Propriétés/Effets

Code ATC: B01AE06
Mécanisme d’action
Angiox contient de la bivalirudine, un inhibiteur direct et spécifique de la thrombine, qui se lie à la fois au site catalytique et à l'exosite de liaison des anions de la thrombine en phase liquide et liée aux caillots.
La thrombine joue un rôle central dans le processus thrombotique, scindant le fibrinogène en monomères de fibrine et activant le Facteur XIII en Facteur XIIIa, ce qui permet à la fibrine de développer un réseau de liaisons croisées covalentes qui stabilise le thrombus. La thrombine active également les facteurs V et VIII, ce qui entraîne une plus grande production de thrombine et active les plaquettes, stimulant leur agrégation et la libération des granules. La bivalirudine inhibe chacun des effets de la thrombine.
La liaison de la bivalirudine à la thrombine, et par conséquent son activité, est réversible, dans la mesure où la thrombine clive lentement la liaison Arg3-Pro4 de la bivalirudine, ce qui se traduit par un rétablissement de la fonction du site actif de la thrombine. Ainsi, la bivalirudine commence par agir à la manière d'un inhibiteur non compétitif complet de la thrombine, puis, évolue avec le temps pour devenir un inhibiteur compétitif permettant aux molécules de thrombine initialement inhibées d'interagir avec d'autres substrats de la coagulation et d'induire une coagulation si nécessaire.
Des études in vitro ont montré que la bivalirudine inhibe à la fois la thrombine soluble (libre) et la thrombine liée aux caillots. La bivalirudine reste active et n'est pas neutralisée par des produits dérivés de la réaction de libération plaquettaire.
Des études in vitro ont également montré que la bivalirudine allonge de manière concentrationdépendante le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT), le temps de thrombine (TT) et le temps de prothrombine (PT) d'un plasma humain normal, et qu'elle n'induit pas d'agrégation plaquettaire en réponse à des sérums de patients avec antécédents de syndrome de thrombocytopénie induite par l'héparine avec thrombose (TIH/STIHT).
Pharmacodynamique
Chez les volontaires sains et chez les patients, la bivalirudine présente une activité anticoagulante dépendante de la dose et de la concentration, comme le prouve l'allongement de l’ACT, de l'aPTT, du PT, de l'INR et du TT. L'administration intraveineuse de bivalirudine induit une anticoagulation mesurable en l'espace de quelques minutes.
Des études cliniques ont montré que la bivalirudine procure une anticoagulation adéquate pendant les procédures d'ICP.
Les effets pharmacodynamiques de la bivalirudine peuvent être évalués en utilisant des mesures de l'anticoagulation, notamment l’ACT. La valeur ACT présente une corrélation positive avec la dose et la concentration plasmatique de la bivalirudine. Des données relatives à 366 patients indiquent que l’ACT n'est pas influencé par un traitement concomitant par inhibiteur de la GPIIb/IIIa.
Efficacité clinique
Les résultats, après 30 jours basés sur les critères d’évaluation quadruple et triple d’une étude randomisée en double aveugle portant sur plus de 6000 patients subissant une ICP (REPLACE-2), sont présentés dans le tableau 4. La composante saignement majeur dans l’étude REPLACE-2 n’est pas définie par des critères TIMI.
Tableau 4. Résultats de l'étude REPLACE-2: critères d'évaluation à 30 jours (populations en intention de traiter et per protocol)

* exclut la composante saignement majeur **p<0,001
Thrombocytopénie induite par l’héparine (TIH) et syndrome de thrombocytopénie induite par l’héparine avec thrombose (TIH/STIHT) : des études cliniques sur un nombre restreint de patients ont donné une information limitée sur l’utilisation d’Angiox chez les patients avec TIH/STIH.