CompositionPrincipes actifs
Rasburicase (urate oxydase recombinante*)
* produite par une souche génétiquement modifiée de Saccharomyces cerevisiae.
Excipients
Poudre: alanine, mannitol (E421), phosphate disodique dihydraté, phosphate monosodique dihydraté, phosphate disodique dodécahydraté.
Solvant: Poloxamère 188, eau pour préparations injectables q.s. 1 ml ou 5 ml.
Certains de ces excipients contiennent du sodium avec une quantité totale maximale de 2,1 mg (dans un flacon de 1,5 mg/ml) ou 10,5 mg (dans un flacon de 7,5 mg/5ml).
Indications/Possibilités d’emploiTraitement et prophylaxie de l'hyperuricémie aiguë dans le but d'éviter une insuffisance rénale aiguë chez les patients atteints de leucémie aiguë ou du lymphome non-Hodgkinien à charge tumorale élevée et sujets à une lyse tumorale rapide en début de chimiothérapie.
La majeure partie de l'expérience a été rassemblée chez l'enfant (de toutes les classes d'âge).
Posologie/Mode d’emploiL'administration de Fasturtec doit se réaliser sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans la chimiothérapie de maladies hématologiques malignes.
Posologie usuelle
La dose habituellement recommandée est de 0,20 mg/kg/jour (voir section «Mode d'administration»).
Durée du traitement
La durée du traitement par Fasturtec peut aller jusqu'à 7 jours, la durée exacte devant être basée sur la surveillance des niveaux plasmatiques d'acide urique ainsi que sur une évaluation clinique.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir «Pharmacocinétique»).
Mode d'administration
Fasturtec est administré une seule fois par jour sous forme de perfusion intraveineuse de 30 minutes après dilution dans 50 ml d'une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (voir «Remarques concernant la manipulation»).
L'administration de rasburicase n'impose aucune modification quant aux modalités d'administration de la chimiothérapie. Fasturtec doit être administré immédiatement avant le commencement de la chimiothérapie.
On ne dispose à ce jour que de très peu de données au sujet de patients soumis à plus d'un cycle thérapeutique de Fasturtec, par exemple dans le cadre d'un traitement d'une maladie primaire maligne récidivante (voir également «Mises en garde et précautions»).
Contre-indicationsHypersensibilité aux uricases ou à l'un des excipients
Déficit en G6PD et autres désordres métaboliques connus pour entraîner une anémie hémolytique. Le peroxyde d'hydrogène est produit lors de la conversion de l'acide urique en allantoïne. C'est pourquoi, afin de prévenir tout risque d'anémie hémolytique induite par le peroxyde d'hydrogène, la rasburicase est contre-indiquée chez les patients atteints de ces troubles métaboliques.
Mises en garde et précautionsLa rasburicase, comme toutes les autres protéines, est susceptible d'induire chez l'homme des réactions allergiques, y compris l'anaphylaxie et/ou un choc anaphylactique pouvant entrainer le décès.
L'expérience clinique acquise avec Fasturtec montre que les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de déceler l'apparition d'événements indésirables de type allergique, notamment des réactions allergiques cutanées ou des bronchospasmes (voir «Effets indésirables»). En cas de réaction allergique ou anaphylactique sévère, le traitement par Fasturtec doit être interrompu immédiatement et de façon permanente et les mesures thérapeutiques appropriées mises en oeuvre.
Les patients ayant des antécédents d'atopie doivent faire l'objet d'une attention particulière.
A ce jour, les données sur les patients ré-exposés au Fasturtec sont limitées. Il n'est donc pas recommandé de procéder à une nouvelle administration de rasburicase. La formation d'anticorps anti-rasburicase a été observée chez des patients et des volontaires sains traités par rasburicase.
Une méthémoglobinémie a été rapportée chez des patients traités par rasburicase. A ce jour, il n'y a pas de données permettant de démontrer si les patients présentant un déficit en méthémoglobine réductase ou à d'autres enzymes à activité antioxydante, présentent un risque augmenté de méthémoglobinémie. La rasburicase doit être immédiatement et définitivement arrêtée chez les patients ayant développé une méthémoglobinémie et les mesures appropriées doivent être prises.
Une hémolyse a été rapportée chez des patients traités par rasburicase. Dans ce cas, la rasburicase doit être immédiatement et définitivement arrêtée et les mesures appropriées doivent être prises.
L'administration de Fasturtec réduit le niveau d'acide urique en deçà des valeurs normales. Grâce à ce mécanisme, Fasturtec réduit le risque d'insuffisance rénale par précipitation dans les tubules rénaux des cristaux d'acide urique, conséquence de l'hyperuricémie. La lyse tumorale peut également entraîner une hyperphosphorémie, une hyperkaliémie et une hypocalcémie. Fasturtec n'a pas d'efficacité directe dans le traitement de ces troubles métaboliques. Il convient donc de suivre ces patients attentivement.
Fasturtec n'a pas été étudié chez les patients avec une hyperuricémie dans le contexte de désordres myéloprolifératifs.
Il n'y a pas de données disponibles pour recommander l'utilisation séquentielle de la rasburicase et de l'allopurinol.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
InteractionsAucune étude de métabolisme n'a été réalisée à ce jour.
In-vitro, la rasburicase ne métabolise ni la 6-mercaptopurine, ni la cytarabine, ni le methotrexate.
Les études précliniques menées in-vivo ont montré que la rasburicase ne modifie pas l'activité des isoenzymes suivants: CYP1A, CYP2A, CYP2B, CYP2C, CYP2E et CYP3A, suggérant ainsi l'absence de tout potentiel inducteur ou inhibiteur. En conséquence, aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative médiée par le cytochrome P450 n'est attendue chez les patients traités suivant la posologie et le schéma recommandés.
Des cas occasionnels de méthémoglobinémies ont été observés, ce qui suggère une interaction avec les inducteurs de méthémoglobinémie (préparations à base de dérivés nitrés, nitrofurantoïne, sulfamides, anesthésiques locaux, analogues de la vitamine K) (voir «Mises en garde et précautions»).
Grossesse, allaitementGrossesse
Aucune donnée clinique sur l'utilisation de la rasburicase chez la femme enceinte n'est disponible à ce jour. La Rasburicase a montré une tératogénicité chez le lapin à des doses 10, 50 et 100 fois plus élevées que celles utilisées chez l'homme, et chez le rat à des doses 250 fois plus élevées que celles appliquées à l'homme.
En raison de la présence d'urate oxydase endogène chez les animaux de laboratoire habituels, l'étude sur le modèle animal des effets de la rasburicase sur la reproduction et le développement embryofœtal est entravée.
Les risques potentiels pour l'homme ne sont pas connus. Fasturtec ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
On ignore si la rasburicase est excrétée dans le lait maternel. Fasturtec ne doit donc pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur l'effet de la rasburicase sur la fertilité.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude correspondante n'a été effectuée.
Effets indésirablesCertains des effets secondaires sont en quelque sorte une conséquence du traitement d'induction lors de maladies malignes avancées. Il est difficile d'évaluer dans quelle mesure ces incidents sont vraiment à imputer à Fasturtec.
Les effets indésirables, y compris ceux rapportés après la mise sur le marché, sont listés ci-dessous, par classe d'organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme: «très fréquents» (>1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1 000 à < 1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1 000), «très rares» (<1/10 000), cas isolés (fréquence est inférieure à «très rares»).
Affections hématologiques et du système lymphatique:
Occasionnels: hémolyses, anémies hémolytiques, méthémoglobinémies. La transformation enzymatique d'acide urique en allantoïne produit du peroxyde d'hydrogène et des anémies hémolytiques ou des méthémoglobinémies ont être observées dans certaines populations à risque, notamment chez les patients atteints d'un déficit en G6PD.
Affections du système immunitaire
Les symptômes qui montrent une hypersensibilité pouvant être liée à Fasturtec ont été observés chez 1.8% des patients traités, tous grades confondus. Ces symptômes se manifestent comme suit:
Fréquents: réactions allergiques, incluant principalement des rougeurs (rash) et urticaire.
Occasionnels: hypotension (<1%), bronchospasme (<1%), réactions d'hypersensibilité sévères (<1%).
Rares: rhinite (<0.1%), anaphylaxie et/ou chocs anaphylactiques avec risque de décès (<0.1%).
Affections du système nerveux:
Très fréquents: Céphalées (25,7%; Grade 3/4: occasionnel).
Occasionnels: convulsions.
Cas isolés: contractions involontaires des muscles.
Affections gastro-intestinales:
Très fréquents: vomissements (45,3%; grade 3/4: fréquent), nausées (36,7%; grade 3/4: fréquent), diarrhées (30,1%; grade 3/4: occasionnel).
Troubles généraux et anomalies liées au site d'administration
Très fréquents: Fièvre (18,9%; grade 3/4: fréquent).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageSignes et symptômes
Si l'on se réfère au mécanisme d'action de Fasturtec, un surdosage induirait des concentrations plasmatiques d'acide urique basses, voire non détectables, et une production augmentée de peroxyde d'hydrogène.
Traitement
En cas de suspicion de surdosage, des signes d'hémolyse doivent être recherchés et des traitements symptomatiques appropriés doivent être instaurés car aucun antidote spécifique de Fasturtec n'est connu.
Propriétés/EffetsCode ATC
V03AF07
Mécanisme d'action
Fasturtec est une enzyme recombinante, l'urate oxydase, produite par une souche génétiquement modifiée de Saccharomyces cerevisiae. L'ADNc codant pour la rasburicase a été cloné à partir d'une souche d'Aspergillus flavus. La rasburicase est une protéine tétramérique constituée de sous-unités identiques ayant une masse moléculaire de l'ordre de 34 kDa.
Chez l'homme, l'acide urique représente le produit final du catabolisme des purines. L'augmentation immédiate de l'uricémie consécutive à la lyse d'un nombre important de cellules malignes observée dans les affections malignes et sous chimiothérapie cytotoxique peut entraîner une altération de la fonction rénale et une insuffisance rénale liées à la précipitation des cristaux d'acide urique dans les tubules rénaux. La rasburicase est un agent uricolytique qui catalyse l'oxydation enzymatique de l'acide urique en allantoïne, substance hydrosoluble, facilement excrétée par le rein.
Pharmacodynamique
L'oxydation enzymatique de l'acide urique conduit à la formation stoechiométrique de peroxyde d'hydrogène. L'augmentation du taux de peroxyde d'hydrogène au-delà du niveau usuel peut être normalisée par les antioxydants endogènes. Le risque accru d'hémolyse concerne donc les patients atteints d'un déficit en G6PD ou d'une anémie héréditaire.
Chez le volontaire sain, une diminution importante et dose-dépendante des taux plasmatiques d'acide urique a été constatée à des doses entre 0.05 mg/kg et 0.20 mg/kg de Fasturtec.
Efficacité clinique
Une étude comparative randomisée de phase III révèle que Fasturtec, administré à la dose recommandée (0,20 mg/kg), exerce une action significativement plus rapide que l'allopurinol. Quatre heures après l'administration de la première dose, une différence significative (p<0,0001) a été observée entre le pourcentage moyen de variation des concentrations plasmatiques d'acide urique par rapport aux valeurs initiales du groupe traité par Fasturtec (- 86,0 %) et celui du groupe traité par allopurinol (- 12,1 %).
Le délai de normalisation de l'acide urique chez les patients présentant une hyperuricémie est de quatre heures pour Fasturtec et de 24 heures pour l'allopurinol. De plus, chez ces patients, cette rapide normalisation de l'uricémie s'accompagne d'une amélioration de la fonction rénale, qui permet alors une excrétion efficace de la charge en phosphates sériques et prévient ainsi toute nouvelle détérioration de la fonction rénale secondaire à la précipitation des cristaux de calcium/phosphore.
L'expérience dont on dispose se limite aux patients (essentiellement des enfants) atteints d'une leucémie aiguë et de lymphome (à charge tumorale élevée), chez qui il faut s'attendre à une lyse cellulaire importante sous chimiothérapie.
L'expérience clinique relative à la réintroduction du traitement par Fasturtec est limitée à ce jour. La formation d'anticorps anti-rasburicase a été observée chez des patients et des volontaires sains traités par ce principe actif.
PharmacocinétiqueLes études pharmacocinétiques ont surtout été effectuées chez les enfants et les adolescents.
Absorption
Une tendance à l'augmentation linéaire de l'exposition à la rasburicase, mesurée par la SSC0-24 et la Cmax, a été observée chez les patients dans une fourchette de dose limitée (0,15 à 0,20 mg/kg). Cette linéarité a également été observée chez le volontaire sain pour une fourchette de doses plus larges (0,05 à 0,20 mg/kg).
Distribution
Chez les patients, le volume de distribution varie de 110 à 127 ml/kg, ce qui est comparable au volume vasculaire plasmatique physiologique.
La rasburicase étant une protéine, elle ne se lie pas aux protéines.
Métabolisme
Le métabolisme de la rasburicase n'a pas été étudié. Toutefois, la dégradation métabolique de Fasturtec devrait emprunter les voies métaboliques communes aux autres protéines (hydrolyse peptidique).
Élimination
La clairance de la rasburicase est d'environ 3,5 ml/h/kg et la demi-vie d'élimination d'environ 19 heures. Les patients inclus dans les études de pharmacocinétique étaient principalement des enfants et des adolescents. La clairance est augmentée (environ 35 %) chez les enfants et les adolescents en comparaison des adultes, conduisant à une exposition systémique plus faible.
Après administration d'une dose quotidienne pendant 5 jours, l'accumulation de rasburicase a été de 1.3 fois la dose administrée.
Données précliniquesLes données précliniques n'ont révélé aucun risque spécial pour les humains basés sur des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité suite à des doses répétées et de génotoxicité. L'interprétation des études précliniques est entravée dû à la présence de l'urate oxydase endogène dans les modèles animaux standards.
Rasburicase a montré une tératogénicité chez le lapin à des doses 10, 50 et 100 fois plus élevées que celles utilisées chez l'homme, et chez le rat à des doses 250 fois plus élevées que celles appliquées à l'homme.
Remarques particulièresIncompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Pour perfuser la solution de rasburicase, il est impératif d'utiliser une tubulure différente de celle employée pour administrer les agents de chimiothérapie, afin d'éviter tout risque d'incompatibilité médicamenteuse. Si la mise en place d'une tubulure différente est impossible, la tubulure doit être rincée avec du sérum physiologique entre chaque perfusion d'agents cytotoxiques et de rasburicase.
Ne pas utiliser de filtre pour perfuser.
Ne jamais utiliser de soluté glucosé pour diluer ce médicament en raison d'une incompatibilité potentielle.
La rasburicase doit être reconstituée exclusivement avec le solvant fourni.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après reconstitution
La solution reconstituée en conditions aseptiques contrôlées et validées peut être conservée pendant 24h, à condition d'être entreposée entre + 2°C et + 8°C.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
Ne pas congeler.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
Conservation de la préparation reconstituée:
Voir «Stabilité après reconstitution»
Remarques concernant la manipulation
La rasburicase doit être reconstituée avec la totalité de l'ampoule de solvant fournie (1,5 mg de rasburicase en flacon doit être reconstitué avec l'ampoule de 1 ml de solvant; 7,5 mg de rasburicase en flacon doit être reconstitué avec l'ampoule de 5 ml de solvant).
Reconstitution de la préparation
Ajouter le contenu d'une ampoule de solvant dans le flacon contenant la rasburicase dans des conditions aseptiques contrôlées et validées, puis mélanger en agitant très doucement.
Ne pas secouer. Procéder à une vérification visuelle avant toute utilisation. Seules des solutions limpides exemptes de particules doivent être utilisées. Le médicament est à usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée.
Dilution avant perfusion
La dilution doit être réalisée exclusivement avec du chlorure de sodium 0.9%. La quantité de rasburicase nécessaire calculée en fonction du poids corporel est diluée, afin d'obtenir un volume total de 50 ml. La préparation reconstituée étant exempte de conservateur, la solution pour perfusion doit être administrée immédiatement.
Perfusion
La solution finale doit être perfusée en 30 minutes.
Pour perfuser la solution de rasburicase, il est impératif d'utiliser une tubulure différente de celle mise en place pour administrer les agents de chimiothérapie, afin de prévenir tout risque d'incompatibilité médicamenteuse. Si la mise en place d'une tubulure différente est impossible, la tubulure doit être rincée avec du sérum physiologique entre chaque perfusion de cytotoxiques et de rasburicase.
Fasturtec doit impérativement être administré sous surveillance médicale.
Remarques concernant la manipulation des échantillons de sang lors d'un contrôle de l'acide urique
Lors de la surveillance de l'acide urique, il convient de respecter la procédure de manipulation des échantillons décrite ci-après afin d'éviter toute dégradation ex vivo. Le sang sera recueilli dans des tubes héparinés préalablement réfrigérés. Les échantillons doivent être immergés dans un bain d'eau et de glace. Les échantillons de plasma doivent être préparés par centrifugation dans une centrifugeuse préalablement refroidie (+ 4°C). Enfin, le plasma doit être conservé dans un bain d'eau et de glace, le dosage de l'acide urique devant intervenir dans les 4 heures.
Numéro d’autorisation55789 (Swissmedic)
PrésentationFasturtec se présente sous la forme d'un pack de:
·3 flacons de 1,5 mg de rasburicase et 3 ampoules de 1 ml de solvant. La poudre est fournie dans un flacon de 2 ou 3 ml en verre transparent (type I) avec un bouchon en caoutchouc et le solvant dans une ampoule de 2 ml en verre transparent (type I).
Flacon à 1.5 mg et ampoule de solvant à 1 ml: 3 + 3 (A).
·1 flacon de 7,5 mg de rasburicase et 1 ampoule de 5 ml de solvant. La poudre est fournie dans un flacon de 10 ml en verre transparent (type I) avec un bouchon en caoutchouc et le solvant dans une ampoule de 5 ml en verre transparent (type I).
Flacon à 7.5 mg et ampoule de solvant à 5 ml: 1 + 1 (A).
Titulaire de l’autorisationSanofi-Aventis (Suisse) SA, 1214 Vernier
Mise à jour de l’informationAoût 2024
|
