Propriétés/Effets

Code ATC: L04AB05
Le certolizumab pégol est un fragment Fab d’un anticorps recombinant humanisé. Le fragment Fab est produit à partir d’Escherichia coli, puis purifié et conjugué au polyéthylèneglycol (PEG).

Mécanisme d’action
Le certolizumab pégol se lie avec une grande affinité au TNF-α humain, avec une constante de dissociation (kd) de 90 pM. Le TNF-α est une cytokine pro-inflammatoire importante qui joue un rôle déterminant dans les processus inflammatoires. Le certolizumab pégol possède un effet neutralisant sélectif sur le TNF-α (ICde 4 ng/ml lors de l’inhibition du TNF-α humain dans le cadre d’un essai de cytotoxicité-fibrosarcome in vitro sur lignées cellulaires murines L929), mais ne neutralise pas la lymphotoxine α (TNF-β).
Le certolizumab pégol possède un effet neutralisant dose-dépendant démontrable sur le TNF humain associé à la membrane et soluble. Une incubation de monocytes avec du certolizumab pégol a entraîné une inhibition dose-dépendante de TNF-α induit par LPS, ainsi que la formation d’IL-1β dans des monocytes humains.
Le certolizumab pégol est dépourvu de région Fc («fragment crystallizable»), telle qu’elle existe normalement dans un anticorps complet; c’est la raison pour laquelle il y a absence de formations de complément et de cytotoxicité anticorps-dépendante, à médiation cellulaire. In vitro , cela n’entraîne pas d’apoptose dans les monocytes ou les lymphocytes humains du sang périphérique ou la dégranulation des neutrophiles.

Pharmacodynamie
Des taux élevés de TNF-α sont associés à la maladie de Crohn. Dans les zones des parois intestinales atteintes par la maladie de Crohn, le TNF-α est largement exprimé; il est prouvé que la concentration fécale de TNF-α chez les patients atteints de la maladie de Crohn reflètent le degré de gravité de la maladie. Chez les patients souffrant de la maladie de Crohn, on a observé une diminution de la concentration du marqueur de la phase aiguë de l’inflammation, la protéine C réactive (CRP), après le traitement par certolizumab pégol.

Efficacité clinique
L’efficacité et la sécurité de Cimzia ont été vérifiées dans le cadre de deux études en double aveugle, randomisées, contrôlées contre placebo, chez des patients âgés de ≥18 ans atteints de la maladie de Crohn active, de modérée à sévère, c’est-à-dire avec un Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) de 220 et 450 (y compris 220 et 450). Dans les deux études, Cimzia a été administré par voie sous-cutanée à une dose de 400 mg. L’utilisation concomitante de doses stables de produits contre la maladie de Crohn était autorisée.

Étude I
Dans le cas de l’étude I (PRECiSE 1), il s’agissait d’une étude randomisée, contrôlée contre placebo, menée auprès de 662 patients atteints de la maladie de Crohn active. Cimzia ou le placebo ont été administrés au cours des semaines 0, 2 et 4, puis toutes les 4 semaines jusqu’en semaine 24. La réponse clinique (response) était définie comme une diminution du CDAI d’au moins 100 points, une rémission clinique comme une valeur absolue du CDAI de 150 ou moins. Trois patients ont été exclus de l’analyse Intent-to-treat- (ITT-); deux des patients randomisés dans le groupe Cimzia n’ont pas reçu de doses; un patient randomisé dans le groupe placebo a été exclu.
Le tableau 2 présente les résultats concernant la réponse clinique (response). L’effet de Cimzia s’est installé en semaine 2. En semaine 6, le nombre de répondeurs était cliniquement significatif par rapport au placebo; c.-à-d. qu’une réponse clinique était atteinte. De plus, le nombre de répondeurs était cliniquement significatif tant en semaine 6 qu’en semaine 26, ce qui est le signe d’une réponse durable.

Tableau 2: PRECiSE 1 – Réponse clinique; totalité de la population à l’étude

Temps de mesure      Nombre (%) de répondeurs       
                     95% CI                         
                     Placebo         Cimzia 400 mg  
                     (N= 328)        (N= 331)       
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Semaine 2                                           
-----------------------------------------------------
N                    326             328            
Responders           46 (14,1%)      82 (25,0%)¹    
IC 95%               10,3%, 17,9%    20,3%, 29,7%   
-----------------------------------------------------
Semaine 6 (induction)                               
-----------------------------------------------------
N                    325             327            
Responder            87 (26,8%)      115 (35,2%)*   
IC 95%               22,0%, 31,6%    30,0%, 40,3%   
-----------------------------------------------------
Semaine 26                                          
-----------------------------------------------------
N                    327             328            
Responders           87 (26,6%)      122 (37,2%)*   
IC 95%               21,8%, 31,4%    32,0%, 42,4%   
-----------------------------------------------------
Semaines 6 + 26                                     
(réponse durable)                                   
-----------------------------------------------------
N                    325             325            
Responder            52 (16,0%)      75 (23,1%)*    
IC 95%               12,0%, 20,0%    18,5%, 27,7%

Étude II
Dans le cas de l’étude II (PRECiSE 2), il s’agissait d’une étude randomisée portant sur l’arrêt du traitement et conduite auprès d’une population de 668 patients atteints de la maladie de Crohn active. Tous les patients inclus dans l’étude ont reçu 400 mg de Cimzia en semaines 0, 2 et 4; l’évaluation de la réponse clinique a eu lieu en semaine 6. La réponse clinique (response) était définie comme une diminution du CDAI d’au moins 100 points, une rémission clinique comme une valeur absolue du CDAI de 150 ou moins. Les répondeurs ont été randomisés pour recevoir un traitement d’entretien avec 400 mg de Cimzia ou un placebo (débutant en semaine 8) jusqu’en semaine 24.
Les patients n’ayant pas répondu en semaine 6 (non-responder) ont été exclus de l’étude. Trois patients ont été exclus de l’analyse ITT.
Au total, 668 patients atteints de la maladie de Crohn active ont reçu 400 mg de Cimzia comme traitement d’induction selon le principe du Open-label.
Dans ce groupe de patients, 428 (64,1%) ont répondu au traitement et ont été randomisés en semaine 6 pour recevoir un placebo (212; ITT 210) ou Cimzia 400 mg (216; ITT 215); ils ont reçu au moins une injection en double aveugle. L’effet s’est installé en semaine 2.
Parmi les répondeurs en semaine 6, 45,1% ont présenté une réponse clinique en semaine 2.
Le tableau 3 présente les résultats relatifs à la réponse clinique (response) ou à la rémission. En semaine 26, par rapport au groupe avec 3 doses de Cimzia + placebo, dans le groupe sous Cimzia un pourcentage significativement plus élevé de répondeurs de semaine 6 a présenté une réponse clinique ou une rémission clinique.

Tableau 3: PRECiSE 2 – réponse clinique (response) et rémission clinique dans la totalité de la population à l’étude

Temps de    Réponse clinique    Rémission clinique  
mesure      (response)          Pourcentage (%)     
            Pourcentage (%)                         
            Cimzia   Cimzia     Cimzia   Cimzia     
            400 mg   400 mg     400 mg   400 mg     
            × 3 +               × 3 +               
            Placebo*            Placebo*            
            N= 210   N= 215     N= 210   N= 215     
------------------------------------------------------
Semaine 26                                          
Réponse durable                                     
------------------------------------------------------
N           210      215        210      215        
Responder   76       135        60       103        
            (36,2%)  (62,8%)   (28,6%)   (47,9%)    
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IC 95%      29,7%,   56,3%,    22,5%,    41,2%,     
            42,7%    69,3%     34,7%     54,6%      
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Valeur de p          <0,001              <0,001

Figure 1: PRECiSE 2 – Évolution temporelle de la réponse clinique; totalité de la population ITT
L’utilisation d’immunosuppresseurs ou de corticostéroïdes avant le début de l’étude n’a eu aucun effet sur la réponse clinique de Cimzia. Cimzia était efficace jusqu’en semaine 26 en ce qui concerne le maintien de la réponse, et ce tant dans la sous-population de patients préalablement traités par infliximab (44,2% vs 25,5% pour Cimzia ou placebo), que chez les patients n’ayant pas été préalablement traités par infliximab (68,7% ou 39,6%).
Les effets de la maladie de Crohn sur les patients ont été évalués pendant l’étude au moyen d’un questionnaire spécifique à la maladie, appelé le Inflammatory Bowel Dis­ease Questionnaire (IBDQ), ainsi que d’un questionnaire (SF-36) relatif à l’état de santé général.
Le IBDQ (valeur globale ≥16 points par rapport aux valeurs initiales) a montré que, par rapport au groupe sous placebo, en semaines 16 et 26 un nombre plus important de patients du groupe recevant 400 mg de Cimzia a présenté une amélioration cliniquement importante concernant le résultat thérapeutique.
Comparés au groupe sous placebo, en semaine 26, les patients ayant reçu 400 mg de Cimzia ont présenté une atténuation significative de la douleur (p ≤0,05) par rapport aux valeurs initiales, objectivée par la valeur relative aux douleurs physiques du questionnaire SF-36.
Dans le questionnaire, les résultats relatifs au «rôle physique» étaient meilleurs pour Cimzia que pour le placebo; ils n’étaient toutefois pas statistiquement significatifs (p >0,05).

Anticorps contre Cimzia
Le pourcentage total de patients positifs aux anticorps était minime (7,9% chez les patients continuellement exposés au Cimzia; chez env. 80% des patients, on a observé une neutralisation in vitro ). On n’a observé aucune corrélation manifeste entre la formation d’anticorps et les effets indésirables ou l’efficacité. À plusieurs moments, les patients inclus dans les études relatives à la maladie de Crohn ont été examinés à la recherche d’anticorps. Avant le début du traitement (baseline), les patients traités de façon concomitante par des immunosuppresseurs ont présenté une formation d’anticorps moins importante que les patients ne recevant pas d’immunosuppresseurs (3,3% contre 11,1%). Les patients avec anticorps contre le certolizumab pégol présentent des concentrations plasmatiques de certolizumab pégol moins importantes que les patients sans anticorps correspondant. Les effets indésirables suivants ont été observés chez les patients positifs aux anticorps (n= 100) avec une incidence supérieure d’au moins 3% par rapport aux patients négatifs aux anticorps (n= 1242): douleurs dans le bas-ventre, arthralgie, oedèmes périphériques, érythème noueux, érythèmes au site d’injection, douleurs au site d’injection, douleurs dans les extrémités et infections des voies respiratoires supé­rieures.