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Information professionnelle sur Flucazol® , capsules:Bailleul (Suisse) SA
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Pharmacocinétique

Absorption
Les propriétés pharmacocinétiques du fluconazole en administration intraveineuse et orale sont semblables. Après administration orale, le fluconazole est bien résorbé, les concentrations plasmatiques et la biodisponibilité systémique atteignent plus de 90% de celles obtenues après administration intraveineuse.
Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose administrée. Les pics de concentration plasmatique après une administration unique orale de 100 mg et de 400 mg de fluconazole sont de 1.9 mg/l et de 6.7 mg/l respectivement. Une administration orale pendant 6 à 10 jours conduit à une concentration plasmatique maximale 2.5 fois plus élevée que celle obtenue après une dose unique.
Une administration quotidienne unique permet d'atteindre 90% de la concentration plasmatique à l'état d'équilibre après 4 à 5 jours. Si la dose est doublée le premier jour, les 90% de la concentration plasmatique observée à l'état d'équilibre sont atteints dès le 2ème jour déjà.
La résorption après administration orale n'est pas influencée par la prise simultanée de nourriture. Chez le sujet à jeun, les concentrations plasmatiques maximales surviennent environ 0.5 à 1.5 heure après l'administration.
Distribution
Le volume de distribution est proche de celui de l'eau corporelle totale (0.8 l/kg). La liaison aux protéines plasmatiques est faible (12%). Les concentrations dans la salive et dans les expectorations sont semblables aux concentrations plasmatiques. Chez les patients atteints de méningite fongique, les concentrations de fluconazole dans le liquide céphalorachidien atteignent 80% des concentrations plasmatiques. En l'absence d'inflammation méningée, les concentrations dans le liquide céphalorachidien représentent 60% des concentrations plasmatiques.
Dans la couche cornée, dans l'épiderme et dans les glandes sudoripares de la peau, le fluconazole atteint des concentrations élevées, qui dépassent les concentrations sériques. Le fluconazole s'accumule dans la couche cornée. Lors de l'administration d'une dose journalière de 50 mg en une seule prise pendant 12 jours, les concentrations de fluconazole dans la couche cornée étaient de 73.3 µg/g après 12 jours; elles atteignaient encore 5.8 µg/g sept jours après l'arrêt du traitement. Pour une posologie de 150 mg une fois par semaine pendant 2 semaines, la concentration maximale dans la couche cornée était de 23.4 µg/g le 7ème jour et de 7.1 µg/g 7 jours après la deuxième dose.
Le fluconazole passe la barrière placentaire et passe dans le lait maternel. Dans une étude menée sur n = 10 sujets, le fluconazole était détectable dans le lait maternel pendant 48 heures après l'administration d'une dose unique de 150 mg. La concentration moyenne dans le lait maternel correspondait à environ 98% de celle dans le plasma de la mère.
Métabolisme
On n’a pas détecté de métabolites circulants.
Elimination
La demi-vie plasmatique est d'environ 30 heures. Le fluconazole est essentiellement excrété par voie rénale; 80% de la dose administrée sont éliminés sous forme inchangée dans l'urine. La clairance du fluconazole est proportionnelle à la clairance de la créatinine.
La longue demi-vie plasmatique permet l'administration d'une dose unique en cas de candidose vaginale et l'administration d'une dose quotidienne ou d'une dose hebdomadaire dans les autres indications.
Le fluconazole agit spécifiquement sur les enzymes fongiques dépendantes du cytochrome P450. Le fluconazole n'influence ni les concentrations plasmatiques de testostérone chez l'homme ni les concentrations d'hormones stéroïdes chez la femme en âge de procréer.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents
Chez l'enfant, la clairance systémique est environ deux fois plus élevée que chez l'adulte.
Par conséquent, la demi-vie est plus courte chez l'enfant (environ 20 heures) que chez l'adulte (environ 30 heures). Lors d'une administration une fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint après environ 4 à 5 jours chez l'enfant et en revanche seulement après 6 jours chez l'adulte.
Le volume de distribution est plus élevé chez l'enfant que chez l'adulte: 950 ml/kg chez les enfants dont l'âge moyen est de 6 mois et 880 ml/kg chez les enfants dont l'âge moyen est de 10 ans.
Données pharmacocinétiques chez les enfants et les adolescents

Age

Posologie
(mg/kg)

N

Demi-vie
(heures)

Vd
(ml/kg)

Cmax
(μg/ml)

AUC
(μg∙h/ml)

9 mois-13 ans

Suspension orale, dose unique 2 mg/kg

16

25,0 (16-45)

-

2,9

94,7 (48-164)

9 mois-13 ans

Suspension orale, dose unique 8 mg/kg

14

19,5 (10-59)

-

9,77

362,5 (131-725)

5 ans–15 ans

IV, doses multiples 2 mg/kg

4

17,4* (15-20)

722 (484-1004)

5,5 N=5

67,4 (51-84)

5 ans–15 ans

IV, doses multiples 4 mg/kg

5

15,2* (9-24)

729 (467-1044)

11,4 N=7

139,1 (58-192)

5 ans–15 ans

IV, doses multiples 8 mg/kg

7

17,6* (10-26)

1069 (725-1680)

14,1 N=8

196,7 (134-247)

5 ans–15 ans

Suspension orale, doses multiples 3 mg/kg

11

15,5 (11-22)

-

5,27

41,6 (32-59)

*Déterminée le dernier jour.
Avec une administration journalière unique, l'état d'équilibre a été atteint après environ 4 à 5 jours chez les enfants et après 6 jours chez les adultes.
Patients âgés
La pharmacocinétique d'une dose orale unique de 50 mg de fluconazole a été étudiée chez 22 volontaires d'un âge ≥65 ans. 10 de ces patients ont reçu simultanément un diurétique. Par rapport aux données de populations de jeunes adultes, la concentration plasmatique maximale était augmentée d'un facteur 1.4 et elle a été atteinte 1.2 heure après la prise. Par rapport aux sujets jeunes, l'AUC moyenne était augmentée d'un facteur 2.2 et la demi-vie était allongée d'un facteur 2.1. De plus, la clairance rénale estimée ainsi que le pourcentage de substance inchangée dans l'urine étaient plus bas chez les volontaires âgés que chez les sujets plus jeunes. Les valeurs de la clairance de la créatinine étaient en général aussi diminuées (en moyenne à 74 ml/min) chez les sujets âgés. Ces résultats indiquent que la modification de la pharmacocinétique du fluconazole chez les patients âgés par rapport aux patients jeunes est due à la limitation de la fonction rénale.
Insuffisance rénale
Une réduction de la fonction rénale influence considérablement la pharmacocinétique du fluconazole. Il existe un rapport inverse entre la demi-vie d'élimination de la substance et la clairance de la créatinine. En cas d'insuffisance rénale, il peut s'avérer nécessaire de réduire la dose de Flucazol (cf. «Instructions spéciales pour la posologie: Patients présentant une fonction rénale réduite»).
Hémodialyse
Une hémodialyse de 3 heures réduit les concentrations plasmatiques de fluconazole de 50% environ.

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