OEMéd

Composition

Principe actif: Isotretinoinum (acide 13-cis rétinoïque).
Excipients
Capsules à 10 mg: Anti-oxydant: Butylhydroxianisol (E 320).
Colorant: E 124, Excipiens pro capsula.
Capsules à 20 mg: Anti-oxydant: Butylhydroxianisol (E 320).
Colorant: E 124, E 132, Excipiens pro capsula.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Capsules avec 10 mg d’isotrétinoïne.
Capsules avec 20 mg d’isotrétinoïne.

Indications/Possibilités d’emploi

Formes graves d’acné (comme acne nodularis, acne conglobata et acné ayant tendance à laisser des cicatrices) s’étant avérées résistantes aux cycles de traitement standard adéquats par antibiotiques systémiques et traitement topique.

Posologie/Mode d’emploi

Isotretinoin-Teva ne doit être prescrit que par des médecins ou sous la surveillance de médecins bénéficiant d’une expérience de l’administration de rétinoïdes systémiques dans le traitement de l’acné sévère et possédant des connaissances approfondies des risques liés au traitement par l’isotrétinoïne et des contrôles qui s’imposent.
Posologie usuelle
La réponse thérapeutique à Isotretinoin-Teva et ses effets indésirables sont dépendants du dosage et ne sont pas identiques chez tous les patients. De ce fait, des adaptations individuelles de la posologie sont nécessaires pendant le traitement. Le traitement par Isotretinoin-Teva doit être instauré à une dose de 0,5 mg/kg de poids corporel par jour. La dose se situe entre 0,5–1,0 mg/kg de poids corporel par jour pour la plupart des patients. Pour ceux qui souffrent d’acné très grave ou d’acné tronculaire, une dose journalière plus élevée peut s’avérer nécessaire, jusqu’à 2,0 mg/kg de poids corporel.
Une augmentation du taux de rémissions et une prévention des récidives ont été démontrées pour une dose cumulée de 120 mg/kg de poids corporel par traitement. Au-delà (120–150 mg/kg de poids corporel), aucun bénéfice substantiel supplémentaire n’est à escompter. La durée du traitement varie donc en fonction de la dose journalière administrée. Une rémission complète de l’acné est souvent atteinte après 16–24 semaines de traitement.
Posologie particulière
Insuffisance rénale
L’expérience chez les patients en insuffisance rénale grave est très limitée (voir «Mises an garde et précautions»). Si un traitement doit malgré tout s’effectuer, le commencer à une dose de 10 mg/jour et l’adapter ensuite en fonction de la tolérance.
Intolérance
Chez les patients présentant de graves réactions d’intolérance à la dose recommandée, le traitement doit se poursuivre à une dose inférieure. Ceci entraîne une prolongation du traitement et l’augmentation du risque de récidive. Pour permettre à ces patients d’obtenir le meilleur effet possible, le traitement doit être poursuivi avec le dosage toléré le plus élevé.
Traitement topique simultané
L’administration simultanée d’autres antiacnéiques à action kératolytique ou exfoliante n’est pas indiquée. De même, un traitement simultané par rayons UV n’est pas indiqué.
Enfants
Isotretinoin-Teva n’est pas indiqué pour le traitement de l’acné prépubère. Son emploi est déconseillé pour les enfants de moins de 12 ans.
Mode d’emploi et durée d’administration (mode d’application)
Prendre les capsules en 1 ou 2 prises par jour avec un repas.
Une disparition totale de l’acné est obtenue chez la plupart des patients après un seul cycle de traitement. En cas de récidive évidente, il est possible d’administrer un nouveau traitement par Isotretinoin-Teva à la même dose journalière et cumulée que précédemment. Parce que des améliorations de l’acné ont pu être constatées jusqu’à 8 semaines après la fin d’un traitement, un nouveau traitement ne sera pas mis en route avant ce délai.

Contre-indications

Isotretinoin-Teva est contre-indiqué chez les femmes enceintes et allaitantes (voir «Grossesse/Allaitement»).
Isotretinoin-Teva reste contre-indiqué pour les femmes en âge de procréer sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse soient remplies (voir «Grossesse/Allaitement»).
L’isotrétinoïne est également contre-indiquée chez les patients allergiques à l’isotrétinoïne ou à l’un de ses excipients. Isotretinoin-Teva contient de l’huile de soja, de l’huile de soja partiellement hydrogénée et de l’huile de soja hydrogénée. En conséquence, Isotretinoin-Teva est contre-indiqué chez les patients allergiques aux germes de soja.
En outre, Isotretinoin-Teva est contre-indiqué en cas
– d’hypersensibilité au principe actif ou à un excipient,
– d’insuffisance hépatique,
– d’hypervitaminose A préexistante,
– de patients ayant des lipides sanguins très augmentés et
– d’association aux tétracyclines.

Mises en garde et précautions

Programme de prévention de la grossesse
Ce médicament est TERATOGENE.
Son utilisation est contre-indiquée chez toute femme apte à la procréation à moins que toutes les conditions du programme de contraception soient remplies:
– La patiente souffre d’acné sévère ( acné nodularis ou acné conglobata ou acné risquant de laisser des cicatrices permanentes) qui s’est avéré résistant aux traitements antibiotiques standard par voie générale et au traitement topique (voir «Indications/Possibilités d’emploi»).
– Elle comprend le risque tératogène.
– Elle comprend la nécessité d’une surveillance mensuelle stricte.
– Elle comprend et accepte la nécessité d’une contraception efficace et ininterrompue, 1 mois avant le début du traitement, pendant toute la durée du traitement et 1 mois après l’arrêt du traitement. La contraception doit être pratiquée par une méthode au moins mais de préférence par deux méthodes qui se complètent en y incluant une méthode locale.
– Même dans le cas d’aménorrhée, elle doit suivre toutes les directives concernant la contraception.
– Elle doit être susceptible de suivre efficacement toutes les mesures concernant la contraception.
– Elle est informée au sujet du risque encouru en cas de grossesse et de la nécessité de se faire contrôler immédiatement au cas où une grossesse surviendrait.
– Elle en comprend la nécessité et accepte de se soumettre à des tests de grossesse avant le début du traitement, durant le traitement et 5 semaines après l’arrêt du traitement.
– Elle confirme avoir compris les dangers et les mesures de précaution à prendre lors de l’utilisation d’Isotretinoin-Teva.
Ces conditions sont également valables pour les femmes sexuellement inactives à moins que le médecin prescripteur soit d’avis qu’il n’existe dans ce cas aucun risque de grossesse.
Le médecin prescripteur doit s’assurer que:
– la patiente suit les conditions du programme de prévention de la grossesse énoncées ci-dessus et apporte la ­preuve qu’elle dispose d’un degré adéquat de compréhension;
– la patiente confirme qu’elle remplit les conditions mentionnées ci-dessus;
– la patiente est sous contraception au moins 1 mois avant le début du traitement et utilise une, ou de préférence deux, méthodes anti-contraceptives en incluant une méthode locale et qu’elle continue d’être sous contraceptifs durant toute la période du traitement ainsi qu’un mois après l’arrêt de celui-ci;
– des tests de grossesse sont effectués avant le traitement, durant la période de traitement et au moins 5 semaines après l’arrêt de celui-ci et s’assurer que les résultats sont négatifs. Les données et les résultats de ces tests doivent être protocolés.
Contraception
Les patientes de sexe féminin doivent recevoir des informations complètes au sujet de la contraception et des diverses méthodes lorsqu’elles ne prennent aucune mesure contraceptive
La condition minimale pour les femmes à risque potentiel de grossesse est de se soumettre à une méthode de contraception efficace. La patiente devrait de préférence combiner deux méthodes en incluant une méthode locale. La contraception devrait être poursuivie au moins un mois après l’arrêt de la prise d’Isotretinoin-Teva et ce également chez les patientes aménorrhéique.
Tests de grossesse
Il est conseillé d’appliquer comme suit les tests de grossesse – à sensibilité minimale de 25 mUI hCG/ml d’urine – surveillés médicalement pendant les trois premiers jours du cycle menstruel:
Avant le début du traitement
Afin d’exclure toute possibilité de grossesse avant le début de la contraception, il est conseillé d’effectuer un test de grossesse sous la surveillance d’un médecin; la date et les résultats seront protocolés. La date de la réalisation du test doit s’orienter sur les activités sexuelles de la patiente en cas de cycle irrégulier et se faire environ 3 semaines après des relations sexuelles non protégées. Le médecin prescripteur doit informer sa patiente au sujet des méthodes de contraception.
Un test de grossesse contrôlé médicalement doit également être effectué lors d’un examen donnant lieu à la pres­cription d’un médicament ou durant les 3 jours précédant la visite chez le médecin prescripteur et doit être repoussé jusqu’à ce que la patiente ait été sous contraception efficace durant au moins un mois. Ce test doit pouvoir certifier que la patiente n’est pas enceinte au moment où elle commence le traitement par Isotretinoin-Teva.
Examens de contrôle
Les examens de contrôle doivent être fixés dans l’intervalle de 28 jours. En prenant en considération l’activité sexuelle de la patiente et l’anamnèse de ses menstruations (règles anormales, absence de règles, aménorrhée) dans un passé proche, il faut établir la nécessité de tests de grossesse effectués chaque mois sous contrôle médical. Dans le cas où cela paraît nécessaire, un test de grossesse sera effectué lors du contrôle donnant lieu à une prescription ou 3 jours avant la visite chez le médecin pres­cripteur.
Au terme du traitement
5 semaines après l’arrêt du traitement, un dernier test de grossesse doit être effectué sur les patientes de sexe féminin afin d’exclure définitivement une grossesse.
Limitations dans la prescription et la remise du médicament
Les prescriptions d’Isotretinoin-Teva doivent être limitées à une durée de traitement de 30 jours pour les femmes aptes à la procréation, la poursuite du traitement exige une nouvelle prescription.
De façon idéale, les tests de grossesse, la prescription et/ ou la remise d’Isotretinoin-Teva devraient être effectués le même jour.
La remise d’Isotretinoin-Teva doit être faite au maximum 7 jours après la prescription.
Patients de sexe masculin
Les données disponibles laissent conclure que le niveau d’exposition de la mère aux spermatozoïdes de patients recevant de l’isotrétinoïne n’est pas suffisant pour être associé à un effet tératogène de l’isotrétinoïne.
Les patients masculins doivent être avertis qu’ils ne doivent pas partager ce médicament avec une tierce personne, surtout de sexe féminin.
Précautions supplémentaires
Les patients doivent savoir que le médicament ne doit être transmis à aucune tierce personne, et que les capsules non utilisées doivent être rapportées au pharmacien à la fin du traitement.
En raison du risque potentiel pour le foetus d’une femme enceinte transfusée, les patientes ne doivent pas donner leur sang pendant le traitement par Isotretinoin-Teva et pendant le mois suivant l’arrêt du traitement.
Matériel d’information
Pour aider les médecins prescripteurs, les pharmaciens et les patientes à éviter toute exposition du foetus à l’isotrétinoïne, la titulaire de l’autorisation fournit un matériel d’information sur la contraception, dans le but de renforcer les avertissements sur la tératogénicité de l’isotrétinoïne et sur le recours impérieux à des méthodes anticonceptionnelles fiables et d’expliquer la nécessité d’effeduer des tests de grossesse:
– une brochure explicative à l’intention des patients avec une déclaration de consentement pour les patientes;
– une brochure sur les méthodes de contraception;
– brochure pour médecins avec check-list pour la prescription de la spécialité aux femmes.
Le médecin doit exposer de manière exhaustive aux patients des deux sexes le risque tératogène et les méthodes anticonceptionnelles rigoureuses prescrites dans le cadre du programme de contraception.
Troubles psychiques
On a rapporté chez des patients traités par l’isotrétinoïne des états dépressifs, la dégradation de dépressions existantes, des angoisses, une tendance à l’agressivité, des troubles de l’humeur, des psychoses et, très rarement, des tentatives de suicide et suicides (voir la rubrique «Effets indésirables»). Il s’agit d’être attentif à l’anamnèse de patients dépressifs, et en cas de signes cliniques d’une dépression, tous les patients doivent être surveillés et si nécessaire recevoir un traitement approprié. Il est possible qu’une interruption du traitement par Isotretinoin-Teva ne suffise pas à atténuer les symptômes, et un examen psychiatrique ou psychologique pourra donc s’avérer nécessaire.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Une aggravation passagère de l’acné peut se produire au début du traitement. Elle fait cependant habituellement place à une amélioration de l’état de la peau avec la poursuite du traitement dans les 7 à 10 jours, et ne requiert normalement aucune adaptation de la posologie.
Il convient d’éviter toute exposition intense à la lumière solaire ou aux UV. Si nécessaire, il convient d’utiliser une protection solaire à haut facteur de protection, au moins SPF 15.
En raison du risque de cicatrices hypertrophiques à des localisations atypiques, et plus rarement, d’une hyper- ou hypopigmentation post-inflammatoire des zones traitées, toute dermabrasion chimique agressive et tout traitement cutané au laser doit être évité pendant le traitement par Isotretinoin-Teva et 5–6 mois après son terme. Pendant le traitement par Isotretinoin-Teva et au moins 6 mois après son terme, il faudra renoncer à toute épilation à la cire en raison du risque de dermatite.
En raison des irritations locales qui peuvent survenir, il convient d’éviter l’utilisation simultanée d’Isotretinoin-Teva et d’anti-acnéiques topiques à effet kératolytique ou exfoliatif (voir «Interactions»).
Il convient d’attirer l’attention des patients sur le fait qu’ils doivent utiliser dès le début du traitement une pommade ou une crème hydratante ainsi qu’un baume à lèvres car l’isotrétinoïne entraîne une sécheresse de la peau et des lèvres.
Des rapports post-AMM ont révélé sous isotrétinoïne de graves réactions cutanées (p.ex. érythème polymorphe [EM], syndrome de Stevens-Johnson [SSJ] et nécrolyse toxique épidermale [NTE]). Ces événements peuvent être graves, engager le pronostic vital, et entraîner des séjours à l’hôpital, des infirmités, voire le décès. En cas de NTE, la pathologie apparaît en général dans les 4 semaines suivant le début du traitement et se traduit par les symptômes d’une maladie virale tels que fièvre, toux, maux de gorge, etc. Des rougeurs douloureuses à la pression peuvent apparaître et évoluer en cloques au bout de quelques heures. En cas de soupçon de NTE, le traitement par isotrétinoïne doit être interrompu.
Troubles oculaires
La sécheresse oculaire, l’opacification de la cornée, la baisse de la vision nocturne et la kératite régressent normalement après l’arrêt du traitement. La sécheresse oculaire s’améliore sous l’effet d’un onguent ophtalmique ou de l’utilisation de larmes artificielles. Les symptômes d’intolérance peuvent amener les porteurs de lentilles de contact à porter des lunettes pendant toute la durée du traitement.
Des cas isolés de troubles de l’adaptation à l’obscurité (voir «Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines») ont été observés, survenant subitement chez certains patients. Les patients présentant des troubles oculaires doivent être incités à consulter un ophtalmologue. Un arrêt du traitement par Isotretinoin-Teva peut s’avérer nécessaire.
Troubles auditifs
Des troubles auditifs ont été rapportés chez des patients traités par Isotretinoin-Teva. Dans de rares cas, ces troubles auditifs n’étaient pas réversibles après l’arrêt de la thérapie. Isotretinoin-Teva devra être immédiatement interrompu si un trouble auditif ou des acouphènes surviennent au cours du traitement par l’isotrétinoïne.
Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
Myalgie, arthralgie et augmentation des valeurs du taux sérique de la créatine-phosphokinase ont été observées chez les patients recevant de l’isotrétinoïne essentiellement chez tous ceux qui exercent des activités physiques astreignantes (voir «Effets indésirables»).
Altérations osseuses, soudure précoce des épiphyses, hyperostoses et calcifications des tendons et des ligaments ont été enregistrées lors du traitement de troubles de la kératinisation à très long terme et à doses très élevées. La posologie, la durée du traitement et la dose cumulative totale étaient généralement largement supérieures à celles recommandées pour le traitement de l’acné.
Augmentation bénigne de la pression intracrânienne
Une augmentation bénigne de la pression intracrânienne a été enregistrée dans des cas isolés, quelques-uns de ces patients étaient traités simultanément par des tétracyclines (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Les caractéristiques et les symptômes d’une augmentation bénigne de la pression intracrânienne sont les suivants: céphalées, nausées et vomissements, troubles visuels et oedèmes des pupilles. Les patients souffrant d’une augmentation bénigne de la pression intracrânienne doivent immédiatement interrompre le traitement par Isotretinoin-Teva.
Troubles hépato-biliaires
Les enzymes hépatiques doivent être contrôlées avant le début du traitement, 1 mois après le début du traitement et ensuite tous les trois mois sauf si des contrôles plus fréquents sont cliniquement indiqués. Une élévation passagère et réversible des transaminases hépatiques a été observée. Dans la plupart des cas, ces altérations sont restées dans les normes et les taux sont revenus aux valeurs initiales en cours de traitement. Pourtant, dans certains cas où les taux des transaminases ont atteint une augmentation importante, il a été nécessaire de réduire la dose et de réfléchir à l’éventualité d’interrompre le traitement.
Insuffisance rénale
L’insuffisance rénale chronique et aiguë n’altère pas la pharmacocinétique de l’isotrétinoïne. C’est pourquoi l’on peut donner d’Isotretinoin-Teva aux patients souffrant d’insuffisance rénale. Il est pourtant conseillé de commencer par une dose plus faible et de l’augmenter progressivement jusqu’à la dose maximale tolérée (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Métabolisme lipidique
Les lipides sériques (valeurs à jeun) doivent être contrôlés avant le début du traitement, 1 mois après le début du traitement et ensuite tous les trois mois sauf si des contrôles plus fréquents sont cliniquement indiqués. Dans la plupart des cas, des taux augmentés en lipides sériques se normalisent en réduisant la dose ou en mettant un terme au traitement et lorsqu’ils répondent à des mesures diététiques.
On sait que l’isotrétinoïne peut augmenter le taux des triglycérides plasmatiques. Lorsque l’hypertriglycéridémie ne se trouve plus à un niveau acceptable ou lors de l’apparition des symptômes de pancréatite (voir «Effets indésirables»), le traitement par Isotretinoin-Teva doit être interrompu. Des valeurs supérieures à 800 mg/dl ou 9 mmol/l peuvent être le signe d’une pancréatite aiguë dont l’issue peut être fatale.
Le rapport bénéfice-risque d’un traitement par Isotretinoin-Teva doit être particulièrement évalué chez les patients à risque. Ceci concerne les patients souffrant de diabète, de surpoids, d’alcoolisme, de troubles du métabolisme lipidique ou de troubles communs du métabolisme lipidique. Des contrôles plus fréquents des lipides et/ou de la glycémie sont recommandés pour ces patients. Les conséquences cardiovasculaires de l’hypertriglycéridémie induite par Isotretinoin-Teva sont inconnues.
Troubles gastro-intestinaux
On a pu établir un lien entre l’administration de l’istrétinoïne et les inflammations intestinales (incluant les iléites régionales) chez les patients sans antécédents intestinaux lors de l’anamnèse. Lors de l’apparition de diarrhée sévère (hémorragique), les patients doivent immédiatement interrompre la prise d’Isotretinoin-Teva.
Réactions allergiques
De rares réactions anaphylactiques ont été signalées, uniquement lors d’exposition locale à des rétinoïdes. Des réactions cutanées allergiques sont très rares. On a signalé des cas très graves de vascularité allergique souvent associée à un purpura (hématomes et taches rouges) au niveau des extrémités ou de sites extra cutanés. Les réactions allergiques sévères requièrent l’interruption immédiate du traitement et une surveillance étroite du patient.
Le colorant azoïque E124 contenu dans Isotretinoin-Teva peut entraîner des réactions d’hypersensibilité sur la peau et les organes respiratoires, particulièrement chez les patients souffrant d’asthme, d’urticaire chronique ou d’hypersensibilité aux antirhumatismaux non stéroïdiens. En conséquence, Isotretinoin-Teva ne doit pas être utilisé chez ces patients.
Intolérance au fructose
Isotretinoin-Teva contient du sorbitol. Les patients souffrant d’une intolérance au fructose héréditaire rare ne doivent pas prendre ce médicament.
Patients à haut risque
Des contrôles plus fréquents des lipides sériques et de la glycémie sont nécessaires chez les sujets à haut risque souffrant de diabète, d’excès de poids, d’alcoolisme et de troubles du métabolisme des lipides et/ou de la glycémie. On a signalé des valeurs glycémiques à jeun augmentées et de nouveaux cas de diabète ont été diagnostiqués pendant le traitement par isotrétinoïne.

Interactions

Tout traitement associant Isotretinoin-Teva et Vitamine A doit être évité car des symptômes d’hypervitaminose A pourraient être exacerbés.
Parce que les tétracyclines peuvent elles aussi provoquer une hypertension intracrânienne (pseudotumeur cérébrale), leur association à Isotretinoin-Teva est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Des irritations locales pouvant survenir, il convient d’éviter l’utilisation simultanée d’Isotretinoin-Teva et d’anti-acnéiques topiques à effet kératolytique ou exfoliatif (voir «Mises en garde et précautions»).
Contraceptifs oraux: voir «Grossesse/Allaitement».

Grossesse/Allaitement

Grossesse
La grossesse est une contre-indication absolue pour un traitement par Isotretinoin-Teva (voir «Contre-indications»). Si malgré les mesures de précaution, une grossesse apparaissait pendant le traitement par Isotretinoin-Teva ou le mois suivant son arrêt, le risque de malformations extrêmement graves chez le foetus serait majeur.
Il y a une relation entre l’exposition à l’istrétinoïne et l’apparition des malformations foetales suivantes: malformations au niveau du système nerveux central (hydrocéphalie, malformations du cervelet, microcéphalie), dysmorphie faciale, fente labio-palatine, déformations du conduit auditif externe (absence du pavillon, raccourcissement ou absence du conduit auditif externe), malformations oculaires (microphtalmie), malformations cardiovasculaires (anomalies du tronc et du cône artériels telles que tétralogie de Fallot, transposition des gros vaisseaux, anomalies septales), malformations du thymus et des parathyroïdes. En outre, l’incidence de des avortements spontanés est accrue.
Lorsqu’une femme traitée par Isotretinoin-Teva se retrou­ve enceinte, le traitement doit être interrompu et la patiente doit être adressée à un tératologue ou à un médecin expérimenté en tératologie.
Allaitement
Etant donné que l’isotrétinoïde est très lipophile, son passage dans le lait maternel est très vraisemblable. De ce fait, Isotretinoin-Teva ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent.
Contraceptifs oraux
L’effet de progestatifs faiblement dosés peut être réduit par suite d’une interaction avec l’isotrétinoïde.
De ce fait, les progestatifs seuls (sans composants oestrogéniques) ne doivent pas être utilisés.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Une baisse de l’acuité visuelle de nuit a été observée sous traitement par isotrétinoïne. Dans des rares cas, cette baisse a persisté même après la fin du traitement (voir «Effets indésirables»). Comme ce problème est apparu très subitement pour certains patients, il faut en avertir les patients et leur conseiller la prudence s’ils doivent conduire ou travailler sur des machines.
Des cas très rares d’étourdissement, de vertiges et de troubles de la vision ont été rapportés. Si ces effets indésirables surviennent chez les patients, il faut leur conseiller de ne pas conduire, de ne pas travailler sur des machines et de n’exercer aucune autre activité au cours de laquelle ces symptômes peuvent les mettre en danger, eux ou autrui.

Effets indésirables

Les effets indésirables du traitement par isotrétinoïne sont pour la plupart dose-dépendants. Les effets indésirables sont généralement réversibles après une adaptation de la posologie ou l’arrêt du traitement, mais certains peuvent persister après l’arrêt du traitement.
Les symptômes suivants sont les effets indésirables de l’isotrétinoïne les plus fréquemment signalés: sécheresse de la peau, sécheresse des muqueuses comme par ex. des lèvres (chéilite), de la muqueuse nasale (épistaxis), et des yeux (conjonctivite).
Infections
Très rares (≤1/10’000): infection (muco-cutanée) à bactéries gram positif.
Circulation sanguine et lymphatique
Très fréquents (≥1/10): anémie, taux de sédimentation élevé des globules rouges, thrombocytopénie, thrombocytose.
Fréquents (≥1/100, <1/10): neutropénie.
Très rares (≤1/10’000): lymphadénopathie.
Troubles du système immunitaire
Rares (≥1/10’000, <1/1000): réactions allergiques cutanées, réactions anaphylactiques, hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très rares (≤1/10’000): diabète, hyper uricémie.
Troubles psychiques
Rares (≥1/10’000, <1/1000): dépression, dégradation de dépressions préexistantes, troubles de l’humeur, tendance à l’agressivité, angoisses.
Très rares (≤1/10’000): troubles du comportement, états psychotiques, pensées suicidaires, tentative de suicide, suicide.
Troubles du système nerveux
Fréquents (≥1/100, <1/10): céphalées.
Très rares (≤1/10’000): augmentation bénigne de la pression intracrânienne, convulsions, somnolence, vertiges.
Troubles oculaires
Très fréquents (≥1/10): blépharite, conjonctivite, sécheresse oculaire, irritation oculaire.
Très rares (≤1/10’000): vision trouble, cataracte, daltonisme (vision diminuée des couleurs), intolérance aux verres de contact, opacité de la cornée, baisse de la vision nocturne, kératite, oedème des pupilles (signe d’une augmentation de la pression intracrânienne), photophobie, troubles visuels.
Troubles de l’oreille et du conduit auditif
Très rares (≤1/10’000): détérioration auditive. acouphènes (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles vasculaires
Très rares (≤1/10’000): vascularité (par ex granulomatose de Wegener, vascularité allergique).
Organs respiratoires
Fréquents (≥1/100, <1/10): épistaxis, sécheresse nasale, naso-pharyngite.
Très rares (≤1/10’000): bronchospasme (surtout chez les patients souffrant d’asthme), enrouement.
Troubles gastro-intestinaux
Très rares (≤1/10’000): colite, iléite, sécheresse du pharynx, hémorragies gastro-intestinales, diarrhée avec hémorragie et infection intestinale, nausées, pancréatite (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles hépato-biliaires
Très fréquents (≥1/10): augmentation des transaminases (voir «Mises en garde et précautions»).
Très rares (≤1/10’000): hépatite.
Troubles cutanés
Très fréquents (≥1/10): chéilite, dermatite, peau sèche, exfoliation localisée, prurit, érythème, fragilité cutanée (risque d’écorchure).
Rares (≥1/10’000, <1/1000): alopécie.
Très rares (≤1/10’000): acné fulminante, aggravation de l’acné (poussée d’acné), érythème (facial), exanthème, modifications de la chevelure, hirsutisme, dystrophie unguéale, paronychies, photosensibilité, granulome purulent, hyperpigmentation de la peau, sudation augmentée.
Troubles musculo-squelettiques
Très fréquents (≥1/10): arthralgie, myalgie, douleurs dorsales (essentiellement chez les patients juvéniles).
Très rares (≤1/10’000): arthrite, calcification (des ligaments et des tendons), soudure précoce des épiphyses, exostoses (hyperostose), diminution de la densité osseuse, tendinite.
Troubles rénaux et urinaires
Très rares (≤1/10’000): glomérulonéphrite.
Troubles généraux et accidents liées au site d’administration
Très rares (≤1/10’000): formation accrue de tissu de granulation, indisposition.
Investigations
Très fréquents (≥1/10): augmentation des triglycérides sériques, diminution des lipoprotéines à densité élevée (HDL).
Fréquents (≥1/100, <1/10): augmentation du cholestérol sanguin, augmentation du glucose sanguin, hématurie, protéinurie.
Très rares (≤1/10’000): augmentation de la phosphatase de la créatinine dans le sang.
L’incidence des effets indésirables a été calculée à partir de données cliniques complètes effectuées sur 824 patients et de données obtenues après la mise sur le marché.
Expérience post-marketing
Pendant la phase post-marketing, un érythème multiforme, un syndrome de Stevens-Johnson ainsi qu’une nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés lors de l’utilisation d’isotrétinoïne (voir «Mises en garde et précautions»).

Surdosage

L’isotrétinoïne est un dérivé de la vitamine A. Bien que la toxicité aiguë de l’isotrétinoïne soit faible, des signes d’hypervitaminose A pourraient se présenter après un surdosage accidentel.
Les symptômes d’une toxicité aiguë à la vitamine A comprennent: forts maux de tête, nausées ou vomissements, somnolence, irritabilité et démangeaisons. Les caractéristiques et les symptômes d’un surdosage accidentel ou intentionnel à l’isorétinoïne seraient vraisemblablement identiques. On suppose que les symptômes correspondants sont réversibles et disparaissent sans la nécessité d’un traitement.

Propriétés/Effets

Code ATC: D10BA01
Mécanisme d’action
L’isotrétinoïne, la substance active d’Isotretinoin-Teva, est un stéréo-isomère de synthèse de l’acide rétinoïde tout-trans (trétinoïne).
Le mécanisme d’action de l’Isotretinoin-Teva n’a pas été élucidé dans le détail; cependant, il est certain que l’amélioration du tableau clinique de l’acné sévère va de pair avec une réduction dose-dépendante de l’activité des glandes sébacées, associée à une diminution histologiquement démontrée de leur taille. En outre, un effet anti-inflammatoire a été constaté au niveau de la peau.
En cas d’acné, une hyperkératinisation du revêtement épithélial des follicules pilo-sébacés entraîne une exfoliation des cornéocytes dans l’orifice pilo-sébacé, ce qui provoque une rétention due à la présence de kératine et à l’accumulation accrue de sébum. Ce processus donne lieu à la formation d’un comédon et, finalement, à des lésions inflammatoires. Isotretinoin-Teva inhibe la prolifération des cellules des glandes sébacées et semble agir contre l’acné en réprimant la différenciation physiologique. Le sébum est un substrat important pour la croissance de Propionibacterium acnes , de sorte qu’une réduction de la production de sébum prévient une colonisation bactérienne de l’orifice pilo-sébacé.

Pharmacocinétique

Etant donné que la cinétique de l’isotrétinoïne et de ses métabolites est linéaire, les concentrations plasmatiques en cours de traitement peuvent être déduites des valeurs mesurées après la prise d’une dose unique. Cette linéarité indique également que l’isotrétinoïne ne provoque pas l’induction d’enzymes hépatiques métabolisant le médicament.
Absorption
L’absorption de l’isotrétinoïne à partir du tractus-gastro-intestinal est variable. La biodisponibilité absolue de l’isotrétinoïne n’a pas été déterminée, étant donné qu’il n’existe pas de forme destinée à l’administration intraveineuse chez l’homme. L’extrapolation des résultats recueillis chez le chien permet toutefois de conclure à une biodisponibilité relativement faible et variable. Chez des patients acnéiques à jeun, l’administration quotidienne de 80 mg a entraîné, 2 à 4 heures après la prise, des concentrations sanguines maximales (c max ) de 310 ng/ml (extrêmes: 188–473 ng/ml).
Lorsque l’isotrétinoïne est prise avec de la nourriture, la biodisponibilité double par rapport aux valeurs relevées à jeun.
Distribution
L’isotrétinoïne est fortement liée aux protéines, essentiellement à l’albumine (≥99,9%). De ce fait, la fraction non liée d’isotrétinoïne (= fraction pharmacologiquement active) est inférieure à 0,1% pour un vaste domaine de concentrations thérapeutiques.
En raison du faible passage de l’isotrétinoïne dans les érythrocytes, les concentrations d’isotrétinoïne dans le plasma correspondent à 1,7 fois environ les concentrations dans le sang.
Le volume de distribution de l’isotrétinoïne n’a pas été déterminé, étant donné qu’il n’existe pas de forme pour administration intraveineuse chez l’homme. A l’état d’équilibre, les concentrations sanguines d’isotrétinoïne (c min, ss ) chez des patients avec acné sévère ayant reçu 40 mg deux fois par jour étaient comprises entre 120 et 200 ng/ml.
Chez ces patients, la concentration de 4-oxo-isotrétinoïne, un métabolite très important, était plus de deux fois plus élevée que la concentration d’isotrétinoïne.
La distribution de l’isotrétinoïne dans le tissu humain est peu connue. Dans l’épiderme, la concentration d’isotrétinoïne est inférieure de moitié à la concentration sérique.
Métabolisme
Après administration orale d’isotrétinoïne, cinq métabolites très importants ont été mis en évidence dans le plasma: la 4-oxo-isotrétinoïne, la trétinoïne (acide tout-trans-rétinoïque), l’acide 9-cis rétinoïque, la 4-oxo-trétinoïne et l’acide 4-oxo-9-cis rétinoïque.
De tous ces métabolites, la 4-oxo-isotrétinoïne a témoigné de la concentration plasmatique la plus élevée à l’état d’équilibre, concentration supérieure à la concentration plasmatique de la substance mère. D’autres métabolites, dont des glucuroconjugués, ont certes été mis en évidence, mais n’ont pas tous été entièrement identifiés.
Les métabolites de l’isotrétinoïne ont témoigné d’une activité biologique lors de divers tests in vitro. Aussi l’effet clinique observé chez le patient pourrait-il être dû tant à l’action pharmacologique de l’isotrétinoïne qu’à celle de ses métabolites.
Une étude clinique menée chez 74 patients a montré que l’administration orale de 4-oxo-isotrétinoïne entraîne une baisse significative des valeurs initiales de la sécrétion de sébum et a ainsi confirmé que la 4-oxo-isotrétinoïne contribue notablement à l’action d’Isotretinoin-Teva. L’administration orale de 4-oxo-isotrétinoïne dans cette étude n’a pas eu d’effet sur la concentration endogène d’isotrétinoïne et de trétinoïne, ce qui indique que l’action de la 4-oxo-isotrétinoïne est médiée par la 4-oxo-trétinoïne.
Etant donné que l’isotrétinoïne et la trétinoïne (acide tout-trans rétinoïque) sont transformées l’une en l’autre de manière réversible, le métabolisme de la trétinoïne est étroitement corrélé à celui de l’isotrétinoïne. Des signes de métabolisme présystémique ont été découverts dans le cadre d’une étude clinique conduite chez 10 sujets sains. On estime que 20 à 30% d’une dose d’isotrétinoïne sont métabolisés par isomérisation. Sur la base d’études menées chez le chien, il faut supposer que le métabolisme présystémique joue également un rôle important chez l’homme.
Des études métaboliques in vitro ont montré que plusieurs enzymes du cytochrome P450 interviennent dans la transformation de l’isotrétinoïne en 4-oxo-isotrétinoïne et de la trétinoïne en 4-oxo-trétinoïne. Aucune des différentes isoformes ne semble jouer de rôle prépondérant à cet égard. Compte tenu des multiples implications des enzymes du cytochrome P450, des interactions avec l’isotrétinoïne et ses métabolites n’est pas à redouter.
Elimination
Après administration orale d’une dose d’isotrétinoïne radiomarquée, des fractions à peu près équivalentes de cette dose ont été retrouvées dans l’urine et les fèces. Après administration orale d’isotrétinoïne, la demi-vie d’élimination terminale du médicament inchangé chez les patients acnéiques est de 19 heures en moyenne.
La demi-vie d’élimination terminale de la 4-oxo-isotrétinoïne est plus longue (29 heures en moyenne).
L’isotrétinoïne est un rétinoïde naturel; les concentrations endogènes de rétinoïde sont atteintes dans les deux semaines suivant la fin du traitement par Isotretinoin-Teva.
Cinétique pour certains groupes de patients
Etant donné que l’isotrétinoïne est contre-indiquée chez les insuffisants hépatiques, les données relatives à la cinétique de l’isotrétinoïne chez de tels patients sont peu nombreuses. Une insuffisance rénale ne conduit à aucune réduction notable de la clearance plasmatique de l’isotrétinoïne ou de la 4-oxo-isotrétinoïne.

Données précliniques

Mutagénité
L’isotrétinoïne ne s’est avérée ni mutagène ni cancérigène lors d’études in vitro ou in vivo chez l’animal.
Fertilité
A doses thérapeutiques, l’isotrétinoïne n’altère ni le nombre, ni la mobilité ni la morphologie des spermes et ne met en danger ni la formation ni le développement de l’embryon lorsque l’isotrétinoïne est administrée chez un patient de sexe masculin.
Tératogénité
Tout comme d’autres dérivés de la vitamine A, l’isotrétinoïne s’est révélée tératogène et embryotoxique lors de l’expérimentation animale.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne peut être utilisé que jusqu’à la date indiquée sur le récipient par «EXP».
Remarques concernant le stockage
Isotretinoin-Teva doit être conservé dans l’emballage original, à l’abri de la lumière et de l’humidité et à température ambiante (15–25 °C).

Numéro d’autorisation

56107 (Swissmedic).

Présentations

Titulaire de l’autorisation

Teva Pharma AG, 4147 Aesch.

Mise à jour de l’information

Février 2010.