleichzeitige Verabreichung von Wirkstoffen, die diese Efflux-Transporter hemmen, dürfte daher die Verfügbarkeit und Elimination von Lamivudin kaum beeinträchtigen.
Für Lamivudin relevante Interaktionen
Die Möglichkeit von Wechselwirkungen von Trizivir mit anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sollte grundsätzlich in Betracht gezogen werden, vor allem wenn diese Arzneimittel hauptsächlich durch aktive Nierensekretion, speziell über das Transportsystem für Kationen, ausgeschieden werden, wie z.B. Trimethoprim. Andere Arzneimittel (z.B. Ranitidin, Cimetidin), die nur teilweise über diesen Mechanismus ausgeschieden werden, zeigen keine Wechselwirkungen mit Lamivudin.
Sorbitol: Die Koadministration einer Sorbitollösung (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) mit einer Einzeldosis von 300 mg einer Lamivudin-Lösung zum Einnehmen führte bei Erwachsenen zu einer dosisabhängigen Abnahme der Lamivudin-Exposition (AUC∞) um 14%, 32% bzw. 36% sowie der Cmax von Lamivudin um 28%, 52% bzw. 55%. Die Koadministration von sorbitolhaltigen Arzneimitteln mit Lamivudin ist nach Möglichkeit zu vermeiden.
Die gleichzeitige Gabe von Co-trimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol 160 mg/800 mg) führt aufgrund seines Trimethoprimanteils zu einer Erhöhung des Lamivudin-Plasmaspiegels (AUC) um 40%. Die Sulfamethoxazol-Komponente von Co-trimoxazol verursacht keine Interaktionen.
Lamivudin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim und Sulfamethoxazol. Wenn die gleichzeitige Verabreichung von Trizivir mit Co-trimoxazol notwendig ist, sollte der Patient klinisch überwacht werden. Die Auswirkungen von höheren Dosen von Trimethoprim auf die Pharmakokinetik von Lamivudin sind nicht untersucht worden, deshalb soll die gleichzeitige Verabreichung von Trizivir und hochdosiertem Co-trimoxazol, wie es zur Behandlung der Pneumocystis jirovecii Infektionen und Toxoplasmose zum Einsatz kommt, vermieden werden (vgl. «Kontraindikation»).
Emtricitabin: Lamivudin kann die intrazelluläre Phosphorylierung von Emtricitabin hemmen, wenn beide Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden. Zusätzlich wird der Mechanismus der viralen Resistenz sowohl gegen Lamivudin als auch Emtricitabin über Mutation desselben viralen Transkriptase Gens (M184V) vermittelt, und die therapeutische Wirksamkeit dieser beiden Arzneistoffe in der Kombinationstherapie kann eingeschränkt sein. Eine Anwendung von Lamivudin in Kombination mit Emtricitabin oder Emtricitabin-enthaltenden Fixdosiskombinationen wird nicht empfohlen.
Bis zum Vorliegen weiterer Informationen ist die gleichzeitige Verabreichung von Lamivudin mit Ganciclovir i.v. oder Foscarnet i.v. nicht empfohlen.
Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über CYP3A verstoffwechselt werden (z.B. Protease-Inhibitoren und NNRTIs), sind unwahrscheinlich.
Für Zidovudin relevante Interaktionen
Rifampicin bewirkt eine Verringerung der AUC von Zidovudin um 48% +/- 34%. Die klinische Relevanz dieses Ergebnisses ist nicht bekannt.
Durch Probenecid werden die mittlere Eliminationshalbwertszeit und die AUC von Zidovudin erhöht. Die renale Ausscheidung des Glucuronids (und möglicherweise des Zidovudins selbst) ist in Anwesenheit von Probenecid verringert.
Phenytoin-Blutspiegel können durch Zidovudin beeinflusst werden. In einigen Fällen wurden erniedrigte und in einem Fall ein erhöhter Blutspiegel beobachtet. Bei gleichzeitiger Gabe mit Trizivir sollten daher die Phenytoin-Spiegel sorgfältig überwacht werden.
Atovaquon: Zidovudin scheint die Pharmakokinetik von Atovaquon nicht zu beeinflussen. Atovaquon hingegen reduziert die Abbaurate von Zidovudin zu seinem Glukuronidmetaboliten. In pharmakokinetischen Untersuchungen war die AUC im «Steady State» von Zidovudin um 33% erhöht und die maximale Plasmakonzentration des Glukuronidmetaboliten um 19% vermindert. Bei Zidovudin-Tagesdosen von 500-600 mg scheint es aber unwahrscheinlich, dass eine 3-wöchige Therapie mit Atovaquon zur Behandlung von PCP zu einer erhöhten Rate an unerwünschten Wirkungen führt, welche auf die erhöhte Zidovudin-Plasmakonzentration zurückzuführen wären. Spezielle Vorsicht ist aber bei Patienten unter Langzeittherapie mit Atovaquon geboten.
Clarithromycin: Clarithromycin Tabletten reduzieren die Resorption von Zidovudin. Dies lässt sich vermeiden, wenn bei der Verabreichung von Zidovudin und Clarithromycin ein zeitlicher Abstand von mindestens 2 Stunden eingehalten wird.
Acetylsalicylsäure, Codein, Morphin, Indometacin, Ketoprofen, Naproxen, Oxazepam, Lorazepam, Cimetidin, Clofibrat, Dapson, Isoprinosin, Rifampicin, Phenobarbital und Chloramphenicol können den Metabolismus von Zidovudin durch kompetitive Hemmung der Glucuronidierung oder durch direkte Hemmung des hepatischen Metabolismus verändern. Derartige Arzneimittel sollten daher mit besonderer Vorsicht mit Trizivir kombiniert werden, insbesondere bei Langzeitanwendung.
Stavudin: Bei gleichzeitiger Einnahme kann Zidovudin die intrazelluläre Phosphorylierung von Stavudin hemmen. Die Kombination von Stavudin mit Zidovudin ist daher nicht empfohlen.
Das Risiko von Nebenwirkungen durch Zidovudin kann erhöht sein, wenn gleichzeitig potentiell nephrotoxische oder knochenmarkschädigende Mittel angewendet werden, insbesondere in einer Akuttherapie. Dazu gehören u.a. Dapson, Pentamidin (parenteral), Pyrimethamin, Co-trimoxazol, Amphotericin, Flucytosin, Ganciclovir, Interferon, Vincristin, Vinblastin und Doxorubicin. Wenn die gleichzeitige Behandlung mit einem dieser Arzneimittel erforderlich ist, sollten die Nierenfunktion und die hämatologischen Parameter besonders sorgfältig überwacht werden und, falls nötig, die Dosis des einen oder beider Arzneimittel reduziert werden.
Limitierte Daten aus klinischen Studien zeigen keine Hinweise auf eine Zunahme der unerwünschten Wirkungen von Zidovudin in Kombination mit Pentamidin als Aerosol, Co-trimoxazol, Pyrimethamin und Aciclovir.
Einfluss von Abacavir auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe
In vitro übt Abacavir keine oder nur eine schwache Hemmwirkung auf die Transportermoleküle OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistant protein) oder Pgp (P-Glykoprotein) sowie eine geringfügige Hemmwirkung auf OCT1 (organic cation transporter 1), OCT2 und MATE2-K (multidrug and toxin extrusion protein 2-K) aus. Abacavir dürfte daher keinen Einfluss haben auf die Plasmakonzentrationen von Wirkstoffen haben, die Substrate dieser Wirkstofftransporter sind.
Abacavir hat sich in vitro als Hemmer des MATE1 erwiesen; die Wahrscheinlichkeit, dass sich dies bei therapeutischer Wirkstoffexposition (bis 600 mg) auf die Plasmakonzentrationen von MATE1-Substraten auswirkt, ist jedoch gering.
Einfluss anderer Wirkstoffe auf die Pharmakokinetik von Abacavir
Abacavir ist in vitro kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) oder MRP4; daher ist bei Wirkstoffen mit modulierender Wirkung auf diese Transporter nicht mit Auswirkungen auf die Abacavir-Plasmakonzentrationen zu rechnen.
Obwohl Abacavir sich in vitro als Substrat von BCRP und Pgp erweist, konnten in klinischen Studien bei gleichzeitiger Verabreichung von Abacavir mit Lopinavir/Ritonavir (Pgp- und BCRP-Hemmer) keine signifikanten Änderungen der Pharmakokinetik von Abacavir nachgewiesen werden.
Für Abacavir relevante Interaktionen
Cytochrom P450 spielt beim Abbau von Abacavir keine wesentliche Rolle. In vitro Studien haben gezeigt, dass Abacavir das Potential hat, Cytochrom P450 1A1 (CYP1A1) zu hemmen. Abacavir zeigt ein begrenztes Potential, die Metabolisierung über das Enzym CYP3A4 zu hemmen. Abacavir ist kein Induktor von Cytochrom P450 Enzymen und hat in klinisch relevanten Konzentrationen in vitro keine Wechselwirkungen mit über CYP2C9 oder CYP2D6 metabolisierten Arzneimitteln.
Starke Enzyminduktoren wie Rifampicin, Phenobarbital und Phenytoin können durch ihre Wirkung auf die UDP-Glucuronyltransferasen die Plasmakonzentration von Abacavir leicht verringern.
Der Abacavir-Metabolismus wird durch Ethanol verändert, was zu einem Anstieg des AUC-Wertes von Abacavir um etwa 41% führt. Diese Befunde werden jedoch als klinisch nicht signifikant angesehen. Abacavir hat keinen Einfluss auf den Abbau von Ethanol.
Retinoidverbindungen werden mittels Alkoholdehydrogenase eliminiert. Wechselwirkungen mit Abacavir sind möglich, wurden aber nicht untersucht. Daher ist bei gemeinsamer Verwendung Vorsicht geboten.
In einer pharmakokinetischen Studie zeigte die gleichzeitige Verabreichung von 2× täglich 600 mg Abacavir und Methadon eine Reduktion der Abacavir AUC (15%) und Cmax (35%) und eine 1-stündige Verlängerung von tmax. Dies wird durch die Methadon induzierte Verzögerung der Magenentleerung erklärt und könnte klinisch relevant sein. In dieser Studie erhöhte Abacavir die systemische Methadon-Clearance um 22%. Diese Änderung wird für die Mehrheit der Patienten als klinisch nicht relevant angesehen, jedoch kann bei einigen wenigen Patienten möglicherweise eine erneute Methadon-Einstellung erforderlich werden.
Tipranavir/Ritonavir: Tipranavir/Ritonavir (750 mg/200 mg zweimal täglich) reduzierte die AUC und Cmax Plasmakonzentration von Zidovudin um 33% resp. 56%. Eine Auswirkung auf die Spiegel von glukuronidiertem Zidovudin wurde nicht beobachtet.
Tipranavir/Ritonavir (250 mg/200 mg zweimal täglich) reduzierte die AUC und Cmax Plasmakonzentration von Abacavir um je 44%.
Die klinische Relevanz dieser Interaktionen ist nicht bekannt. Zur gemeinsamen Gabe von Trizivir und Tipranavir/Ritonavir kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.
Riociguat: In vitro hemmt Abacavir CYP1A1. Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von Riociguat (0,5 mg) bei HIV-Patienten, die die Kombination von Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin (600mg/50mg/300mg einmal täglich) erhielten, führte zu einer ungefähr dreifach höheren Riociguat-AUC(0-∞) im Vergleich zu historischen Riociguat-AUC(0-∞), die bei gesunden Probanden berichtet wurden.
Eine Erhöhung der Riociguat-Exposition durch Abacavir geht mit dem Risiko einer Hypotension einher. Wenn die Behandlung mit Riociguat bei Patienten unter stabilen Dosen von Abacavir eingeleitet wird, ist eine Dosisreduktion von Riociguat zu erwägen. Die Dosierungsempfehlungen entnehmen Sie bitte der Fachinformation von Riociguat. Patienten, die gleichzeitig mit Abacavir und Riociguat behandelt werden, sind auf Zeichen und Symptome einer Hypotonie zu überwachen. Bei Patienten unter stabilen Dosen von Riociguat wird die Einleitung einer Abacavir-Therapie nicht empfohlen.