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Information professionnelle sur Propycil 50:Curatis AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: Propylthiouracile.
Excipients: Lactose, amidon de maïs, stéarate de magnésium, dioxyde de silicium hautement dispersé, polyvidone K 30, amidon de maïs prégélatinisé.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés à 50 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

·Hyperthyroïdie
·traitement préopératoire avant une thyroïdectomie subtotale
·avant/après un traitement à l’iode radioactif.

Posologie/Mode d’emploi

En général, le propylthiouracile est administré 3 fois par jour toutes les 6 à 8 heures. Les comprimés se prennent sans être croqués au moment du repas avec suffisamment d’eau.
Adultes, adolescents et enfants dès 10 ans
Traitement initial
3 fois 75 - 100 mg de propylthiouracile (c.-à-d. 1½–2 comprimés 3 fois par jour).
Dans des cas graves ainsi qu’après contamination à l’iode, des doses initiales plus fortes de 300 - 600 mg par jour (6–12 comprimés) sont recommandées, à répartir sur 4 - 6 prises unitaires.
Traitement d'entretien
25 - 150 mg de propylthiouracile par jour.
Durée du traitement
La durée du traitement sera fixée individuellement. L’expérience a montré que la durée complète du traitement de l’hyperthyroïdie dans la maladie de Basedow et l’adénome thyroïdien autonome devait si possible être d’au moins un an. En préparation avant une opération ou un traitement à l’iode radioactif d’une glande thyroïde hyperfonctionnelle, il est nécessaire d’adapter la durée du traitement selon les individus.
Recommandations posologiques particulières
Enfants âgés de 6 à 10 ans
Traitement initial: 50 – 150 mg par jour (c.-à.-d. 1–3 comprimés) à répartir sur 1 – 3 prisees unitaires.
Traitement d’entretien: environ 25–50 mg d (c.-à.-d. ½–1 comprimé) par jour.
Les données permettant une recommandation posologique chez les enfants de <6 ans sont insuffisantes (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Patients âgés: aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez le patient âgé.
Patients atteints d’insuffisance rénale: on ne dispose d’aucune donnée relative à la pharmacocinétique du propylthiouracile chez les patients atteints d’insuffisance rénale. La grande expérience clinique indique toutefois qu’aucune adaptation posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale (y compris les cas nécessitant une dialyse).
Patients en insuffisance hépatique: aucune adaptation posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance hépatique légère à modérée (Child Pugh A et B). Propycil est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C).

Contre-indications

-Agranulocytose ou troubles graves de l’hématopoïèse
-Insuffisance hépatique grave
-Carcinome thyroïdien
-Hypersensibilité au propylthiouracile ou à l’un des excipients

Mises en garde et précautions

Un traitement thyréostatique nécessite des contrôles répétés à intervalles réguliers de la fonction thyroïdienne (détermination des hormones thyroïdiennes périphériques et éventuellement de la TSH) afin d’éviter un surdosage. De même, la formule sanguine et les valeurs hépatiques doivent être contrôlées régulièrement.
La prise de Propycil 50 devrait faire l’objet d’une surveillance médicale particulièrement soigneuse en cas de modifications préexistantes de la formule sanguine ainsi qu’en cas d’augmentation des transaminases ou des enzymes marqueurs d’une cholestase.
Hépatotoxicité
Dans certains cas, il a été fait état de lésions hépatiques en relation avec l’utilisation de propylthiouracile, aussi bien chez l’adulte que chez l’enfant pouvant aller jusqu’à une insuffisance hépatique aiguë, y compris des cas débouchant sur une issue fatale ou sur la nécessité d’une transplantation hépatique. Le temps écoulé jusqu’à la manifestation de la lésion hépatique variait, mais la plupart des cas survenaient durant les 6 premiers mois du traitement.
Il ne semble pas qu’un suivi des valeurs hépatiques (transaminases, phosphatase alcaline, bilirubine) puisse permettre de réduire le risque d’hépatotoxicité grave, car les changements qui lui sont associés surviennent brusquement et de façon imprévisible. C’est pourquoi, il faut informer le patient des symptômes possibles d’une lésion hépatique (comme une anorexie, un prurit, des douleurs dans la partie supérieure droite de l'abdomen, etc.) et l’inviter à annoncer sans délai de tels symptômes à son médecin. En cas de survenue de tels symptômes, il faudra mesurer les valeurs hépatiques.
Si, au cours du traitement avec le propylthiouracile, surviennent d’importantes modifications des valeurs hépatiques, il faut arrêter immédiatement le médicament.
Administration dans la population pédiatrique
Compte tenu de son hépatotoxicité, Propycil ne devrait être administré aux enfants et aux adolescents qu’après avoir considéré toutes les autres alternatives thérapeutiques.
Hématotoxicité
Un traitement par propylthiouracile est associé à un risque d’inhibition de l’hématopoïèse (leucopénie, granulopénie, agranulocytose, anémie aplastique, thrombopénie). Une agranulocytose a été souvent observée en cas de doses élevées et chez les patients âgés de plus de 40 ans. Certains cas avec une issue fatale ont été rapportés.
Une agranulocytose peut se développer en l’espace de quelques heures. C’est pourquoi elle reste imprévisible dans la plupart des cas malgré les examens de contrôle réguliers de la formule sanguine, en particulier parce qu’une leucopénie peut déjà survenir dans le cadre de l’hyperthyroïdie (chez environ 10% des patients). C’est pourquoi les patients doivent être expressément informés d’arrêter la prise du médicament et de consulter un médecin dans les plus brefs délais en cas de signes cliniques d’une agranulocytose (fièvre, abattement, hématome, saignements, angine tonsillaire, mucite/aphtes ou autres signes d’infections tels que p. ex. une furonculose). Dans de tels cas, et particulièrement en présence de signes cliniques d’une infection, un contrôle de la formule sanguine doit être immédiatement réalisé. En cas d’arrêt prématuré du médicament, le développement d’une aplasie médullaire est réversible.
Effets immunologiques
Chez les patients sous thérapie thyréostatique (en particulier en présence d’une maladie de Basedow), la survenue d’une vasculite ANCA positive a été rapportée (ANCA = anticorps antineutrophiles cytoplasmatiques). De tels cas ont été décrits principalement sous propylthiouracile, plus rarement aussi sous carbimazole ou thiamazole.
Cette vasculite, qui s’accompagne souvent de fièvre et de symptômes pseudo-grippaux, peut se manifester dans différents organes, mais plusieurs organes peuvent aussi être touchés en même temps. Il s’agit le plus souvent, d’une manifestation cutanée pouvant aller de symptômes inoffensifs jusqu’à une purpura nécrosante ou à une vasculite leucocytoclastique. Les poumons sont également souvent touchés (p. ex. hémoptysie, pneumonie interstitielle, hémorragies alvéolaires). De plus, les reins (p. ex. glomérulonéphrite, insuffisance rénale aiguë dans certains cas) et les articulations (arthralgies) peuvent aussi être touchés. Plus rarement mentionnées ont été des manifestations dans la musculature (comme une myosite) ou au niveau du foie. On recommandera au patient de prendre contact avec son médecin si de tels symptômes apparaissent.
Des cas isolés de lupus érythémateux systémique ont en outre été rapportés.
Si de tels symptômes surviennent, il faut procéder à un examen immunologique et, le cas échéant, arrêter le médicament. Ces symptômes sont en général réversibles après l’arrêt du traitement. Il a toutefois été rapporté des cas d’insuffisance rénale persistante requérant une dialyse.
Des cas ont en outre été rapportés dans lesquels on a détecté des ANCA sans symptomatologie clinique. Il convient de surveiller soigneusement la manifestation de symptômes éventuels chez de tels patients.
mostase
Comme l’administration du propylthiouracile peut provoquer une hypoprothrombinémie pouvant entraîner une hémorragie, il est indiqué de surveiller le temps de prothrombine pendant le traitement et également en particulier avant une intervention chirurgicale.
Remarques particulières
Il existe un risque d’allergie croisée entre le propylthiouracile et le carbimazole ou son métabolite actif thiamazole.
Propycil contenant du lactose, il ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

Interactions

Influence d’autres médicaments sur la pharmacocinétique et/ou la pharmacodynamique du propylthiouracile
Une administration simultanée ou préalable de médicaments à la base d’iode ou de produits de contraste radiologique peut diminuer l’efficacité antithyroïdienne de propylthiouracile et retarder fortement l’euthyroïdie.
L’administration simultanée de thyroxine influence l’effet thyréostatique du propylthiouracile.
L’acide acétylsalicylique, le phénylbutazone et la warfarine entraînent in vitro une élévation significative de la concentration libre du propylthiouracile dans le sérum. Cet effet n’a pas été observé avec la nortriptyline, le phénazone, la phénytoïne et le propranolol.
Influence du propylthiouracile sur la pharmacocinétique et/ou la pharmacodynamique d’autres médicaments
Le traitement par le propylthiouracile peut augmenter la fraction libre du propranolol et des dérivés de la coumarine. De plus, le propylthiouracile déploie une action antagoniste de la vitamine K et peut renforcer l’effet d’anticoagulants, d’où la nécessité d’un contrôle étroit de l’INR dans le cadre du traitement.
La prudence est recommandée en cas de prise simultanée de médicaments susceptibles de déclencher une agranulocytose.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Le non-traitement de l’hyperthyroïdie pendant la grossesse peut entraîner de graves complications (telles que naissances prématurées ou malformations). C’est pourquoi un traitement thyréostatique doit, le cas échéant (c.-à-d. au cas où un traitement définitif de l’hyperthyroïdie p. ex. par résection de la thyroïde ne serait pas possible avant le début de la grossesse), également être poursuivi pendant la grossesse.
Des cas d’hépatotoxicité sévère ont également été décrits chez les femmes enceintes (voir «Mises en garde / Précautions», paragraphe «Hépatotoxicité»). De plus, on a rapporté deux cas au cours desquels les nouveau-nés ayant été exposés au propylthiouracile pendant la vie intra-utérine ont développé une insuffisance hépatique. La patiente doit être informée de ce risque dans le cas d’une administration de propylthiouracile pendant la grossesse. Pendant la grossesse, Propycil ne doit être utilisé que si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques.
Le propylthiouracile traverse la barrière placentaire. Une posologie non appropriée peut entraîner le développement d’un goitre et une hyperthyroïdie (crétinisme) chez l’enfant à naître ainsi qu’un faible poids de naissance. C’est pourquoi il convient de toujours utiliser la plus faible dose possible nécessaire à la normalisation de la situation métabolique de la mère (c.-à-d. que la TSH doit être encore légèrement supprimée et la T3 et la T4 légèrement augmentées). Le traitement doit toujours être réalisé sous la surveillance particulièrement étroite de la mère et de l’enfant.
Selon l’expérience en matière de surveillance du marché, le taux de malformations sous propylthiouracile est nettement inférieur à celui sous carbimazole. C’est pourquoi un traitement thyréostatique devrait, dans la mesure du possible, se faire avec le propylthiouracile au cours du premier trimestre de la grossesse. Mais après la fin de l’organogenèse, la prise de propylthiouracile doit être suspendue en raison de son hépatotoxicité potentielle, et il doit être remplacé par le carbimazole.
Allaitement
Propylthiouracile passe dans le lait maternel en faible quantité et y atteint env. 10% de la concentration plasmatique chez la mère. On ne dispose que de données limitées concernant les éventuels effets sur les nourrissons allaités. On a observé aucune influence sur les paramètres des hormones thyroïdiennes chez le nourrisson lors d’un traitement de la mère jusqu’à des doses de 750 mg. Si le traitement de la mère est indiqué pendant l’allaitement, il est recommandé de surveiller soigneusement le nouveau-né.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude spécifique n’est disponible. Mais sous propylthiouracile, des effets indésirables tels que somnolence ou vertiges, susceptibles d’affecter l’aptitude à la conduite et l’aptitude à utiliser des machines, peuvent survenir.

Effets indésirables

Les effets indésirables observés dans les études cliniques et/ou pendant la surveillance marketing sous propylthiouracile sont indiqués ci-dessous par classes de systèmes d’organes MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10000, < 1/1000); très rare (< 1/10000); fréquence inconnue (principalement basée sur des notifications spontanées issues de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne pouvant pas être évaluée).
Les effets indésirables graves du propylthiouracile incluent notamment l’hépatotoxicité, l’hématotoxicité et les effets immunologiques. Ils sont décrits en détail dans la rubrique «Mises en garde / précautions».
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: neutropénie cliniquement non pertinente.
Rare: granulopénie, thrombopénie, érythropoïèse perturbée.
Très rare: agranulocytose, hypoprothrombinémie, pancytopénie, hémolyse.
Affections du système immunitaire
Très rare: réactions d’hypersensibilité, lymphadénopathie, fièvre médicamenteuse, anémie hémolytique positive au test de Coombs, périartérite, vasculite ANCA positive avec manifestation p. ex. sur la peau (purpura, ulcères cutanés), aux poumons (hémoptysie, etc.), aux reins (glomérulonéphrite) ou aux articulations (arthralgies) (voir «Mises en garde et précautions»); syndrome pseudo-lupus.
Affections endocriniennes
Très rare: hypothyroïdie, formation d’un goitre chez le nouveau-né.
Affections du système nerveux
Rare: vertiges, céphalées, somnolence, paresthésies, névrite, dysgueusie, dysosmie.
Affections oculaires
Rare: ophtalmopathie endocrinienne.
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Très rare: perte temporaire de l’audition.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très rare: toux, dyspnée, hémoptysie, pneumonie interstitielle, hémorragies alvéolaires, asthme (voir aussi Affections du système immunitaire).
Affections gastro-intestinales
Rare: nausées, vomissements, douleurs épigastriques, sialadénopathie.
Affections hépatobiliaires (voir aussi «Mises en garde et précautions»)
Très fréquent: élévation transitoire des transaminases sériques.
Rare: ictère, cholestase transitoire, hépatite nécrotique.
Très rare: insuffisance hépatique aiguë.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: urticaire.
Rare: érythème, éruption cutanée, prurit, dépigmentation, alopécie.
Très rare: dermatite nécrotique, purpura, ulcères cutanés, vasculite leucocytoclasique (voir aussi Maladies du système immunitaire).
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Rare: myalgies, arthralgies, polyarthrite.
Très rare: myopathie (en relation avec une vascularite – voir «Mises en garde et précautions»).
Affections du rein et des voies urinaires
Très rare: hématurie, troubles de la fonction rénale (en rapport avec une vascularite – voir «Mises en garde et précautions»), glomérulonéphrite.
Cas isolés d’insuffisance rénale aiguë.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Rare: œdèmes périphériques.

Surdosage

Aucun cas d’intoxication aiguë au propythiouracile n’est connu.
En cas d’un surdosage chronique, un goitre et une hypothyroïdie peuvent se développer sous l’action spécifique des thyréostatiques, avec des symptômes dépendant de la gravité de l’hypothyroïdie.
Il n’existe pas d’antidote spécifique, un traitement symptomatique doit être mis en œuvre le cas échéant. Compte tenu de la résorption rapide du médicament, le lavage d’estomac et l’ablation endoscopique des résidus de comprimés ne présentent guère d’intérêt.
Stopper la prise de Propycil 50 si, à la suite d’un surdosage chronique, il y a développement d’un goitre et apparition d’une hypothyroïdie. Dans les cas où le taux de gravité des symptômes l’exige, une substitution de la thyroxine est nécessaire. Néanmoins, on peut généralement attendre le rétablissement spontané de la fonction thyroïdienne après l’atténuation des effets du propylthiouracile.

Propriétés/Effets

Code ATC: H03BA02
Le propylthiouracile a un effet thyréostatique et inhibe la péroxidase thyroïdienne. Il inhibe l’oxydation de l’iodide en iode, l’inclusion de l’iode dans les résidus tyrosil de la thyroglobuline et la réaction de couplage de la monoiodotyrosine et de la diiodotyrosine pour former la thyroglobuline T3 et T4. Le propylthiouracile diminue également la conversion de la thyroxine en triiodothyroxine dans le tissu périphérique.
Le médicament déploie son plein effet après 2–3 semaines, lorsque les hormones stockées dans la thyroïde sont épuisées.

Pharmacocinétique

Absorption
La résorption du propylthiouracile après administration orale est bonne et rapide. La biodisponibilité est de 80% environ. Les taux plasmatique maximaux sont atteints après 1–2 heures. La prise simultanée d’aliments n’a aucune influence sur l’absorption.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est de 75%, le volume de distribution de 14 litres. Le propylthiouracile s’accumule peu dans la thyroïde.
Le propylthiouracile franchit la barrière placentaire et passe dans le lait maternel; sa concentration dans le lait maternel représente 1/10 de sa concentration plasmatique.
Métabolisme
Le métabolisme du propylthiouracile se fait à 60% par conjugaison avec des glucuronides dans le foie. Il est également s-méthylé et sulfaté. En revanche, un métabolisme de phase I ne joue probablement qu’un rôle secondaire.
Les conjugués sont pharmacologiquement inactifs ou faiblement actifs.
Elimination
L’élimination se fait essentiellement par voie rénale, pour environ 60% sous forme de métabolites, 1/3 environ est éliminé sous forme inchangée. La demi-vie d’élimination est de 1–2 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants/adolescents: on ne dispose d’aucune donnée pharmacocinétique spécifique pour la population pédiatrique.
Patients âgés: La pharmacocinétique est inchangée chez le patient âgé.
Patients atteints d’insuffisance hépatique et rénale: Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée sur des patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale.

Données précliniques

Toxicité générale
Reproduction
Dans des études expérimentales réalisées sur le rat, des anomalies endocrinologiques, neurologiques ainsi que des troubles du comportement chez les jeunes animaux ont été observés en plus des effets pharmacodynamiques exagérés (hypothyroïdie congénitale et anémie normochrome).
Mutagénicité
Les études sur les effets mutagènes du propylthiouracile ne sont pas suffisantes. Les résultats disponibles actuellement et provenant de tests in-vitro incomplets étaient négatifs.
Carcinogénicité
L’expérimentation animale sur plusieurs espèces après administration orale a mis en évidence des taux élevés de tumeurs thyroïdiennes ainsi que des adénomes hypophysaires. En association à d’autres cancérogènes connus, une augmentation de l’effet a été observée. Aucune donnée fiable concernant le développement chez l’homme de tumeurs après un traitement thyréostatique au propylthiouracile n’est disponible.

Remarques particulières

Stabilité/Remarques particulières concernant le stockage
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Conserver à température ambiante (15–25 °C) dans l’emballage original, à l’abri de la lumière.
Conserver le médicament hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

56300 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés à 50 mg: 20 (sécables). (B)
Comprimés à 50 mg: 100 (sécables). (B)

Titulaire de l’autorisation

Curatis AG, 4410 Liestal.

Mise à jour de l’information

Janvier 2018

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