InteractionsLe fluconazole est un inhibiteur modéré des iso-enzymes CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450, ainsi qu'un inhibiteur de l'iso-enzyme CYP2C19. L'administration de fluconazole à des patients recevant en même temps des substances métabolisées par le CYP2C9, le CYP2C19 ou le CYP3A4 peut entraîner une élévation des taux sériques de ces substances (voir "Interactions" ). Lorsque ces substances ont une marge thérapeutique étroite, les patients doivent être surveillés attentivement.
Hypersensibilité
De rares cas d'anaphylaxie ont été décrits.
Colorants
Fluconazol Zentiva 150 mg contient le colorant azoïque jaune orangé S (E 110). Le colorant azoïque E 110 peut déclencher des réactions allergiques. Les patients et patientes qui présentent une réaction d'hypersensibilité aux colorants azoïques, à l'acide acétylsalicylique ainsi qu'aux antirhumatismaux et aux analgésiques (inhibiteurs de la prostaglandine) ne doivent par conséquent pas utiliser ces médicaments.
Lactose
Les capsules de Fluconazol Zentiva 50/150/200 mg contiennent respectivement 16,60/49,80/66,40 mg de lactose par capsule. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) doivent tenir compte de ces quantités.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par capsule, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
Interactions
Interactions pharmacocinétiques
Le fluconazole est un inhibiteur modéré des enzymes hépatiques CYP3A4 et CYP2C9, ainsi qu'un inhibiteur du CYP2C19. En raison de ces propriétés, le principe actif possède un potentiel d'interactions considérable et il n'est pas possible de nommer ici tous les partenaires d'interaction potentiels. En cas d'administration concomitante d'autres médicaments, il convient donc en principe de consulter aussi leurs informations professionnelles respectives afin de s'informer sur leurs voies métaboliques et sur les ajustements posologiques (ou d'autres mesures) éventuellement nécessaires. Cela s'applique en particulier chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale ainsi que chez ceux qui prennent plusieurs comédications.
Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du fluconazole
Rifampicine
L'administration concomitante de fluconazole et de rifampicine, un inducteur puissant des enzymes CYP, a entraîné une réduction de 25% de l'AUC (aire sous la courbe de concentration en fonction du temps) du fluconazole et de 20% de la demi-vie du fluconazole. Lors d'un traitement concomitant par la rifampicine, une augmentation de la dose de fluconazole peut donc s'avérer nécessaire.
L'influence d'autres inducteurs enzymatiques n'a pas été étudiée. Il est toutefois vraisemblable que l'administration concomitante d'autres inducteurs puissants du CYP3A4 (tels que carbamazépine, phénytoïne, mitotane, enzalutamide ou préparations de millepertuis) entraîne des modifications comparables. Il faut dès lors prendre en compte le fait qu'une induction enzymatique peut persister au moins 4 semaines après l'arrêt de l'inducteur.
Hydrochlorothiazide
L'administration concomitante d'hydrochlorothiazide (doses multiples) et de fluconazole a entrainé une augmentation de 40% de la concentration plasmatique du fluconazole. Chez les sujets sains, aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, il faut toutefois tenir compte de cette exposition accrue au fluconazole.
Influence du fluconazole sur la pharmacocinétique d'autres substances
En cas d'administration concomitante avec des médicaments métabolisés par le CYP2C9, le CYP2C19 ou le CYP3A4, le fluconazole peut entraîner une élévation des taux sériques de ces substances. Le risque d'effets indésirables peut être augmenté en conséquence. Les répercussions de cette association dépendent du principe actif et de sa marge thérapeutique. Les patients recevant des traitements concomitants de ce type doivent par conséquent être étroitement surveillés et un ajustement posologique est éventuellement à envisager. Il faut tenir compte du fait que l'effet inhibiteur enzymatique du fluconazole persiste 4 à 5 jours au-delà de l'arrêt du traitement en raison de sa longue demi-vie. En cas d'administration concomitante de substances présentant une fenêtre thérapeutique étroite (telles que la ciclosporine), leur concentration plasmatique doit donc également être surveillée après l'arrêt du fluconazole et la dose doit éventuellement être adaptée.
Il faut également tenir compte du fait qu'en cas d'utilisation de médicaments dont le principe actif est appliqué en tant que prodrogue et la transformation en fraction active implique une participation importante du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19, l'administration concomitante d'un inhibiteur enzymatique tel que le fluconazole peut entraîner une diminution cliniquement significative des concentrations plasmatiques de la fraction active et ainsi une efficacité réduite. Ceci s'applique par ex. au losartan. Dans le cas d'un traitement concomitant par le fluconazole, la pression artérielle de ces patients doit être étroitement surveillée. D'autres exemples sont la carbamazépine, le clopidogrel, la primidone ou l'acide valproïque.
Substrats du CYP3A4
Dans des études cliniques, l'administration concomitante de fluconazole et de substrats du CYP3A4 a entraîné une augmentation de l'exposition à ces substrats. En cas d'administration concomitante de fluconazole et de substrats du CYP3A4 ayant le potentiel d'allonger l'intervalle QT, le risque de tachyarythmies ventriculaires, y compris de torsades de pointes, est ainsi accru. L'administration concomitante de fluconazole avec de tels principes actifs est donc contre-indiquée. Ceci s'applique par ex. à l'amiodarone, à la quinidine, à l'érythromycine ou au sertindole.
Substrats du CYP2C9/CYP2C19
L'administration concomitante de fluconazole et de substrats du CYP2C9 ou du CYP2C19 peut entraîner une exposition accrue à ces principes actifs. Les patients traités à la fois par du fluconazole et des substrats de ces iso-enzymes doivent faire l'objet d'une surveillance étroite quant aux effets indésirables.
Le tableau suivant présente des exemples de médicaments dont la pharmacocinétique peut être influencée par le fluconazole. Cette liste ne prétend pas être exhaustive. En cas d'administration concomitante d'autres médicaments et de fluconazole, il convient donc en principe de consulter aussi leurs informations professionnelles respectives. Des effets similaires sont également à prévoir avec d'autres principes actifs qui sont aussi des substrats du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19.
Les recommandations suivantes sont définies comme suit:
- "contre-indiqué" : substrats du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 associés à des effets indésirables potentiellement graves et irréversibles dans certains cas (par ex. torsades de pointes, rhabdomyolyse, etc.). Le médicament ne doit en aucun cas être co-administré avec du fluconazole (voir "Contre-indications" ).
- "déconseillé" : substrats du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 s'accompagnant d'une augmentation ou d'une réduction des concentrations plasmatiques associées à un risque significativement accru d'effets indésirables cliniquement pertinents ou dont une efficacité réduite représente un risque pertinent pour le patient. L'utilisation de ce type de médicament pendant le traitement ou au cours des deux semaines suivant l'arrêt du fluconazole doit être évitée, sauf si le bénéfice l'emporte sur les risques potentiellement accrus. Si, en raison de l'absence d'alternatives ou d'une intolérance aux autres principes actifs, l'administration concomitante est inévitable, le patient doit faire l'objet d'une surveillance minutieuse et étroite, et la posologie du médicament co-administré doit éventuellement être adaptée. Pour les principes actifs pour lesquels des concentrations cibles sont définies, il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques ( "Therapeutic Drug Monitoring" , TDM).
- "à utiliser avec précaution" : substrats du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 pour lesquels des concentrations plasmatiques accrues ou réduites peuvent représenter un risque cliniquement pertinent. Si le médicament est co-administré avec le fluconazole, une surveillance minutieuse est recommandée. Pour les principes actifs pour lesquels des concentrations cibles sont définies, un TDM est recommandé. La posologie du médicament co-administré doit éventuellement être adaptée.
- "utilisation possible" : aucune interaction cliniquement pertinente. L'utilisation concomitante du principe actif et de fluconazole est possible et aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Type de recommandati Exemples de principes actifs concernés
on
contre-indiqué substrats du CYP3A4 connus pour allonger l'intervalle QT (par ex. amiodarone,
quinidine, citalopram, érythromycine, sertindole)
déconseillé alcaloïdes de l'ergot de seigle métabolisés par le CYP3A4 vénétoclax (pendant
la titration de dose) voriconazole différents principes actifs
antinéoplasiques (par ex. olaparib, vinca-alcaloïdes)
à utiliser avec abrocitinib aprépitant avanafil benzodiazépines de courte durée d'action (par
précaution (et ex. midazolam, triazolam) inhibiteurs calciques (par ex. amlodipine,
éventuellement avec félodipine) carbamazépine célécoxib ciclosporine évérolimus isavuconazole
un ajustement ivabradine ivacaftor glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4 méthadone
posologique) AINS (par ex. diclofénac, ibuprofène, naproxène) opiacés de courte durée
d'action (alfentanil, fentanyl) opiacés de longue durée d'action (par ex.
oxycodone) inhibiteurs de la pompe à protons ranolazine sildénafil sirolimus
statines sulfonylurées tacrolimus tadalafil théophylline antidépresseurs
tricycliques (amitriptyline, nortriptyline) vardénafil antagonistes de la
vitamine K différents principes actifs antinéoplasiques (par ex. bortézomib,
cyclophosphamide, géfitinib, ibrutinib, tofacitinib) différents principes
actifs antiviraux (par ex. atazanavir, darunavir, névirapine, tipranavir,
zidovudine) zopiclone
ajustement posologiq bosentan carbamazépine préparations de millepertuis phénobarbital phénytoïne
ue du fluconazole rifabutine/rifampicine
éventuellement
nécessaire
En cas d'administration concomitante d'associations d'antiviraux (VIH ou VHC), il faut tenir compte du fait que l'effet net de l'interaction attendue dépend fortement des propriétés pharmacocinétiques des principes actifs contenus (substrats, inducteurs, inhibiteurs enzymatiques).
Pour les médicaments pour lesquels il existe des études d'interactions spécifiques avec le fluconazole, les résultats sont présentés en détail dans le tableau ci-dessous.
Médicament Schéma thérapeutique Modification des Recommandation
paramètres PKa
abrocitinib 100 mg d'abrocitinib/400 abrocitinib et métabolite à utiliser avec
mg de fluconazole le s actifs: AUC ↑ 2.55 précaution
jour 1 suivis de 200 mg (2.42-2.69) Cmax ↑ 1.23
de fluconazole QD les (1.08-1.42)
jours 2-7
alfentanil 20 µg/kg d'alfentanil/400 clairance ↓ 55% Vss ↓ à utiliser avec
mg de fluconazole oral 19%b t½ ↑ 67% AUC ↑ 97% précaution
20 µg/kg d'alfentanil/400 clairance ↓ 58% Vss ↓
mg de fluconazole IV 19% t½ ↑ 80% AUC ↑ 107%
azithromycine 1200 mg d'azithromycine Cmax ↔AUC ↔ utilisation possible
orale/800 mg de fluconazo
le oral
benzodiazépines à utiliser avec
(courte durée précaution
d'action):
midazolam oral 7.5 mg de midazolam/400 AUC ↑ 200% Cmax ↑ 150%
mg de fluconazole oral t½ ↑ 150%
7.5 mg de midazolam/400 AUC ↑ 100% Cmax ↑ 100%
mg de fluconazole IV t½ ↑ 150%
triazolam 0.25 mg de triazolam/50 AUC 1.6 (1.30, 2.34)
mg de fluconazole oral QD Cmax 1.47 (1.08, 2.07)
t½ 1.3 (1.02, 1.70)
0.25 mg de triazolam/100 AUC 2.10 (1.42, 3.57)
mg de fluconazole oral QD Cmax 1.40 (0.94, 2.34)
t½ 1.8 (1.40, 2.29)
0.25 mg de triazolam/200 AUC 4.40 (2.38, 9.49)
mg de fluconazole oral QD Cmax 2.33 (1.33, 4.44)
t½ 2.30 (1.67, 3.23)
carbamazépine 400 mg de carbamazépine clairance ↓ 50% concentra à utiliser avec
TID/150 mg de fluconazole tion sérique de carbamazé précaution
QD pendant 3 jours pine ↑ 100%
célécoxib célécoxib 200 mg avec Cmax ↑ 68%AUC ↑ 134% à utiliser avec
fluconazole 200 mg par précaution
jour
éthinylestradiol/ après administration éthinylestradiol AUC L'influence sur
lévonorgestrel concomitante de 50 mg de ↔lévonorgestrel AUC ↔ l'efficacité contracepti
(0.03 mg/0.15 mg) fluconazole par jour: ve est improbable.
(contraceptif Aucune étude n'a été
hormonal combiné) menée avec des contracep
tifs contenant d'autres
composants progestatifs.
après administration éthinylestradiol AUC ↑
concomitante de 200 mg 40% lévonorgestrel AUC ↑
de fluconazole par jour: 24%
fentanyl 5 µg/kg de fentanyl IV clairance 0.81 (0.69, à utiliser avec
le jour 2/400 mg de 0.95) AUC 1.23 (1.05, précaution
fluconazole oral le jour 1.45) t½ ↔
1, suivis de 200 mg de
fluconazole oral le jour
2
AINS flurbiprofène 100 mg de flurbiprofène AUC ↑ 81%Cmax ↑ 23% à utiliser avec
oral/200 mg de fluconazol précaution
e oral
ibuprofène 400 mg d'ibuprofène Isomère pharmacologiqueme
oral/400 mg de fluconazol nt actif [S-(+)-ibuprofèn
e oral le jour 1, suivis e]: AUC 1.82 (1.72,
de 200 mg de fluconazole 1.92) Cmax 1.15 (1.06,
oral 1.24)
rifabutine 300 mg de rifabutine AUC ↑ 76%Cmax ↑ 91% à utiliser avec
orale/200 mg de fluconazo précaution
le oral
saquinavir 1200 mg de saquinavir AUC ↑ 50%Cmax ↑ 56%claira à utiliser avec
oral/200 mg de fluconazol nce ↓ 50% précaution
e oral QD
tacrolimus 0.1 mg/kg/jour de Ctrough médiane ↑ 40% à utiliser avec
tacrolimus IV le jour 1, (100 mg/jour de fluconazo précaution
suivi de 0.15 mg/kg par le) et ↑ 210% (200
voie orale BID/100 mg ou mg/jour de fluconazole)
200 mg QD de fluconazole
oral
théophylline 240 mg de théophylline Kel ↓ 19%cclairance ↓ 18% à utiliser avec
orale/100 mg BID de précaution
fluconazole pendant 14
jours
voriconazole voriconazole oral (400 Cmax 1.57 (1.20, déconseillé
mg toutes les 12 h 2.07)AUCτ 1.79 (1.41,
pendant 1 jour, puis 200 2.28) Une réduction de
mg toutes les 12 h la dose et/ou un
pendant 2.5 jours), allongement de l'interval
fluconazole oral (400 mg le posologique n'ont pas
le jour 1, puis 200 mg entraîné de diminution
toutes les 24 h pendant de l'interaction.
4 jours)
zidovudine 200 mg de zidovudine AUC ↑ 74%,Cmax ↑ à utiliser avec
orale TID/400 mg de 84%,clairance ↓ 43%,t½ ↑ précaution
fluconazole oral QD 128%.
pendant 7 jours
a si disponible: rapport test/référence (geometric mean changes) avec un intervalle de confiance de 90% ou de 95%; sinon, modification de chaque paramètre en pourcentage.
b "Vss" : Steady-state volume of distribution (volume de distribution à l'état d'équilibre).
c "kel" : elimination rate constant (constante de vitesse d'élimination).
"QD" : une fois par jour, "BID" : deux fois par jour, "TID" : trois fois par jour.
Interactions pharmacodynamiques
Antagonistes de la vitamine K
Dans une étude d'interactions, un allongement du temps de prothrombine de 12% a été observé lors de l'administration concomitante de fluconazole et de warfarine à des sujets en bonne santé. Il n'existe aucune étude avec l'acénocoumarol ou la phenprocoumone. Après la commercialisation, des saignements (épistaxis, hématurie, méléna, hémorragies gastro-intestinales) ont été décrits en relation avec une augmentation du temps de prothrombine chez des patients recevant simultanément du fluconazole et de la warfarine. Chez les patients qui reçoivent des anticoagulants antagonistes de la vitamine K conjointement avec du fluconazole, il faut contrôler étroitement l'INR et, le cas échéant, adapter la posologie des anticoagulants.
Amphotéricine B
Des études in vitro ont mis en évidence un antagonisme entre l'amphotéricine B et les dérivés azolés. Le mécanisme d'action des imidazolés repose sur l'inhibition de la synthèse de l'ergostérol au niveau de la membrane cellulaire fongique. L'amphotéricine B se lie aux stéroïdes dans la membrane cellulaire et modifie la perméabilité de celle-ci. Un effet semblable peut survenir avec l'amphotéricine B liposomale. La pertinence clinique de cet antagonisme est encore inconnue.
Dans le cadre d'expériences animales, l'administration concomitante de fluconazole et d'amphotéricine B à des souris immunodéficientes ou immunocompétentes infectées a donné les résultats suivants: antagonisme des deux principes actifs dans les cas d'infection systémique à A. fumigatus; aucune interaction dans les cas d'infection intracrânienne à Cryptococcus neoformans; léger effet antifongique additif dans les cas d'infection systémique à C. albicans. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.
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