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Information professionnelle sur Cubicin®:MSD Merck Sharp & Dohme AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: daptomycine.
Excipient: hydroxyde de sodium.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour la reconstitution d'une solution injectable (i.v.) ou d'une solution pour perfusion (i.v.).
Lyophilisat jaune pâle à brun clair.
Un flacon de Cubicin contient 350 mg de daptomycine.
Injection (i.v.) ou perfusion (i.v.)
Une concentration de 50 mg/ml sera obtenue pour Cubicin 350 mg par reconstitution avec 7 ml d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%).
Un flacon de Cubicin contient 500 mg de daptomycine.
Injection (i.v.) ou perfusion (i.v.)
Une concentration de 50 mg/ml sera obtenue pour Cubicin 500 mg par reconstitution avec 10 ml d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%).

Indications/Possibilités d’emploi

Cubicin est indiqué dans le traitement des infections suivantes, causées par des bactéries à Gram positif, lorsqu'elles sont sensibles à Cubicin (cf. «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
Adultes:
·Bactériémie à Staphylococcus aureus (BSA).
·Endocardite infectieuse droite due à des germes sensibles et résistants à la méthicilline. L'efficacité de Cubicin n'a pas été établie chez les patients présentant une endocardite gauche due à S. aureus.
Adultes ainsi qu'adolescents et enfants âgés de 1 à 17 ans:
·Infections compliquées de la peau et des tissus mous causées par des souches sensibles de:
Staphylococcus aureus (y compris les souches résistantes à la méthicilline), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae ssp. equisimilis et Enterococcus faecalis.
La daptomycine est efficace uniquement sur les bactéries à Gram positif (cf. «Propriétés/Effets»). En cas d'infections mixtes polymicrobiennes pouvant impliquer des bactéries à Gram négatif et/ou certains types de bactéries anaérobies, Cubicin doit être associé à un ou plusieurs antibiotiques adaptés.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibiotiques, en particulier celles relatives à la prévention de l'augmentation des résistances aux antibiotiques.
Il est donc recommandé de poser l'indication et d'instituer le traitement par la daptomycine en milieu hospitalier sous la direction d'un spécialiste.
On ne dispose pas d'expérience clinique chez les patients atteints d'endocardite sur prothèse valvulaire, d'infection de prothèses, d'atteinte infectieuse du SNC, d'ostéomyélite ou de brûlures.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie chez l'adulte
Infections compliquées de la peau et des tissus mous (cSSTI)
Cubicin 4 mg/kg est administré par voie intraveineuse dans une solution de NaCl à 0.9% une fois toutes les 24 heures pendant 7 à 14 jours ou jusqu'à résolution de l'infection, soit en injection d'une durée de 2 minutes soit en perfusion d'une durée de 30 minutes. Cubicin ne doit pas être administré plus qu'une fois par jour et le taux de créatine phosphokinase (CPK) doit être mesuré avant le traitement, puis à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine) (cf. «Mises en garde et précautions»).
Bactériémie à Staphylococcus aureus (BSA) et endocardite infectieuse du cœur droit
Cubicin 6 mg/kg est administré par voie intraveineuse dans du chlorure de sodium à 0.9% en une fois toutes les 24 heures pendant 2 à 6 semaines, soit en injection d'une durée de 2 minutes soit en perfusion d'une durée de 30 minutes. La durée du traitement dépend du diagnostic du médecin traitant. Cubicin ne doit pas être administré plus qu'une fois par jour et le taux de créatine phosphokinase (CPK) doit être mesuré avant le traitement, puis à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine) (cf. «Mises en garde et précautions»).
Groupes de patients particuliers
Insuffisance rénale
La daptomycine est éliminée essentiellement par le rein. L'intervalle entre les doses doit donc être ajusté chez les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) <30 ml/min et chez les patients hémodialysés ou recevant une dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA). Aucun ajustement de l'intervalle entre les doses n'est requis chez les patients présentant une clairance de la créatinine ≥30 ml/min.
Toutefois, compte tenu d'une expérience clinique limitée, la réponse au traitement et la fonction rénale doivent être étroitement surveillées chez tous les patients présentant déjà une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml/min) (cf. «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
Chez les patients ayant une ClCr <30 ml/min, la posologie recommandée est de 4 mg/kg (cSSTI) ou de 6 mg/kg (septicémies à S. aureus) en une fois toutes les 48 heures. Chez les patients hémodialysés, la dose peut aussi être administrée trois fois par semaine.
Chez les patients insuffisants rénaux, le contrôle de la fonction rénale et du taux de CPK doit être plus fréquent qu'une fois par semaine.
Si possible, Cubicin doit toujours être administré après la fin de la dialyse les jours de dialyse (cf. «Propriétés pharmacocinétiques»).
Le choix de l'intervalle entre les doses indiqué ci-après n'a pas fait l'objet d'évaluation clinique, que ce soit au plan de la sécurité d'emploi ou de l'efficacité; il repose sur les données issues d'un modèle pharmacocinétique. En conséquence, Cubicin ne doit être utilisé que chez les patients pour qui l'on considère que le bénéfice clinique prévaut sur les risques potentiels.
La daptomycine n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents atteints d'insuffisance rénale. Son utilisation n'est donc pas recommandée pour ce groupe de patients.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement de la dose n'est indiqué en cas d'administration de Cubicin à des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe B selon Child-Pugh). La pharmacocinétique de la daptomycine n'a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh C). Il faut donc prendre des précautions lors de l'administration de Cubicin à ces patients.
Enfants et adolescents (âgés de 1 à 17 ans)
Infections compliquées de la peau et des tissus mous (cSSTI)
Les recommandations posologiques suivantes reposent sur des examens de la pharmacocinétique chez des enfants et des adolescents et sont choisies de telle sorte que les expositions atteintes (AUC) soient similaires à celles atteintes chez l'adulte avec la posologie recommandée pour cette indication (4 mg/kg/j). Les études de phase 2/3 chez les enfants et adolescents sont limitées à l'indication de cSSTI. On ne dispose pas de données sur la sécurité et l'efficacité chez les enfants et adolescents souffrant de BSA ou d'endocardite infectieuse droite.
Cubicin est administré par voie intraveineuse dans une solution de NaCl à 0,9% une fois toutes les 24 heures sur une période allant jusqu'à 14 jours. La durée de la perfusion est comprise entre 30 et 60 minutes. Cubicin ne devrait pas être administré en injection de 2 minutes chez l'enfant et l'adolescent. Cubicin ne doit être administré qu'une seule fois par jour et le taux de créatine phosphokinase (CPK) doit être mesuré en situation initiale puis à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine) (cf. «Mises en garde et précautions»).
Le tableau suivant présente les schémas posologiques recommandés en fonction de l'âge pour les enfants et adolescents souffrant de cSSTI:

Groupes d'âge

Posologie

Durée du traitement

12 à 17 ans

5 mg/kg une fois toutes les 24 heures en perfusion sur 30 minutes

Jusqu'à 14 jours

7 à 11 ans

7 mg/kg une fois toutes les 24 heures en perfusion sur 30 minutes

2 à 6 ans

9 mg/kg une fois toutes les 24 heures en perfusion sur 60 minutes

1 à <2 ans

10 mg/kg une fois toutes les 24 heures en perfusion sur 60 minutes

Chez les enfants de moins d'1 an, Cubicin ne devrait pas être utilisé car il existe le risque d'effets secondaires possibles sur la musculature, le système neuromusculaire et/ou le système nerveux (périphérique et/ou central), comme l'ont montré des études sur de jeunes chiens (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»).
Infection du sang (bactériémie) à Staphylococcus aureus et autres infections
La sécurité et l'efficacité de Cubicin chez les enfants et adolescents (âgés de <18 ans) souffrant d'une bactériémie à Staphylococcus aureus (BSA) et d'autres infections n'ont pas pu être démontrées. Les recommandations posologiques indiquées plus haut pour les enfants et les adolescents sont uniquement valables pour les infections de la peau et des tissus mous.
Patients âgés
Aucun ajustement de la dose de Cubicin n'est indiqué chez les patients âgés présentant une ClCr ≥30 ml/min. Toutefois, du fait de données limitées concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité de la daptomycine chez les patients âgés de plus de 65 ans, il faut prendre des précautions si l'on administre Cubicin à ces patients.
Sexe/Surpoids
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en fonction du sexe ou chez les patients en surpoids (cf. «Pharmacocinétique»)
Mode d'emploi
Chez l'adulte, Cubicin est administré par voie intraveineuse (i.v.) soit en injection d'une durée de 2 minutes soit en perfusion d'une durée de 30 minutes.
Chez les enfants et les adolescents, Cubicin est administré par voie intraveineuse (i.v.) en perfusion d'une durée de 30 à 60 minutes selon l'âge (cf. «Remarques particulières»).

Contre-indications

Hypersensibilité connue à la daptomycine ou à l'un des autres composants.

Mises en garde et précautions

Si, après l'instauration d'un traitement par Cubicin, on s'aperçoit qu'il n'y a pas de bactériémie à S. aureus ni qu'aucun foyer infectieux par Staphylococcus aureus n'a été identifié comme une infection compliquée de la peau et des tissus mous ou une endocardite infectieuse droite, il faudra envisager un traitement antibactérien alternatif dont l'efficacité a été prouvée dans le traitement des infections spécifiques présentes.
Le manque de données disponibles n'autorise aucune conclusion concernant la possible efficacité clinique de Cubicin en cas d'infections à entérocoques, y compris Enterococcus faecalis et Enterococcus faecium. Par ailleurs, on ne dispose pas d'un schéma posologique reconnu pour la daptomycine dans le traitement des infections à entérocoques avec ou sans bactériémie. Une absence de réponse au traitement par daptomycine a surtout été rapportée en relation avec les infections à entérocoques avec bactériémie. Dans certains cas, l'absence de réponse au traitement a été associée à certains organismes présentant une sensibilité réduite ou une résistance à la daptomycine.
Afin que le traitement soit efficace, il est indispensable de pratiquer sans délai les mesures chirurgicales requises (p.ex. débridement, retrait de prothèses, remplacements valvulaires) chez les patients souffrant d'une infection profonde.
Anaphylaxie/Réactions d'hypersensibilité
Une anaphylaxie/des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées lors de l'utilisation de presque toutes les substances antibactériennes, y compris Cubicin (cf. «Effets indésirables»). En cas de survenue d'une réaction allergique à Cubicin, il convient d'arrêter le médicament et d'instaurer un traitement approprié.
Pneumonie
Cubicin n'est pas indiqué pour le traitement d'une pneumonie. Les études cliniques ont montré que Cubicin n'est pas efficace dans le traitement de la pneumonie communautaire (pneumonie d'inhalation ou transmise par des gouttelettes) en raison de sa liaison au surfactant pulmonaire et de son inactivation consécutive.
Effets sur les muscles squelettiques
Des augmentations des taux de créatine phosphokinase plasmatique (CPK; MM isoenzyme), des douleurs musculaires, une faiblesse musculaire et/ou une rhabdomyolyse ont été rapportées sous traitement par Cubicin (cf. «Effets indésirables»). Dans les essais cliniques, des augmentations notables du taux plasmatique de CPK, de plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), sans symptôme musculaire sont survenues plus fréquemment chez les patients traités par Cubicin que chez ceux recevant les traitements de référence (1.9% vs. 0.5%). En conséquence, il est recommandé de respecter les points suivants:
·Les patients doivent être surveillés au cours du traitement par Cubicin afin de déceler la survenue d'une douleur ou d'une faiblesse musculaire, surtout dans les extrémités distales.
·Il est recommandé de doser le taux plasmatique de CPK lors de la visite initiale, puis à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine), pendant le traitement chez tous les patients recevant Cubicin et plus souvent chez les patients traités simultanément ou peu de temps avant par un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase.
·Les patients présentant une augmentation du taux de CPK au cours du traitement par Cubicin doivent faire l'objet d'un contrôle plus fréquent qu'une fois par semaine. On ne peut exclure que les patients ayant un taux de CPK supérieur à 5 fois la limite de la normale lors de la visite initiale aient un risque élevé d'augmentation accrue de ce taux pendant le traitement. Ceci doit être pris en compte lors de l'instauration d'un traitement par la daptomycine chez ces patients, qui doivent alors faire l'objet d'une surveillance plus fréquente, à raison de plusieurs fois par semaine.
·Le taux de CPK doit être dosé plus d'une fois par semaine chez les patients à risque élevé de développer une myopathie, notamment ceux présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) ou prenant d'autres médicaments connus pour entraîner une atteinte musculaire (p.ex. inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, fibrates et ciclosporine).
·Cubicin doit être arrêté chez les patients présentant des signes et symptômes inexpliqués d'une myopathie, associés à des taux de CPK supérieurs à 1'000 U/l (environ 5 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) et chez les patients ne signalant pas de symptômes mais présentant des taux de CPK nettement élevés et supérieurs à 2'000 U/l (≥10× LSN).
·Cubicin ne doit pas être administré à des patients prenant d'autres médicaments connus pour entraîner une atteinte musculaire, sauf si le bénéfice pour le patient prévaut sur les risques.
·Il faut envisager un arrêt temporaire des médicaments susceptibles de provoquer une rhabdomyolyse, tels que les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, chez les patients traités par Cubicin.
Neuropathie périphérique
Les patients qui développent des signes ou symptômes évocateurs d'une éventuelle neuropathie périphérique pendant le traitement par Cubicin doivent faire l'objet d'investigations; l'arrêt du traitement par la daptomycine doit être envisagé (cf. «Effets indésirables» et «Données précliniques»).
Chez les enfants de moins d'1 an, Cubicin ne devrait pas être utilisé car il existe le risque d'effets secondaires possibles sur la musculature, le système neuromusculaire et/ou le système nerveux (périphérique et/ou central), comme l'ont montré des études sur de jeunes chiens (voir «Données précliniques»).
Insuffisance rénale
Le contrôle de la fonction rénale et du taux de CPK doit être plus fréquent qu'une fois par semaine chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale.
Il est nécessaire d'ajuster l'intervalle entre les doses chez les patients adultes présentant une clairance de la créatinine <30 ml/min (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés pharmacocinétiques»). La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'adaptation posologique indiquée à la section «Posologie/Mode d'emploi» reposent sur des modèles de pharmacocinétique et n'ont pas été évaluées cliniquement. Cubicin ne doit donc être utilisé que chez les patients pour qui l'on estime que le bénéfice clinique prévaut sur les risques potentiels.
En cas d'administration de Cubicin à des patients présentant déjà une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml/min), il est recommandé de prendre des précautions avant de commencer le traitement. Il convient de surveiller régulièrement la fonction rénale (cf. «Propriétés pharmacocinétiques»).
Par ailleurs, une surveillance régulière de la fonction rénale est conseillée en cas d'administration concomitante de substances ayant un potentiel néphrotoxique, indépendamment de l'état initial de la fonction rénale du patient (cf. «Interactions»).
La daptomycine n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents atteints d'insuffisance rénale. Son utilisation n'est donc pas recommandée pour ce groupe de patients.
Surpoids
Chez les sujets en surpoids ayant un indice de masse corporelle (IMC) >40 kg/m2 mais une clairance de la créatinine >70 ml/min, l'AUC0-∞ de la daptomycine était significativement augmentée (en moyenne de 42%) par rapport aux sujets contrôles sans surpoids. En raison de données limitées sur la sécurité d'emploi et l'efficacité de la daptomycine chez les patients en fort surpoids, l'administration de Cubicin devra être envisagée avec précaution dans cette population. Toutefois, à ce jour, aucune donnée ne justifie une réduction de dose chez ces patients (cf. «Propriétés pharmacocinétiques»).
Pneumonie à éosinophiles
Des cas de pneumonie à éosinophiles ont été rapportés au cours du traitement par Cubicin (cf. «Effets indésirables»). Dans ces cas, les patients ont développé une fièvre, une dyspnée avec insuffisance respiratoire hypoxique et des infiltrats pulmonaires diffus ou une pneumopathie organisée. La maladie commence en général 2 à 4 semaines après le début du traitement par Cubicin et s'améliore à l'arrêt de Cubicin ou lors de l'instauration d'une corticothérapie. Une réapparition de la pneumonie à éosinophiles a été rapportée après la reprise du traitement par Cubicin. Les patients présentant des signes ou des symptômes d'une pneumonie à éosinophiles doivent faire l'objet d'un examen médical immédiat, incluant un lavage broncho-alvéolaire afin d'exclure d'autres causes pathologiques. Le traitement par Cubicin doit être arrêté immédiatement et toute réexposition doit être évitée. Une corticothérapie systémique est recommandée.
Diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD)
Une diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD) a été rapportée avec pratiquement tous les principes actifs antibactériens, y compris Cubicin (cf. «Effets indésirables»).
En présence d'indices d'une DACD, il peut s'avérer nécessaire d'arrêter Cubicin et en fonction de l'indication clinique, d'instaurer un traitement approprié. Il faut éviter les médicaments antipéristaltiques dans cette situation.
Patients présentant une bactériémie/endocardite à S. aureus persistante ou récidivante
Les hémocultures doivent être répétées chez les patients présentant une bactériémie/endocardite à S. aureus persistante ou récidivante, ou une réponse clinique insuffisante. En cas de positivité d'une hémoculture à S. aureus, il convient d'effectuer un examen de la sensibilité du germe par une méthode standardisée pour déterminer la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l'isolat, et de procéder à un examen diagnostique du patient afin d'exclure des foyers infectieux localisés. Des mesures chirurgicales appropriées (p.ex. débridement, retrait de prothèses, remplacements valvulaires) et/ou une éventuelle modification du schéma antibactérien peuvent s'avérer nécessaires.
Interactions médicamenteuses/avec examens de laboratoire
Un allongement apparent du temps de prothrombine (TP) et une augmentation de l'INR (International Normalized Ratio, temps de Quick) ont été constatés lorsque certains réactifs contenant de la thromboplastine recombinante ont été utilisés pour ces tests (cf. «Interactions, médicaments/examens de laboratoire»).
Microorganismes non sensibles
L'usage de médicaments à effet antibactérien peut donner lieu à la sélection de microorganismes résistants. En cas de surinfection pendant le traitement, des mesures adaptées devront être prises.

Interactions

Le cytochrome P450 (CYP450) n'intervient que peu ou pas du tout dans le métabolisme de la daptomycine. Il est peu probable que la daptomycine inhibe ou induise le métabolisme de substances métabolisées par le système du P450.
Cubicin a été évalué dans des études d'interactions médicamenteuses menées chez l'être humain avec l'aztréonam, la tobramycine, la warfarine, la simvastatine et le probénécide. La daptomycine n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la warfarine ou du probénécide et ces médicaments n'ont pas modifié non plus la pharmacocinétique de la daptomycine. L'aztréonam n'a pas modifié significativement la pharmacocinétique de la daptomycine.
Bien que des changements mineurs de la pharmacocinétique de la daptomycine et de la tobramycine aient été observés lors d'une co-administration de Cubicin en perfusion intraveineuse de 30 minutes à la dose de 2 mg/kg, ces changements n'étaient pas statistiquement significatifs. Aucune interaction entre la daptomycine et la tobramycine n'est connue lors de l'utilisation d'une dose clinique de Cubicin. La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de Cubicin et de tobramycine.
L'expérience est limitée concernant l'administration concomitante de Cubicin et de warfarine. Aucune étude n'a été effectuée sur l'association de Cubicin avec d'autres anticoagulants que la warfarine. Chez les patients traités par Cubicin et la warfarine, l'activité anticoagulante doit être surveillée pendant les premiers jours après l'instauration du traitement par Cubicin.
L'expérience clinique est limitée concernant l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase et Cubicin. L'arrêt temporaire des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase doit donc être envisagé chez les patients traités par Cubicin.
On ne dispose que d'une expérience limitée concernant l'administration concomitante de daptomycine et d'autres médicaments connus pour entraîner une atteinte musculaire. Toutefois, chez des patients prenant un tel médicament en même temps que Cubicin, des élévations marquées des taux de CPK et des cas de rhabdomyolyse ont été observés. Il est donc recommandé, dans la mesure du possible, d'interrompre provisoirement l'administration de ces médicaments pendant le traitement par Cubicin, à moins que les bénéfices ne prévalent sur les risques. Si l'association est inévitable, les taux de CPK doivent être évalués plus d'une fois par semaine et les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter l'apparition de signes ou de symptômes évocateurs d'une éventuelle myopathie (cf. «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Données précliniques»).
La daptomycine étant éliminée principalement par le rein, les taux plasmatiques peuvent augmenter en cas d'administration concomitante avec des médicaments réduisant la filtration rénale (p.ex. AINS et inhibiteurs des COX-2). Par ailleurs, à cause d'effets rénaux additifs, il existe un potentiel interactif de nature pharmacodynamique en cas de co-administration. De ce fait, il est recommandé de prendre des précautions en cas d'administration concomitante de daptomycine et d'autres médicaments réduisant la filtration rénale.
Examens de laboratoire
On a constaté que des concentrations cliniquement significatives de daptomycine provoquaient un allongement apparent important du temps de prothrombine (TP), dépendant de la concentration, et une augmentation de l'INR (International Normalized Ratio, temps de Quick), lorsque certains réactifs contenant de la thromboplastine recombinante étaient utilisés pour ces tests. Afin de diminuer l'éventualité de ces résultats erronés (augmentation apparente du TP/INR due à une interaction avec le réactif contenant de la thromboplastine recombinante), il convient de prélever les échantillons destinés à évaluer le TP ou l'INR à peu près au moment où la concentration plasmatique de daptomycine est la plus basse. Mais les concentrations résiduelles de daptomycine peuvent également suffire à provoquer une interaction (cf. «Mises en garde et précautions»).
En cas de TP/d'INR anormalement élevé chez un patient traité par Cubicin, le médecin doit procéder comme suit:
1.Répéter le dosage du TP/de l'INR. Prélever l'échantillon utilisé à cet effet juste avant l'administration de la dose suivante de Cubicin (c.-à-d. en présence du taux résiduel). Si le TP/l'INR obtenu en présence du taux résiduel est lui aussi nettement supérieur à la valeur attendue, envisager une autre méthode de dosage du TP/de l'INR.
2.Rechercher les autres causes de TP/d'INR anormalement élevé/e.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Les expérimentations animales sur le développement embryo-fœtal et la tératogénicité, réalisées chez le rat et le lapin, n'ont pas montré d'effet délétère de la daptomycine sur le fœtus (cf. «Données précliniques»). Il n'existe cependant aucune étude appropriée et bien contrôlée chez la femme enceinte.
Cubicin ne doit pas être administré pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
Dans l'étude d'un cas isolé chez l'homme, Cubicin a été administré par voie intraveineuse à une femme allaitante, tous les jours pendant 28 jours à la dose de 500 mg/jour. Des échantillons de lait de la patiente ont été recueillis le 27e jour pendant une durée de 24 heures. La concentration maximale de daptomycine mesurée dans le lait maternel a été de 0.045 µg/ml, ce qui est une faible concentration. On ne sait pas si la daptomycine passe généralement dans le lait maternel. De ce fait, l'allaitement doit être suspendu lors de traitement par Cubicin.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Compte tenu des effets indésirables rapportés (tels les vertiges), l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines est susceptible d'être diminuée au cours du traitement.

Effets indésirables

Etudes cliniques
Lors des études cliniques, plus de 1'500 sujets ont reçu Cubicin, la majorité d’entre eux ayant reçu un traitement de 7 à 14 jours à la dose thérapeutique. Des effets indésirables (considérés par l’investigateur comme éventuellement, probablement ou définitivement en relation avec le médicament) ont été rapportés dans des proportions similaires dans les groupes traités par Cubicin et dans les groupes de contrôle.
Chez les sujets traités par Cubicin, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement et pendant la phase de suivi ont été: céphalées, nausées, vomissements, diarrhée, infections mycosiques, rash, réaction au site de perfusion, élévation de la créatine phosphokinase (CPK) et taux anormaux d’enzymes hépatiques – alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST), phosphatases alcalines.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés pendant le traitement et la phase de suivi aux fréquences indiquées «très fréquents» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1‘000, «rares» (<1/1’000, ≥1/10’000), «très rares» (<1/10’000).
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par ordre de gravité décroissante.
Infections et infestations
Fréquents: infections mycosiques, infections urinaires, infections à Candida.
Occasionnels: fongémie.
Inconnu*: diarrhée associée à Clostridium difficile.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: anémie.
Occasionnels: thrombocytémie, éosinophilie, leucocytose, augmentation de l’INR (INR: International Normalised Ratio).
Rares: allongement du temps de prothrombine.
Inconnu*: thrombocytopénie, numération plaquettaire diminuée.
Affections du système immunitaire
Inconnu*: rapports spontanés isolés de réactions d’hypersensibilité s’étant notamment manifestées par une éosinophilie pulmonaire, une éruption vésiculo-bulleuse avec ou sans atteinte de la muqueuse et une sensation de gonflement bucco-pharyngé.
Inconnu*: anaphylaxie.
Inconnu*: réactions liées à la perfusion avec des symptômes tels que: tachycardie, respiration sifflante, pyrexie, rigidité, bouffées de chaleur, vertiges, syncopes et goût métallique.
Inconnu*: angiœdème, éruption cutanée liée au médicament accompagnée d’éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: diminution de l’appétit, hyperglycémie, troubles de l’équilibre électrolytique.
Affections psychiatriques
Fréquents: anxiété, insomnie.
Affections du système nerveux
Fréquents: vertiges, céphalées.
Occasionnels: paresthésies, troubles du goût, tremblement.
Inconnu*: neuropathie périphérique.
Affections oculaires
Occasionnels: irritation oculaire.
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Occasionnels: vertiges.
Affections cardiaques
Occasionnels: tachycardies supraventriculaires, extrasystoles.
Affections vasculaires
Fréquents: hypertension, hypotension.
Occasionnels: rougeurs du visage (bouffées vasomotrices).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très rares: pneumonie à éosinophiles (cf. «Mises en garde et précautions»).
Inconnu*: toux, pneumopathie organisée.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: douleurs gastro-intestinales, douleurs abdominales, nausées, vomissements, constipation, diarrhée, flatulence, sensation de réplétion et distension abdominale (ballonnements).
Occasionnels: dyspepsie, glossite, distension abdominale.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: valeurs anormales de la fonction hépatique (augmentation des AST, ALT ou des phosphatases alcalines (PAL)).
Rares: ictère.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: rash, prurit.
Occasionnels: urticaire.
Inconnu*: pustulose exanthématique aiguë généralisée
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: courbatures, augmentation de la créatine phosphokinase sérique (CPK).
Occasionnels: myosite, faiblesse musculaire, douleurs musculaires, arthralgies, crampes musculaires, augmentation de la myoglobine, augmentation de la déshydrogénase lactique (LDH).
Inconnu*: rhabdomyolyse.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: insuffisance rénale, y compris trouble de la fonction rénale et défaillance rénale, augmentation de la créatinine sérique.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: vaginite.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquents: réactions au site de perfusion, pyrexie, asthénie.
Occasionnels: épuisement, douleurs.
* Sur la base de rapports post-commercialisation. Ces rapports provenant d’une population de patients de taille inconnue et étant soumis à des facteurs confondants, ne permettent pas une estimation fiable de la fréquence de ces effets ni l’établissement d’un lien de causalité avec l’utilisation du médicament.
Les données de sécurité concernant l’administration de daptomycine sous forme d’injection intraveineuse d’une durée de 2 minutes proviennent de 2 études pharmacocinétiques menées chez des volontaires sains. Les résultats de ces études ont permis d’établir un profil de sécurité et de tolérance similaire pour les deux formes d’administration, à savoir l’injection intraveineuse d’une durée de 2 minutes et la perfusion intraveineuse d’une durée de 30 minutes. Aucune différence significative n’a été relevée au niveau de la tolérance locale ou du type et de la fréquence des événements indésirables.

Surdosage

En cas de surdosage, il est recommandé de prendre des mesures complémentaires. La daptomycine s'élimine lentement par hémodialyse (environ 15% de la dose administrée sont éliminés en 4 heures) et par dialyse péritonéale (environ 11% de la dose administrée sont éliminés en 48 heures).

Propriétés/Effets

Code ATC: J01XX09
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
La daptomycine fait partie de la classe de médicaments à effet antibactérien appelés lipopeptides cycliques naturels. La daptomycine est destinée au traitement d'infections causées par des bactéries aérobies Gram positives. Le spectre d'action in vitro de la daptomycine comprend la plupart des bactéries pathogènes Gram positives cliniquement importantes. La daptomycine n'est pas efficace contre les bactéries Gram négatives.
Le mécanisme d'action implique la liaison (en présence d'ions calcium) aux membranes des cellules bactériennes, entraînant une dépolarisation et aboutissant à une inhibition rapide de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines, laquelle provoque à son tour la mort de la cellule bactérienne.
Relation PK/PD
In vitro et dans des modèles animaux in vivo, la daptomycine a une activité concentration-dépendante rapidement bactéricide vis-à-vis des bactéries Gram positives. La dose de 4 mg/kg ou de 6 mg/kg administrée une fois par jour chez l'homme répond à l'optimisation des critères pharmacodynamiques définis chez l'animal (AUC/CMI et Cmax/CMI).
Interactions avec d'autres médicaments à effet antibactérien
L'interaction entre la daptomycine et d'autres antibiotiques a été évaluée dans des études in vitro. Les courbes de bactéricidie n'ont pas montré l'existence d'un antagonisme. Des interactions synergiques entre la daptomycine et les aminosides, les antibiotiques β-lactame et la rifampine ont été constatées in vitro vis-à-vis de certains isolats de staphylocoques (dont certains isolats résistants à la méthicilline) et d'entérocoques (dont certains isolats résistants à la vancomycine).
Mécanismes de résistance
Le mécanisme de la résistance à la daptomycine n'est pas complètement élucidé.
Il n'existe pas de résistance croisée due à des mécanismes de résistance spécifiques à d'autres médicaments à effet antibactérien.
Les cas signalés lors des études épidémiologiques en Europe sont rares, avec <0.1% d'isolats de Staphylococcus aureus présentant une CMI >1 mg/l.
Des cas sporadiques de sensibilité réduite à la daptomycine ont été rapportés après application de Cubicin en clinique. L'efficacité de la daptomycine est habituellement conservée à l'égard des bactéries à Gram positif résistantes, y-compris les isolats résistants à l'oxacilline, aux glycopeptides et au linézolide.
Comme c'est le cas pour d'autres antibiotiques quand ils sont utilisés chez des patients présentant des infections difficiles à traiter et/ou pour des durées prolongées, on a observé des cas de sensibilité diminuée à la daptomycine. Il y a plus de 31 cas de Staphylococcus aureus résistants à la daptomycine, plus de 3 cas d'Enterococcus faecium et plus de 2 cas d'Enterococcus faecalis répertoriés aux USA depuis la mise sur le marché en novembre 2003. Ces germes proviennent d'une population de 160'000 patients traités (statut de 2007). Au cours d'un essai clinique sur la daptomycine dans le traitement de l'endocardite et de bactériémies compliquées, il n'a pas été possible de déterminer dans le cas de 6 patients si la baisse de sensibilité à la daptomycine observée a contribué ou non au manque de réponse au traitement.
Concentrations critiques (Breakpoints)
Les concentrations critiques établies par l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) pour Staphylococcus et Streptococcus (à l'exception de S. pneumoniae) pour le seuil minimum d'inhibition sont: sensible ≤1 mg/l et résistant >1 mg/l.
Sensibilité
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé, notamment lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections est incertain en raison du niveau de prévalence de la résistance locale.

Espèces habituellement sensibles

Staphylococcus aureus*

Staphylococcus haemolyticus

Staphylocoques coagulase négative

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis*

Streptococcus pyogenes*

Enterococcus faecalis*

Enterococcus faecium

Streptocoques du groupe G

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus spp

Espèces naturellement résistantes

Bactéries à Gram négatif

* Activité démontrée de façon satisfaisante dans les études cliniques.
Efficacité clinique
Les résultats des études cliniques dans les infections de la peau et des tissus mous ne permettent pas de conclure à l'efficacité clinique de la daptomycine vis-à-vis d'Enterococcus faecium en raison de preuves insuffisantes.
Etudes cliniques
Infections compliquées de la peau et des tissus mous
Adultes
Deux études randomisées, internationales, multicentriques et en aveugle pour les investigateurs ont été conduites chez des patients adultes présentant des infections compliquées de la peau et des tissus mous cliniquement apparentes (cSSTI) (tableau 1). Le traitement consistait en Cubicin (4 mg/kg i.v. une fois par jour) comparé respectivement à la vancomycine (1 g i.v. deux fois par jour) ou à une pénicilline semi-synthétique (soit nafcilline, oxacilline, cloxacilline ou flucloxacilline à la dose quotidienne de 4-12 g i.v.). Les patients présentant une bactériémie connue à l'inclusion avaient été exclus. Une dose inférieure de Cubicin était prévue chez les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) comprise entre 30 et 70 ml/min, conformément aux instructions du protocole; la plupart des patients dans cette sous-population n'ont toutefois pas nécessité d'ajustement posologique. Après un minimum de 4 jours de traitement par voie i.v., les patients présentant des signes cliniques d'amélioration ont pu passer à une administration orale.
L'une de ces études (n° 9801) a été conduite pour l'essentiel aux Etats-Unis et en Afrique du Sud, alors que l'autre (n° 9901) s'est déroulée exclusivement dans des centres extérieurs aux Etats-Unis. La conception des deux études était similaire, quoique les caractéristiques des patients différaient, en particulier pour les antécédents diabétiques et vasculaires périphériques. L'ensemble des deux études regroupait un total de 534 patients traités par Cubicin et 558 par une substance de référence. La majorité des patients (89.7%) n'ont reçu leur traitement que par voie i.v.
On a retenu pour critère principal d'efficacité dans les deux études le taux de succès clinique mesuré pour les populations «Intent-to-treat» (ITT) et «Clinically evaluable» (CE). Pour l'étude 9801, on a évalué ce taux à 62.5% (165/264) chez les patients ITT traités par Cubicin et à 60.9% (162/266) chez ceux traités par les substances de référence. Au sein de la population CE, le taux de succès clinique atteignait 76.0% (158/208) chez les patients traités par Cubicin et 76.7% (158/206) pour le groupe de contrôle. Pour l'étude 9901, on a évalué ce taux à 80.4% (217/270) chez les patients ITT traités par la daptomycine et à 80.5% (235/292) chez ceux traités par les substances de référence. Au sein de la population CE, le taux de succès clinique atteignait 89.9% (214/238) chez les patients traités par Cubicin et 90.4% (226/250) pour le groupe de contrôle.
Les taux de succès clinique pour les patients microbiologiquement évaluables classés par pathogène sont indiqués dans le tableau 2.
Tableau 1. Diagnostic initial établi par les investigateurs lors des études sur les infections de la peau et des tissus mous (population «ITT»)

Diagnostic initial

Etude 9801
Cubicin/substance de référencea
N=264/N=266

Etude 9901
Cubicin/substance de référencea
N=270/N=292

Résultats combinés
Cubicin/substance de référencea
N=534/N=558

Plaie infectée

99 (37.5%)/116 (43.6%)

102 (37.8%)/108 (37.0%)

201 (37.6%)/224 (40.1%)

Abcès volumineux

55 (20.8%)/43 (16.2%)

59 (21.9%)/65 (22.3%)

114 (21.3%)/108 (19.4%)

Ulcération infectée

71 (26.9%)/75 (28.2%)

53 (19.6%)/68 (23.3%)

124 (23.2%)/143 (25.6%)

Autre infectionb

39 (14.8%)/32 (12.0%)

56 (20.7%)/51 (17.5%)

95 (17.8%)/83 (14.9%)

a vancomycine ou pénicilline semi-synthétique.
b La plupart de ces cas ont été qualifiés de cellulite compliquée, d'abcès volumineux ou de surinfection de plaie traumatique.
Tableau 2. Taux de succès clinique classés par pathogène responsable au cours des études comparatives d'infections de la peau et des tissus mous (population microbiologiquement évaluable)

Pathogène

Taux de succès clinique

Cubicin
n/N (%)

Substance de référencea
n/N (%)

Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline (MSSA)b

170/198 (85.9)

180/207 (87.0)

Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (MRSA)b

21/28 (75.0)

25/36 (69.4)

Streptococcus pyogenes

79/84 (94.0)

80/88 (90.9)

Streptococcus agalactiae

23/27 (85.2)

22/29 (75.9)

Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis

8/8 (100)

9/11 (81.8)

Enterococcus faecalis (uniquement sensible à la vancomycine)

27/37 (73.0)

40/53 (75.5)

a vancomycine ou pénicilline semi-synthétique.
b selon détermination par le laboratoire central.
Enfants et adolescents
Lors d'une étude de phase 4, 256 enfants (âgés de 1 à 17 ans) souffrant d'infections de la peau ont reçu de la daptomycine selon la dose journalière indiquée dans les recommandations posologiques. Cette étude ne permet pas de tirer de conclusions définitives sur l'efficacité et la sécurité dans l'indication des infections compliquées de la peau et des tissus mous, car les infections traitées étaient principalement de faible sévérité et les périodes de traitement étaient pour la plupart très courtes (moins de 3 jours chez 55% des enfants). Aucune anomalie n'a été observée dans les résultats.
Bactériémie/Endocardite infectieuse à S. aureus (BSA/EISA)
L'efficacité de Cubicin dans le traitement des patients porteurs de bactériémie à S. aureus a été établie au cours d'une étude internationale multicentrique, ouverte, contrôlée et randomisée. On a recruté des patients adultes ayant présenté au moins une hémoculture positive pour S. aureus au cours des deux jours calendaires précédant la première administration du produit à l'étude. L'inclusion dans l'étude a été effectuée indépendamment de la source de l'infection. Les participants ont été randomisés en deux groupes recevant respectivement Cubicin (6 mg/kg i.v. une fois par jour) ou un traitement de référence (2 g de pénicilline semi-synthétique antistaphylococcique [nafcilline, oxacilline, cloxacilline ou flucloxacilline],i.v. toutes les 4 heures ou vancomycine à la dose de 1 g i.v. deux fois par jour. Un traitement initial par la gentamycine à la dose de 1 mg/kg i.v. tous les 8 heures au cours des 4 premiers jours était également prévu dans les deux groupes). 93% des patients du groupe de référence ont reçu le traitement initial par la gentamycine pendant une moyenne de 4 jours contre 1 patient (<1%) pour le groupe Cubicin. Les patients porteurs de prothèse valvulaire, de matériel intravasculaire dont l'ablation n'aurait pas lieu dans les 4 jours suivant la première administration, ou encore de neutropénie sévère, d'ostéomyélite connue, d'infection polymicrobienne du sang circulant, de pneumonie, ou dont la clairance de la créatinine était inférieure à 30 ml/min avaient été exclus de l'étude.
Les patients inclus dans l'étude ont été catégorisés selon le taux de probabilité de survenue d'une endocardite infectieuse. On a eu pour cela recours aux critères de Duke modifiés (endocardite possible, confirmée ou non établie). Une échocardiographie a été effectuée au cours des 5 premiers jours de l'étude, y compris un échocardiogramme transœsophagien (ETE). Le choix de la substance de référence reposait sur le taux de sensibilité à l'oxacilline de la souche du S. aureus identifié et la durée du traitement sur le diagnostic clinique de l'investigateur. Un comité de contrôle tenu à l'écart (blind) du déroulement de l'étude était chargé du diagnostic de sortie et de l'évaluation des résultats thérapeutiques obtenus réalisés lors de la visite «Test of Cure» (6 semaines après l'administration de la dernière dose). Pour cette visite, les définitions cliniques inscrites dans le protocole ainsi qu'un critère d'efficacité primaire englobant le succès clinique sur les plans microbiologique et clinique ont servi de base aux conclusions du comité.
L'étude a rassemblé un total de 246 patients âgés de 18 ans ou plus (124 dans le groupe Cubicin et 122 dans le groupe de contrôle) atteints de bactériémie à S. aureus dans 48 centres situés aux Etats-Unis et en Europe. La population ITT comprenait 120 patients traités par Cubicin et 115 par la substance de référence (soit 62 par une pénicilline semi-synthétique antistaphylococcique et 53 par la vancomycine). En outre, 35 des patients traités par une pénicilline semi-synthétique antistaphylococcique ont reçu de la vancomycine pendant 1 à 3 jours, le temps de déterminer la sensibilité de la souche de S. aureus identifiée. L'âge moyen des 235 patients de la population ITT était de 53 ans (intervalle de 21 à 91 ans), alors que 30/120 (25%) des patients du groupe Cubicin et 37/115 (32%) des patients du groupe de référence étaient âgés de 65 ans ou plus. Ces 235 patients de la population ITT se répartissaient pour les deux groupes de traitement respectivement en 141 hommes (60%) et 156 sujets de race blanche (66%). En outre, 176 (75%) de ces patients de la population ITT présentaient un syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS). 85 (36%) de ces mêmes patients (ITT) avaient subi une intervention dans les 30 jours précédant l'apparition de la bactériémie à S. aureus. 88 (38%) patients présentaient une bactériémie à MRSA. Le diagnostic d'entrée était établi sur les critères de Duke modifiés et faisait état de 37 (16%) cas d'endocardite confirmée, 144 (61%) cas possibles et 54 (23%) cas non confirmés. Chez les 37 (100%) patients porteurs d'une endocardite confirmée à l'inclusion, le diagnostic de sortie était une endocardite infectieuse. En outre, pour les 144 patients initialement considérés comme porteurs possibles d'une endocardite, le comité de contrôle a retenu une endocardite infectieuse dans 15 cas (10%) en fin de traitement. Enfin, au sein des 54 patients considérés comme porteurs non confirmés d'endocardite à l'entrée, le comité de contrôle a retenu une endocardite infectieuse dans 1 cas (2%).
Aux termes de l'examen conduit par le comité de contrôle chez les patients de la population ITT, 182 d'entre eux étaient qualifiés de bactériémie et 53 d'endocardite infectieuse, répartis entre 35 patients atteints dans les cavités droites et 18 dans les cavités gauches. Le groupe des 182 patients bactériémiques comprenait ainsi 121 patients présentant une bactériémie à S. aureus compliquée et 61 une bactériémie à S. aureus non compliquée.
Les critères utilisés pour qualifier la bactériémie de «compliquée» consistaient en: identification de S. aureus à partir d'hémocultures pratiquées à au moins deux jours différents et/ou présence de foyers infectieux métastatiques (atteinte tissulaire profonde) ou encore catégorisation du patient comme ne présentant pas d'endocardite confirmée selon les critères de Duke modifiés. Les critères utilisés pour qualifier la bactériémie de «non compliquée» consistaient en: identification de S. aureus à partir d'une ou plusieurs hémocultures pratiquée/s le même jour, absence de foyers d'infection métastatiques, absence d'atteinte du matériel prosthétique ou encore catégorisation du patient comme ne présentant pas d'endocardite confirmée selon les critères de Duke modifiés. La définition d'une endocardite de siège droit utilisée dans l'étude correspondait, selon les critères de Duke modifiés, à une atteinte confirmée ou possible. En outre, on exigeait l'absence d'indices échocardiographiques d'une pathologie prédisposante ou d'une atteinte active des valves mitrales ou aortiques. Une endocardite droite était considérée comme compliquée lorsque les patients n'avaient pas reçu de traitement intraveineux, présentaient une hémoculture positive pour le MRSA, une créatinine sérique ≥220 µmol/l ou encore des signes d'infection extrapulmonaire. Les critères utilisés pour qualifier l'endocardite droite de «non compliquée» consistaient en: administration de substances addictives par voie intraveineuse, présence de MRSA à l'hémoculture, créatinine sérique <220 µmol/l et absence de signes d'infection extrapulmonaire.
Le comité de contrôle était chargé en outre de déterminer le taux d'efficacité observé au sein des populations ITT et PP (per protocol) lors de la visite «Test of Cure» (6 semaines après l'administration de la dernière dose). Les taux globaux d'efficacité ainsi déterminés par le comité de contrôle atteignait dans la population ITT 44.2% (53/120) des patients du groupe Cubicin et 41.7% (48/115) de ceux du groupe de référence, soit une différence de 2.4% (IC à 95%: 10.2, 15.1). Au sein de la population PP, ces taux atteignaient 54.4% (43/79) pour le groupe Cubicin et 53.3% (32/60) pour le groupe de référence (différence = 1.1% [IC à 95% -15.6, 17.8]).
Les taux d'efficacité ainsi déterminés par le comité de contrôle sont indiqués dans le tableau 3.
Les taux de mortalité observés au cours de l'étude atteignaient 18/120 (15.0%) des patients du groupe Cubicin et 19/116 (16.4%) des patients du groupe de référence. Parmi les patients atteints d'une endocardite, 3/28 (10.7%) sont décédés dans le groupe Cubicin et 8/26 (30.8%) dans le groupe de référence. Parmi les patients atteints de bactériémie, 15/92 (16.3%) sont décédés dans le groupe Cubicin et 11/90 (12.2%) dans le groupe de référence. Parmi les patients souffrant d'une infection persistante ou récidivante à S. aureus, 8/19 (42.1%) sont décédés dans le groupe Cubicin et 7/11 (63.6%) dans le groupe de référence.
Dans l'ensemble, aucune différence entre Cubicin et le traitement de référence n'a pu être mise en évidence en ce qui concerne le temps de clairance de la bactériémie à S. aureus. Ce délai médian de clairance d'élimination s'élevait à 4 jours chez les patients porteurs de MSSA et à 8 jours chez les porteurs de MRSA.
Le comité de contrôle a considéré comme échec thérapeutique la persistance ou la récidive d'une infection à S. aureus chez 19/120 (15.8%) des patients du groupe Cubicin (12 porteurs de MRSA et 7 de MSSA) et 11/115 (9.6%) de ceux du groupe de référence (9 porteurs de MRSA traités avec la vancomycine et 2 porteurs de MSSA traités avec une pénicilline semi-synthétique antistaphylococcique). Parmi ces cas d'échec thérapeutique, on a mis en évidence une augmentation des CMI (diminution de la sensibilité) dans les isolats de 6 patients traités par Cubicin et de 1 patient traité par la vancomycine. Ces cas ont été documentés au laboratoire central soit au cours de traitement soit à l'issue de celui-ci. La plupart des patients considérés comme des échecs thérapeutiques du fait d'infection persistante ou récidivante à S. aureus étaient atteints d'infection profonde et n'ont pu subir l'intervention requise (cf. «Mises en garde et précautions»).
Tableau 3. Taux d'efficacité déterminé par le comité de contrôle lors de la visite «Test of Cure» (ITT)

Population

Cubicin
6 mg/kg
n/N (%)

Traitement de référencea
n/N (%)

Différence:
Cubicin – traitement de référence
(intervalle de confiance)

Total

53/120 (44.2%)

48/115 (41.7%)

2.4% (−10.2, 15.1)c

Pathogène identifié

MSSA

33/74 (44.6%)

34/70 (48.6%)

−4.0% (−22.6, 14.6)d

MRSA

20/45 (44.4%)

14/44 (31.8%)

12.6% (−10.2, 35.5)d

Diagnostic d'entréeb

Endocardite infectieuse confirmée ou possible

41/90 (45.6%)

37/91 (40.7%)

4.9% (−11.6, 21.4)d

Endocardite infectieuse non confirmée

12/30 (40.0%)

11/24 (45.8%)

−5.8% (−36.2, 24.5)d

Diagnostic de sortie

Bactériémie non compliquée

18/32 (56.3%)

16/29 (55.2%)

1.1% (−31.7, 33.9)e

Bactériémie compliquée

26/60 (43.3%)

23/61 (37.7%)

5.6% (−17.3, 28.6)e

Endocardite infectieuse droite

8/19 (42.1%)

7/16 (43.8%)

−1.6% (−44.9, 41.6)e

Endocardite infectieuse droite non compliquée

3/6 (50.0%)

1/4 (25.0%)

25.0% (−51.6, 100.0)e

Endocardite infectieuse droite compliquée

5/13 (38.5%)

6/12 (50.0%)

−11.5% (−62.4, 39.4)e

Endocardite infectieuse gauche

1/9 (11.1%)

2/9 (22.2%)

−11.1% (−55.9, 33.6)e

a substance de référence: vancomycine (1 g i.v. deux fois par jour) ou pénicilline semi-synthétique antistaphylococcique (soit nafcilline, oxacilline, cloxacilline, flucloxacilline: 2 g i.v. toutes les 4 heures), associée initialement à une faible dose de gentamicine
b selon les critères de Duke modifiés
c IC à 95%
d IC à 97.5% (corrigé pour tenir compte de l'hétérogénéité)
e IC à 99% (corrigé pour tenir compte de l'hétérogénéité)

Pharmacocinétique

Absorption
Chez les volontaires sains, la pharmacocinétique de la daptomycine est généralement linéaire (proportionnelle à la dose) et indépendante du temps pour des doses quotidiennes uniques de 4 à 12 mg/kg de Cubicin administrées sous forme de perfusion intraveineuse d'une durée de 30 minutes sur une période allant jusqu'à 14 jours. Les concentrations d'équilibre (steady state) sont atteintes dès la troisième dose quotidienne.
Chez les volontaires sains, la pharmacocinétique de la daptomycine était proportionnelle à la dose pour des doses situées dans l'intervalle posologique autorisé de 4 à 6 mg/kg administrées sous forme d'injection intraveineuse d'une durée de 2 minutes.
La concentration maximale moyenne (Cmax) obtenue après une dose unique de 6 mg/kg de daptomycine en injection intraveineuse d'une durée de 2 minutes était de 94.7 (±22.6) µg/ml, alors que la concentration maximale moyenne (Cmax) après une dose unique de 6 mg/kg de daptomycine en perfusion intraveineuse d'une durée de 30 minutes était de 88.4 (±12.4) µg/ml. Chez les volontaires sains, l'administration de daptomycine par injection intraveineuse d'une durée de 2 minutes ou celle par perfusion intraveineuse de 30 minutes ont conduit à des valeurs comparables (AUC et Cmax).
Les études animales ont montré que la daptomycine n'était pas absorbée dans des proportions significatives après administration orale.
Distribution
Le volume de distribution à l'état d'équilibre de la daptomycine a été approximativement de 0.1 l/kg chez les sujets adultes sains et a été indépendant de la dose. Les études animales sur la distribution tissulaire chez le rat ont montré, après administration en dose unique ou en doses répétées, que la daptomycine passait la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire en faibles quantités.
La daptomycine se lie aux protéines plasmatiques humaines de manière réversible et indépendante de la concentration (taux moyen de liaison compris entre 90 et 93%). La liaison aux protéines sériques a eu tendance à être plus faible (taux moyen de liaison compris entre 84 et 88%) chez les sujets atteints d'un trouble significatif de la fonction rénale (ClCr <30 ml/min ou dialysés).
Chez les sujets atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée (classe B de Child-Pugh), la liaison aux protéines de la daptomycine a été semblable à celle observée chez les sujets adultes sains.
Métabolisme
Dans les études in vitro, la daptomycine n'a pas été métabolisée par les microsomes hépatiques humains.
Les études in vitro menées sur des hépatocytes humains révèlent que la daptomycine n'inhibe pas et n'induit pas l'activité des isoformes suivantes du cytochrome P450 humain: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4. Il est peu probable que la daptomycine inhibe ou induise le métabolisme de médicaments métabolisés par le système du P450.
Après une perfusion de daptomycine marquée au C14 chez l'adulte sain, la radioactivité plasmatique a été semblable à la concentration déterminée par des tests microbiologiques. Des métabolites inactifs ont été décelés dans les urines, comme l'a montré la différence entre les concentrations de radioactivité totale et les concentrations microbiologiquement actives. Dans une autre étude, aucun métabolique n'a été décelé dans le plasma et des quantités faibles de trois métabolites oxydatifs et d'une substance non identifiée ont été retrouvées dans les urines. Le site de ce métabolisme n'a pas été établi.
Élimination
La daptomycine est éliminée essentiellement par les reins. L'administration concomitante de probénécide et de daptomycine n'a aucun effet sur la pharmacocinétique de la daptomycine chez l'homme, suggérant que la sécrétion tubulaire active de daptomycine est minimale ou inexistante.
Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique de la daptomycine est approximativement de 7 à 9 ml/h/kg et sa clairance rénale se situe entre 4 et 7 ml/h/kg.
Un bilan d'élimination avec la daptomycine radiomarquée a montré que 78% de la dose administrée étaient retrouvés dans les urines sur la base de la radioactivité totale, tandis que la quantité de daptomycine inchangée retrouvée dans les urines s'élevait à environ 52% de la dose. Environ 6% de la dose rapportée à la radioactivité totale étaient excrétés dans les fèces.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
La pharmacocinétique de la daptomycine a été évaluée chez 12 sujets âgés sains (≥75 ans) et 11 sujets contrôles jeunes sains (18–30 ans).
Après administration d'une dose unique de 4 mg/kg de Cubicin en perfusion intraveineuse de 30 minutes, la clairance totale moyenne de la daptomycine a été inférieure d'environ 35% chez les patients âgés et l'AUC supérieure d'environ 58% à celles observées chez les sujets jeunes sains. Aucune différence n'a été constatée concernant la Cmax.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de la daptomycine a été évaluée après une dose unique de 4 mg/kg de Cubicin dans trois groupes d'enfants atteints d'infections à germes Gram positif. Le profil pharmacocinétique chez les adolescents (12–17 ans) a été semblable à celui des adultes sains, bien que l'exposition ait été plus faible. Dans les deux groupes d'âge les plus jeunes (7-11 ans et 2-6 ans), la clairance totale a été supérieure à celle observée chez les adolescents, ce qui a induit une exposition (AUC et Cmax) et une demi-vie d'élimination plus faibles. L'efficacité n'a pas été évaluée dans cette étude.
La pharmacocinétique de la daptomycine chez les patients pédiatriques âgés de 3 mois à 17 ans était linéaire et proportionnelle à la dose dans la plage de doses étudiée (de 4 mg/kg à 10 mg/kg). Après une seule perfusion intraveineuse de 4 mg/kg pendant 30 minutes, l'AUC de la daptomycine était plus petite chez les enfants que chez les adultes. La fraction non liée (fu) de la daptomycine dans le plasma était comparable dans les différents groupes d'âge des enfants et chez les adultes. La clairance totale rapportée au poids corporel (CL/kg) baissait avec l'âge et était comprise entre 11.4 et 23.8 ml/h/kg. Le volume de distribution rapporté au poids corporel (Vss/kg) baissait également avec l'âge et était compris entre 113 et 156 ml/kg. La t½ de la daptomycine était comprise entre 4.9 et 7.5 heures et était donc plus courte que chez les adultes (7 à 9 heures). Comme chez les adultes, l'élimination avait lieu principalement par voie rénale chez les patients pédiatriques. La fraction excrétée par l'urine, exprimée en pourcentage (FE%), dans les différents groupes d'âge des enfants était comparable à celle de la population adulte.
Patients présentant une insuffisance rénale
Après administration d'une dose unique de 4 mg/kg ou de 6 mg/kg de Cubicin en perfusion intraveineuse de 30 minutes à des sujets adultes présentant différents degrés de perturbation de la fonction rénale, la clairance totale de la daptomycine (CL) était moins élevée et l'exposition systémique (AUC) plus élevée. Chez les sujets présentant une ClCr <30 ml/min et chez les patients dialysés (DPCA et hémodialyse, administration après la dialyse), l'exposition moyenne (AUC) était multipliée par 2 ou 3 par rapport à celle des patients ayant une fonction rénale normale. Cf. «Posologie/Mode d'emploi» concernant la nécessité d'un ajustement de la dose chez ces patients.
La daptomycine n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents atteints d'insuffisance rénale. Son utilisation n'est donc pas recommandée pour ce groupe de patients.
Patients présentant une insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de la daptomycine a été évaluée chez 10 sujets atteints d'un trouble modéré de la fonction hépatique (classe B selon Child-Pugh) et comparée avec celle de volontaires sains (n=9) présentant les mêmes caractéristiques de sexe, d'âge et de poids. La pharmacocinétique de la daptomycine n'a pas été modifiée chez les sujets présentant un trouble modéré de la fonction hépatique. La pharmacocinétique de la daptomycine n'a pas été évaluée chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (classe C selon Child-Pugh).
Patients en surpoids
La pharmacocinétique de la daptomycine a été évaluée chez 6 sujets en surpoids modéré (indice de masse corporelle de 25-39.9 kg/m2) et 6 sujets en surpoids important (indice de masse corporelle ≥40 kg/m2). Par rapport aux sujets sans surpoids, l'exposition systémique à la daptomycine mesurée par l'AUC est accrue d'environ 28% chez les sujets en surpoids modéré (indice de masse corporelle de 25 à 40 kg/m2) et de 42% chez les sujets en surpoids important (indice de masse corporelle ≥40 kg/m2). Cependant, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire sur la base du surpoids seulement.
Sexe
Aucune différence cliniquement significative entre les sexes n'a été observée en termes de pharmacocinétique de la daptomycine.

Données précliniques

Les effets observés sur la musculature squelettique chez le rat et le chien se sont révélés d'abord dépendants de l'intervalle entre les administrations, ensuite de l'AUC. En outre, ils étaient généralement associés à une élévation des CPK. On n'a observé que des modifications microscopiques minimes de la musculature squelettique (environ 0.05% des fibres musculaires étaient affectées). Ni fibrose, ni rhabdomyolyse n'ont été observées. Tous les effets musculaires, y compris les modifications microscopiques, se sont montrés réversibles en l'espace de 1 à 3 mois après l'arrêt du traitement, selon la durée de l'étude (les valeurs de CPK s'étaient normalisées après quelques jours). Aucune modification fonctionnelle ni pathologique n'a été notée sur les muscles lisses ou cardiaques.
On a donc déterminé une marge de sécurité pour les effets sur la musculature squelettique d'une dose quotidienne de 6 mg/kg sur la base de la dose i.v. associée à No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) en référence à une valeur équivalente standardisée pour AUC. Dans les études de 1 mois, les marges de sécurité jusqu'à l'apparition d'effets musculaires chez les rats et les chiens se situaient à un niveau correspondant à 0.6 à 1.5 fois l'AUC moyenne (jour 7) chez des volontaires sains après une injection intraveineuse d'une durée de 2 minutes et à 0.8 à 2.3 fois l'AUC moyenne (jour 7) chez des patients à la fonction rénale normale après une perfusion continue d'une durée de 30 minutes d'une dose d'à chaque fois 6 mg/kg. Au cours des études de 3 à 6 mois, on n'a pas observé de marge de sécurité pour l'AUC. On peut considérer cette estimation comme conservatrice, dans la mesure où l'on n'a pas tenu compte entre les injections du délai nécessaire à une réparation locale de la membrane plasmatique des myocytes. En outre, on a mis en évidence sur les profils simulés de concentration plasmatique une distribution rapide de la daptomycine chez les patients infectés recevant un traitement de 6 mg/kg toutes les 24 h. On a observé en particulier une baisse des concentrations plasmatiques à moins de 20 µg/ml après 8 h environ, suivie d'une stabilisation jusqu'à l'administration suivante. La prolongation ainsi observée d'une concentration plasmatique réduite est de nature à expliquer l'incidence minime des atteintes musculaires squelettiques, en relation avec la marge de sécurité clinique qui avait été estimée sur la base des valeurs de l'AUC.
Lors de l'administration de doses plus élevées de daptomycine que celles associées aux effets myopathiques squelettiques, des lésions des nerfs périphériques ont été observées chez le rat et le chien adultes. Ces effets étaient principalement attribués à la Cmax plasmatique. Les modifications touchant les nerfs périphériques se caractérisaient par une dégénérescence axonale minimale à légère et s'accompagnaient fréquemment de modifications fonctionnelles. Dans l'étude de 6 mois, les effets microscopiques et fonctionnels n'ont pas complètement disparu dans les 3 mois suivant le traitement. Dans une étude indépendante de deux semaines, seuls des changements microscopiques minimes étaient évidents et aucun changement fonctionnel, six mois après le traitement. Les marges de sécurité pour les effets sur les nerfs périphériques avaient été estimées chez le rat respectivement chez le chien à des valeurs 9.3 respectivement 6.9 fois plus élevées en comparant les valeurs de Cmax pour No Observed Effect Level (NOEL) avec la Cmax (jour 7) obtenue après l'injection intraveineuse d'une durée de 2 minutes de 6 mg/kg chez des volontaires sains, et à des valeurs 8 respectivement 2 fois plus élevées en comparant les valeurs de Cmax pour No Observed Effect Level (NOEL) avec la Cmax obtenue lors d'une administration clinique quotidienne de 6 mg/kg.
Des lésions de la musculature squelettique et des nerfs dues à la daptomycine ont été observées chez les jeunes chiens (7 semaines) tout comme chez les chiens adultes. Après un traitement de 28 jours par la daptomycine, les lésions étaient déjà visibles chez les jeunes chiens lors de concentrations sanguines de daptomycine inférieures à celles provoquant des lésions chez les chiens adultes. Contrairement aux chiens adultes, les jeunes chiens ont aussi bien montré des lésions des nerfs spinaux que des nerfs périphériques après le traitement. Après une phase de repos de 28 jours, l'examen microscopique a montré une récupération totale de la musculature squelettique et du nerf ulnaire ainsi qu'une récupération partielle du nerf sciatique et des nerfs spinaux. Chez les jeunes chiens, aucune lésion nerveuse n'a été observée après une phase de repos de 14 jours.
Les effets de la daptomycine ont été examinés chez de jeunes chiens, auxquels ont été administrées des doses nominales de 10 [dose sans effet indésirable observé (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL)], 25, 50 et 50/75 mg/kg/jour i.v., une fois par jour entre les jours 4 et 31 depuis la naissance (JAN), pendant 28 jours au total. Aux doses de 50 et de 75 mg/kg/jour et aux valeurs de Cmax- et AUCinf- associées de ≥321 μg/ml et respectivement, ≥1470 μg•h/ml, des signes cliniques nets ont été observés sous forme de convulsions, raideur musculaire dans les membres et utilisation entravée des membres. Aux doses ≥50 mg/kg/jour, la perte de poids corporel qui en résulte et l'altération de l'état physique général ont exigé une interruption précoce au JAN 19. À la dose de 25 mg/kg/jour et aux valeurs de Cmax- et AUCinf- associées de 147 μg/ml et respectivement, 717 μg•h/ml, de faibles signes cliniques ont été observés sous forme de convulsions et dans un cas, l'apparition de raideur musculaire, mais sans arriver à des effets sur le poids corporel, ceux-ci ont disparu après une période de repos de 28 jours. Ces données démontrent une marge de manœuvre étroite entre les doses qui conduisent à des signes cliniques indésirables soit légers, soit nets. Un examen histopathologique n'a montré à aucune dose de modifications liées à la daptomycine, et ce, non seulement au niveau des tissus du système nerveux central et périphérique, mais également sur les muscles squelettiques et les tissus étudiés. Chez des chiens qui ont reçu la daptomycine à une dose de 10 mg/kg/jour, la NOAEL, aucun signe clinique indésirable de toxicité n'a été observé dans ces organes cibles, où les valeurs Cmax- et AUCinf- associées se situaient à 62 μg/ml et respectivement, 247 μg•h/ml.
Les tests de toxicité sur la reproduction chez le rat et de tératogénicité chez le rat et le lapin à des doses allant jusqu'à 75 mg/kg (soit 2 à 4 fois la dose de 6 mg/kg chez l'être humain sur la base de la surface corporelle) n'ont montré aucun effet sur la fertilité ou la capacité de reproduction ainsi qu'aucune évidence d'atteinte fœtale. Toutefois, la daptomycine traverse le placenta chez la rate gravide (cf. «Pharmacocinétique»).
L'excrétion de la daptomycine dans le lait n'a pas été étudiée chez l'animal.
Aucune étude de cancérogénicité n'a été menée chez les rongeurs. La daptomycine ne s'est révélée ni mutagène, ni clastogène dans une batterie de tests de génotoxicité réalisés in vivo et in vitro.

Remarques particulières

Incompatibilités
Cubicin n'est pas compatible, physiquement et chimiquement, avec les solutions contenant du glucose.
Mis à part les neuf médicaments cités dans la rubrique ci-dessous «Solutions intraveineuses compatibles et autres médicaments», il ne faut pas injecter d'autres médicaments en même temps que Cubicin en flacon à usage unique ou en poche de perfusion ni les administrer par la même tubulure de perfusion i.v., car les données de compatibilité disponibles sont limitées. Si la même tubulure i.v. est utilisée pour une perfusion séquentielle de différents médicaments, il convient de rincer celle-ci avec une solution intraveineuse compatible avant et après la perfusion de Cubicin.
Solutions intraveineuses compatibles et autres médicaments
Cubicin est compatible avec le chlorure de sodium à 0.9% et la solution de Ringer-lactate.
Il est avéré que les substances suivantes sont compatibles avec Cubicin si elles sont administrées par la même tubulure i.v. à partir de poches de perfusion différentes: aztréonam, ceftazidime, céftriaxone, gentamicine, fluconazole, lévofloxacine, dopamine, héparine et lidocaïne.
Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, à l'exception des médicaments mentionnés ci-dessous dans la rubrique «Remarques concernant la manipulation et l'élimination».
Stabili
Injection (i.v.)
Après reconstitution: la stabilité chimique et physique de la solution reconstituée dans le flacon a été démontrée pendant 12 heures à température ambiante (25 °C) et jusqu'à 48 heures lors d'un stockage au réfrigérateur (2-8 °C). Le temps de conservation de la solution reconstituée dans le flacon ne doit pas dépasser 12 heures à 25 °C ou 48 heures à 2-8 °C.
Perfusion (i.v.)
Après reconstitution: la stabilité chimique et physique de la solution reconstituée dans le flacon a été démontrée pendant 12 heures à température ambiante (25 °C) et jusqu'à 48 heures lors d'un stockage au réfrigérateur (2-8 °C). La stabilité chimique et physique établie de la solution diluée dans la poche de perfusion est de 12 heures à température ambiante (25 °C) ou de 24 heures lors d'un stockage au réfrigérateur (2-8 °C). Le temps de conservation additionné (solution reconstituée dans le flacon et solution diluée dans la poche de perfusion; cf. «Remarques concernant la manipulation et l'élimination») ne doit pas dépasser 12 heures à 25 °C ou 24 heures à 2-8 °C.
Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant dilution sont de la seule responsabilité de l'utilisateur et la durée ne doit normalement pas dépasser 24 heures entre 2-8 °C, sauf si la reconstitution/dilution a eu lieu dans des conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.
Remarques concernant le stockage
À conserver au réfrigérateur entre 2-8 °C. Ne pas congeler.
Pour les conditions de stabilité du médicament reconstitué dilué, voir rubrique «Stabilité».
Tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation et l'élimination
Administration de Cubicin en injection intraveineuse pendant 2 minutes (adaptée uniquement aux adultes)
Une solution injectable de chlorure de sodium à 0.9% est le seul solvant possible pour la reconstitution de Cubicin.
Une concentration de 50 mg/ml sera obtenue pour Cubicin 350 mg par reconstitution avec 7 ml d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%).
Une concentration de 50 mg/ml sera obtenue pour Cubicin 500 mg par reconstitution avec 10 ml d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%).
Il est nécessaire d'utiliser une technique aseptique pour reconstituer Cubicin lyophilisé.
Remarque: ÉVITER de secouer ou d'agiter vigoureusement le flacon pendant la reconstitution pour diminuer la formation de mousse.
1.Retirer la capsule en polypropylène du flacon de Cubicin afin que la partie centrale du bouchon en caoutchouc soit visible.
2.Essuyer la face supérieure du bouchon en caoutchouc avec un tampon d'alcool ou une autre solution antiseptique et laisser sécher. Après le nettoyage du bouchon en caoutchouc, ne plus toucher, ni mettre en contact avec une autre surface.
3.Injecter lentement le volume correct d'une solution de chlorure de sodium à 0.9% (7 ml pour un flacon de 350 mg et 10 ml pour un flacon de 500 mg) à l'aide d'une aiguille stérile (21 gauge ou un diamètre plus petit) à travers le centre du bouchon en caoutchouc du flacon de Cubicin, en faisant couler la solution sur la face intérieure de la paroi du flacon.
4.En faisant tourner doucement le flacon, s'assurer que la poudre de Cubicin est complètement humidifiée.
5.Laisser reposer le produit humidifié pendant 10 minutes sans le toucher.
6.Au besoin, faire tourner ou basculer le contenu du flacon pendant quelques minutes pour obtenir une solution complètement reconstituée.
7.Prélever lentement la solution reconstituée (50 mg de daptomycine/ml) dans le flacon à l'aide d'une aiguille stérile (21 gauge ou un diamètre plus petit).
Inspecter visuellement les médicaments à administrer par voie parentérale pour s'assurer de l'absence de matières solides avant l'administration.
La solution de Cubicin reconstituée est de couleur jaune pâle à marron clair.
Cubicin administré en perfusion continue pendant 30 ou 60 minutes
Une concentration de 50 mg/ml sera obtenue pour Cubicin 350 mg par reconstitution avec 7 ml d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%).
Une concentration de 50 mg/ml sera obtenue pour Cubicin 500 mg par reconstitution avec 10 ml d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%).
Il est nécessaire d'utiliser une technique aseptique pour reconstituer Cubicin lyophilisé.
Remarque: ÉVITER de secouer ou d'agiter vigoureusement le flacon pendant la reconstitution pour diminuer la formation de mousse.
1.Retirer la capsule en polypropylène du flacon de Cubicin afin que la partie centrale du bouchon en caoutchouc soit visible.
2.Essuyer la face supérieure du bouchon en caoutchouc avec un tampon d'alcool ou une autre solution antiseptique et laisser sécher. Après le nettoyage du bouchon en caoutchouc, ne plus toucher, ni mettre en contact avec une autre surface.
3.Injecter lentement le volume correct d'une solution de chlorure de sodium à 0.9% (7 ml pour un flacon de 350 mg et 10 ml pour un flacon de 500 mg) à l'aide d'une aiguille stérile (21 gauge ou un diamètre plus petit) à travers le centre du bouchon en caoutchouc du flacon de Cubicin, en faisant couler la solution sur la face intérieure de la paroi du flacon.
4.En faisant tourner doucement le flacon, s'assurer que la poudre de Cubicin est complètement humidifiée.
5.Laisser reposer le produit humidifié pendant 10 minutes sans le toucher.
6.Au besoin, faire tourner ou basculer le contenu du flacon pendant quelques minutes pour obtenir une solution complètement reconstituée.
7.Prélever lentement la solution reconstituée (50 mg de daptomycine/ml) dans le flacon à l'aide d'une aiguille stérile (21 gauge ou un diamètre plus petit).
8.Diluer dans des conditions d'asepsie la solution de Cubicin reconstituée avec du chlorure de sodium à 0.9% (volume habituel: 50 ml pour les patients adultes et pédiatriques à partir de 7 ans; volume habituel: 25 ml pour les patients pédiatriques âgés de 1 à moins de 7 ans).
Inspecter visuellement les médicaments à administrer par voie parentérale pour s'assurer de l'absence de matières solides avant l'administration.
La solution de Cubicin reconstituée est de couleur jaune pâle à marron clair.
Les flacons de Cubicin sont exclusivement à usage unique.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.

Numéro d’autorisation

57870 (Swissmedic).

Présentation

Flacons à 350 mg: 1 (A)
Flacons à 500 mg: 1 (A)

Titulaire de l’autorisation

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Mise à jour de l’information

Août 2018.
S-CCDS-MK3009-I-022018/MK3009-CHE-2018-018465

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