Propriétés/Effets

Code ATC
H05AA02
Mécanisme d'action
La parathormone endogène (PTH), composée de 84 acides aminés, est le principal régulateur du métabolisme du calcium et du phosphate dans l'os et le rein. L'effet physiologique de la PTH comprend la stimulation de la formation de l'os par une action directe sur les cellules qui forment l'os (ostéoblastes); indirectement, la PTH induit une augmentation de l'absorption intestinale de calcium, une augmentation de la réabsorption tubulaire de calcium et de l'excrétion rénale de phosphate. L'effet biologique de la PTH implique la liaison à des récepteurs spécifiques de la PTH sur la surface cellulaire. Forsteo [rhPTH(1-34)] est le fragment actif (1-34) de la parathormone humaine endogène, qui est produit par la technique de l'ADN recombinant. Forsteo se lie à ces récepteurs avec la même affinité que la PTH et il exerce un effet analogue à celui de la PTH sur l'os et le rein. Comme c'est le cas pour la PTH, on peut aussi assumer pour Forsteo qu'il ne s'accumule pas dans l'os ou dans d'autres tissus.
Pharmacodynamique
Forsteo est un médicament qui induit la formation d'os, utilisé pour le traitement de l'ostéoporose. L'action de Forsteo sur l'os dépend du type d'exposition systémique. L'administration de Forsteo une fois par jour accroît la formation de nouveau tissu osseux sur des surfaces trabéculaires et corticales (au niveau de l'endoste et du périoste) par une stimulation de l'activité des ostéoblastes plus forte que la stimulation de l'activité des ostéoclastes. À l'inverse, un excédent permanent de PTH endogène peut être nocif pour le squelette car la résorption osseuse peut alors être stimulée plus fortement que la dégradation de l'os.
Efficacité clinique
Le programme clinique a comporté des études menées chez des hommes et chez des femmes, après la ménopause, atteints d'ostéoporose. Des femmes ont été traités jusqu'à 24 mois, pour permettre d'évaluer l'effet sur des fractures vertébrales. Des hommes ont été traités jusqu'à 14 mois, pour permettre d'évaluer l'effet sur la densité minérale osseuse. Parmi les femmes et les hommes qui ont participé à des études sur le traitement pas le tériparatide, 1930 personnes ont été observées systématiquement sur 18 mois dans une étude de suivi après la fin du traitement.
Traitement de femmes après la ménopause atteintes d'ostéoporose
Dans l'étude pivot, 1637 femmes après la ménopause (âge moyen de 69.5 ans) ont été incluses. 90% des patientes présentaient une ou plusieurs fractures vertébrales au début du traitement. Toutes les patientes ont reçu chaque jour 1000 mg de calcium et au moins 400 UI de vitamine D. Les résultats du traitement par Forsteo, qui a duré jusqu'à 24 mois (en moyenne 19 mois), montrent un effet significatif dans la prévention de fractures.
Effet sur des fractures vertébrales : Forsteo, administré sur une durée médiane de 19 mois, a réduit significativement par rapport au placebo le risque et la gravité de nouvelles fractures vertébrales chez des femmes, après la ménopause, atteintes d'ostéoporose. Forsteo a réduit de 65% l'incidence d'une ou de plusieurs nouvelles fractures vertébrales et de 77% l'incidence de fractures multiples (Tableau 3). 11 femmes doivent être traitées sur une période moyenne de 19 mois pour qu'une ou plusieurs fractures vertébrales soient prévenues.
Effet sur des fractures non vertébrales: Forsteo a réduit significativement de 53% l'incidence globale de fractures non vertébrales dues à l'ostéoporose, y compris les fractures du poignet, des côtes, des malléoles, des os du bras, de la hanche, du pied, du bassin et autres.
Effet sur la densité minérale osseuse: Forsteo a augmenté rapidement la densité minérale osseuse des vertèbres lombaires. Une augmentation significative a déjà été observée au bout de 3 mois et elle s'est poursuivie pendant toute la durée du traitement. Au bout d'une durée moyenne de traitement de 19 mois, la densité minérale osseuse a augmenté de 9% dans les vertèbres lombaires et de 4% dans la hanche (p<0.001) par rapport au placebo. L'efficacité du tériparatide ne dépendait pas de l'âge, du taux de base du métabolisme osseux et de la densité minérale osseuse au début du traitement.
Efficacité en cas de douleurs dorsales: Forsteo réduit significativement l'incidence et le degré de gravité de douleurs dorsales. Chez des femmes, après la ménopause, atteintes d'ostéoporose, il y a eu une réduction significative (p=0.017) de 26%, par rapport au placebo, des mentions spontanées de l'apparition de nouvelles douleurs dorsales ou de l'aggravation de douleurs dorsales.
Effet sur la perte de taille corporelle: Sur les 86 femmes après la ménopause qui ont souffert de fractures vertébrales, les femmes traitées avec Forsteo ont subi une réduction significativement plus petite de la taille corporelle que celles qui étaient traitées avec le placebo (p=0.001).
Histologie de l'os: L'effet de Forsteo sur l'histologie de l'os a été examiné sur une biopsie de la crête iliaque chez 61 femmes après la ménopause qui avaient été traitées, sur une période allant jusqu'à 24 mois, avec un placebo ou avec 20 ou 40 µg de Forsteo. L'augmentation de la densité minérale osseuse et la robustesse obtenues avec Forsteo l'ont été sans signe de toxicité cellulaire ou d'effet délétère sur l'architecture osseuse ou sur la minéralisation. Ces résultats de biopsies osseuses humaines correspondent à ceux qui ont été trouvés dans des études pré-cliniques chez des primates.
Efficacité sur des fractures après la fin du traitement: Après la fin du traitement de Forsteo, 1262 femmes après la ménopause ayant participé à l'étude pivot ont été incluses dans une étude post-thérapeutique de suivi. En l'espace de 18 mois, environ 50% des femmes de chacun des précédents bras de traitement avaient commencé un traitement de l'ostéoporose avec un médicament autorisé, selon l'appréciation de leur médecin (pas de tériparatide). Toutes les femmes ont reçu 1000 mg de calcium par jour et au moins 400 UI de vitamine D par jour.
Pendant 18 mois en moyenne après la fin du traitement de Forsteo, il y a eu une réduction significative de 40% du risque relatif de nouvelles fractures vertébrales chez les femmes traitées précédemment avec Forsteo, par rapport à celles qui avaient reçu le placebo. Cette réduction du risque relatif était similaire chez les femmes recevant ou ne recevant pas de traitement de l'ostéoporose (41% et 37%). Pendant toute la durée de la période d'observation, il y a eu une réduction de 42% du risque de fractures non vertébrales dues à l'ostéoporose chez les femmes précédemment traitées avec Forsteo, par rapport à celles qui avaient reçu le placebo.
Les données de cette étude démontrent que, indépendamment de la suite du traitement choisie, le risque de subir une fracture était réduit chez les femmes qui avaient été traitées précédemment avec Forsteo.
Dans une étude ouverte, 503 femmes après la ménopause qui souffraient d'une grave ostéoporose et présentaient une fracture ostéoporotique survenue dans les 3 années précédentes (83% avaient reçu auparavant un traitement contre l'ostéoporose) ont reçu Forsteo sur une période allant jusqu'à 24 mois. Au bout de 24 mois, la densité minérale osseuse (BMD) avait augmenté en moyenne de 10.5% au niveau du rachis lombaire, de 2.6% au niveau de toute la hanche et de 3.9% au niveau du col du fémur. Du 18e au 24e mois, l'augmentation moyenne de la densité minérale osseuse a été de 1.4% au niveau du rachis lombaire, de 1.2% au niveau de toute la hanche et de 1.6% au niveau du col du fémur.
Ostéoporose chez l'homme
L'efficacité de l'administration quotidienne d'une dose de Forsteo a été démontrée dans une étude clinique contrôlée avec placebo, menée en double aveugle chez 437 hommes. Ces hommes souffraient soit d'une ostéoporose idiopathique soit d'une ostéoporose due à un hypogonadisme primaire. Tous les patients recevaient 1000 mg de calcium et au moins 400 UI de vitamine D par jour, et ils ont été traités sur une période allant jusqu'à 14 mois.
Dans cette étude, Forsteo a augmenté rapidement la densité minérale osseuse du rachis lombaire chez ces hommes. Cette augmentation s'est révélée précoce et significative après seulement 3 mois, et elle s'est poursuivie pendant toute la durée du traitement. Après une durée de traitement moyenne de 11 mois, la densité minérale osseuse a augmenté en moyenne de 5% au niveau de la colonne vertébrale et de 1% au niveau de la hanche, par rapport au placebo. L'augmentation de la densité minérale osseuse a été similaire chez les hommes atteints d'ostéoporose hypogonadique ou idiopathique. L'efficacité du tériparatide ne dépendait pas de l'âge, du taux de base du métabolisme osseux et de la densité minérale osseuse au début du traitement.
Tableau 3

     Incidence de fractur
es vertébrales chez
des femmes après la
ménopause.
                      Placebo (N=448) (%)   Forsteo (N=444) (%)   Diminution absolue    Diminution relative   Diminution relative
                                                                  du risque (%)         du risque (%) par     du risque (IC** à
                                                                                        rapport au placebo    95%) par rapport au
                                                                                                              placebo
nouvelle fracture     14.3                  5.0*                  9.3                   65                    0.35 0.22, 0.55)
(≥ 1)                                                                                                         
fractures multiples   4.9                   1.1*                  3.8                   77                    0.23 0.09, 0.60)
(≥ 2)                                                                                                         
fracture modérée ou   9.4                   0.9*                  8.5                   90                    0.10 0.04, 0.27)
grave (≥ 1)                                                                                                   

* p≤0.001 par rapport au placebo
** IC = intervalle de confiance
Ostéoporose induite par les glucocorticoïdes
L'efficacité de Forsteo chez des hommes et des femmes qui recevaient un traitement systémique de glucocorticoïdes de longue durée (au minimum 5 mg/jour de prednisone ou d'un équivalent sur 3 mois au minimum) a été montrée dans la phase initiale de 18 mois d'une étude randomisée en double aveugle de 36 mois avec comparateur actif (alendronate 10 mg/jour) (N=428). 28% des patients présentaient avant le début de l'étude une ou plusieurs fractures vertébrales démontrées à la radiologie. Tous les patients recevaient 1000 mg de calcium et 800 UI de vitamine D par jour.
Ont participé à cette étude des femmes avant (N=67) et après la ménopause (N=277) ainsi que des hommes (N=83). Les femmes après la ménopause avaient un âge moyen de 61 ans avant le début du traitement, un score T moyen de densité minérale osseuse (BMD) du rachis lombaire de -2.7 et elles recevaient une dose journalière moyenne de 7.5 mg d'équivalent de prednisone. 34% avaient une ou plusieurs fractures vertébrales démontrées à la radiologie. Les femmes après la ménopause avaient un âge moyen de 37 ans avant le début du traitement, un score T moyen de densité minérale osseuse (BMD) du rachis lombaire de -2.5 et elles recevaient une dose journalière moyenne de 10 mg d'équivalent de prednisone. 9% avaient une ou plusieurs fractures vertébrales démontrées à la radiologie. Les hommes avaient un âge moyen de 57 ans, un score T moyen de densité minérale osseuse (BMD) du rachis lombaire de -2.2 et ils recevaient une dose journalière moyenne de 10 mg d'équivalent de prednisone. 24% avaient une ou plusieurs fractures vertébrales démontrées à la radiologie.
69% des patients ont terminé la phase initiale de 18 mois de l'étude. À la fin de la phase initiale de 18 mois, la densité minérale osseuse (BMD) du rachis lombaire avait augmenté de manière significative sous Forsteo (7.2%) par rapport à l'alendronate (3.4%) (p<0.001). Sous Forsteo il y a eu une augmentation de la BMD au niveau de toute la hanche de 3.6% et sous alendronate de 2.2% (p<0.01), la BMD du col du fémur était augmentée de 3.7% sous Forsteo et de 2.1% sous alendronate (p<0.05).
Entre le 18e et le 24e mois, la BMD sous tériparatide a encore augmenté de 1.7% au niveau du rachis lombaire, de 0.9% au niveau de toute la hanche et de 0.4% au niveau du col du fémur.
Un examen radiographique de la colonne vertébrale effectué au bout de 36 mois chez 169 patients sous alendronate et chez 173 patients sous Forsteo a montré qu'une nouvelle fracture vertébrale était survenue chez 13 patients sous alendronate (7.7%) par rapport à 3 patients sous Forsteo (1.7%) (p=0.01). Chez 15 patients sur 214 sous alendronate (7%), une fracture non vertébrale était survenue, par rapport à 16 patients sur 214 sous Forsteo (7.5%) (p=0.84).
Chez les femmes avant la ménopause, il y a eu une augmentation significativement plus grande de la BMD dans le groupe sous Forsteo au niveau du rachis lombaire (4.2% par rapport à -1.9%; p<0.001) et de toute la hanche (3.8% par rapport à 0.9%; p=0.005) que dans le groupe sous alendronate. Toutefois, on n'a pas montré d'effet significatif sur le taux de fractures.