Propriétés/Effets

Code ATC
J01CR05
Pipéracilline/Tazobactam Sandoz est une préparation à usage intraveineux associant la pipéracilline (antibiotique semi-synthétique) et le tazobactam (inhibiteur des bêtalactamases).
Mécanisme d'action
La pipéracilline exerce son activité bactéricide en inhibant la synthèse du septum et de la paroi cellulaire. La pipéracilline et les autres antibiotiques bêtalactames bloquent la phase finale de transpeptidation de la biosynthèse du peptidoglycane de paroi cellulaire des bactéries sensibles en interagissant avec les protéines liant la pénicilline (PLP), les enzymes bactériennes qui développent cette réaction. La pipéracilline agit in vitro contre une multitude de bactéries anaérobies et aérobies gram-positives et gram-négatives. L'efficacité de la pipéracilline contre les bactéries formant certaines bêtalactamases inactivant chimiquement la pipéracilline et d'autres antibiotiques bêtalactames, est diminuée. Le tazobactam sodique qui exerce une action antimicrobienne intrinsèque très faible en raison de son affinité limitée aux PLP, peut reproduire ou renforcer l'effet de la pipéracilline contre une grande partie de ces organismes résistants.
Le tazobactam (une sulfone de l'acide triazolylméthylpénicillanique) est un inhibiteur puissant de nombreuses bêtalactamases de classe A (pénicillinases, céphalosporinases et bêtalactamases à spectre élargi [BLSE]). Il exerce une action variable contre les carbapénèmases de classe A et les bêtalactamases de classe D. Il n'agit pas contre la plupart des céphalosporinases de classe C et est inefficace contre les métallo-bêtalactamases de classe B.
Deux propriétés de pipéracilline/tazobactam augmentent l'action contre quelques organismes formant des bêtalactamases, qui – s'ils sont testés comme des compositions enzymatiques – sont moins inhibés par le tazobactam et d'autres inhibiteurs:
-Le tazobactam n'induit aucune bêtalactamase chromosomique, pour les taux du tazobactam obtenus avec le schéma de dosage recommandé.
-La pipéracilline est relativement insensible à l'action de certaines bêtalactamases.
Comme d'autres antibiotiques bêtalactames, la pipéracilline exerce, avec ou sans tazobactam, une activité bactéricide contre les organismes sensibles, en fonction du temps.
Mécanisme de résistance
Il existe trois principaux mécanismes de résistance contre les antibiotiques bêtalactames:
-Modifications des PLP cibles entraînant une affinité réduite aux antibiotiques
-Destruction des antibiotiques par les bêtalactamases bactériennes
-Taux d'antibiotique intracellulaire faible en raison de la diminution de l'apport ou de l'efflux actif des antibiotiques.
Pour les bactéries gram-positives, les modifications des PLP constituent un mécanisme de résistance majeur contre les antibiotiques bêtalactames, y compris pipéracilline/tazobactam. Ce mécanisme est responsable de la résistance à la méthicilline des staphylocoques et de la résistance à la pénicilline des Streptococcus pneumoniae ainsi que de celle des streptocoques du groupe viridans et des entérocoques. La résistance provoquée par la modification des PLP survient également, dans une moindre mesure, chez les espèces gram-négatives délicates, comme Haemophilus influenzae et Neisseria gonorrhoeae. Pipéracilline/tazobactam est inefficace contre les souches affichant une résistance aux antibiotiques bêtalactames transmis par les PLP modifiées. Comme il a déjà été indiqué, il existe quelques bêtalactamases qui ne sont pas inhibées par le tazobactam.
Valeurs limites du test de sensibilité
Les critères d'interprétation du test de sensibilité ont été définis par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pour pipéracilline/tazobactam et sont présentés ici: www.eucast.org (rubrique "Clinical Breakpoints" ).
Sensibilité
La prévalence de la résistance acquise des espèces individuelles peut différer en fonction de la géographie et dans le temps. C'est pour cette raison, notamment pour le traitement des infections graves, que les informations locales concernant la situation de résistance sont requises. Le cas échéant, un expert doit être consulté lorsque la prévalence locale d'une résistance met en doute l'intérêt de l'utilisation de l'agent actif, au moins pour certaines infections.
Spectre antibactérien

              Résumé des espèces concernées en termes de sensibilité à
pipéracilline/tazobactam
ESPÈCES GÉNÉRALEMENT SENSIBLES
Micro-organismes aérobies gram-positifs                            Micro-organismes aérobies
                                                                   gram-négatifs
Enterococcus faecalis (seulement les isolats sensibles à           Citrobacter koseri Haemophilus
l'ampicilline ou à la pénicilline) Listeria monocytogenes          influenzae Moraxella
Staphylococcus aureus (seulement les isolats sensibles à la        catarrhalis Proteus mirabilis
méthicilline) Staphylococcus spp. – coagulase négatif (seulement   
les isolats sensibles à la méthicilline) Streptococcus             
agalactiae (streptocoques du groupe B)† Streptococcus pyogenes     
(streptocoques du groupe A)†                                       
Micro-organismes anaérobies gram-positifs                          Micro-organismes anaérobies
                                                                   gram-négatifs
Clostridium spp. Eubacterium spp. Coques anaérobies                Groupe Bacteroides fragilis
gram-positifs††                                                    Fusobacterium spp. Porphyromonas
                                                                    spp. Prevotella spp.
ESPÈCES CHEZ LESQUELLES UNE RÉSISTANCE ACQUISE PEUT SE RÉVÉLER
PROBLÉMATIQUE
Micro-organismes aérobies gram-positifs                            Micro-organismes aérobies
                                                                   gram-négatifs
Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae†† Streptocoques du   Acinetobacter baumannii
groupe viridans††                                                  Citrobacter freundii
                                                                   Enterobacter spp. Escherichia
                                                                   coli Klebsiella pneumoniae
                                                                   Morganella morganii Proteus
                                                                   vulgaris Providencia spp.
                                                                   Pseudomonas aeruginosa Serratia
                                                                   spp.
ORGANISMES NATURELLEMENT RÉSISTANTS
Micro-organismes aérobies gram-positifs                            Micro-organismes aérobies
                                                                   gram-négatifs
Corynebacterium jeikeium                                           Burkholderia cepacia Legionella
                                                                   spp. Stenotrophomonas
                                                                   maltophilia$
Autres micro-organismes                                            
Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae                     

† Les streptocoques font partie des bactéries ne produisant pas de bêtalactamases. La résistance chez ces organismes est due à des modifications des protéines de liaison aux pénicillines (PLP); par conséquent, les isolats sensibles à la pipéracilline/tazobactam répondent à la pipéracilline seule. Aucune résistance à la pénicilline n'a été signalée pour S. pyogenes.
†† Y compris Anaerococcus, Finegoldia, Peptococcus, Peptoniphilus, et Peptostreptococcus spp.
Étude MERINO (bactériémie causée par des agents pathogènes producteurs de BLSE)
Dans une étude clinique prospective randomisée de non-infériorité (Harris et al., 2018), la thérapie ciblée par pipéracilline/tazobactam (c.-à-d. après détermination de la sensibilité in vitro) lors du traitement de patients adultes dans un état critique atteints de bactériémie causée par des agents pathogènes E. coli ou Klebsiella pneumoniæ producteurs de "bêtalactamases à large spectre" (BLSE) n'a pas pu satisfaire au critère de non-infériorité en ce qui concerne le critère d'évaluation primaire, à savoir la "mortalité au jour 30" . Les patients hospitalisés ont été répartis au hasard dans le groupe pipéracilline/tazobactam (4.5 g toutes les 6 h), ou dans le groupe méropénème (1 g toutes les 8 h) pendant au moins 4 jours et jusqu'à 14 jours au maximum. Au total, 23 patients (12.3%) sur 187 ont succombé à l'infection au cours de la période définie par le critère d'évaluation primaire "mortalité au jour 30" dans le groupe pipéracilline/tazobactam, contre 7 patients (3.7%) sur 191 dans le groupe méropénème (différence de risque: 8.6% [IC à 97.5% d'un seul côté: ∞ à 14.5%], p=0.90 pour la non-infériorité). Une guérison clinique et microbiologique est survenue jusqu'au jour 4 chez 121 patients (68.4%) sur 177 dans le groupe pipéracilline/tazobactam et chez 138 patients (74.6%) sur 185 dans le groupe méropénème (différence de risque: -6.2% [IC à 95%: -15.5 à 3.1%], p=0.19). On ignore la raison de cette différence de mortalité.
Pharmacodynamique
Aucune donnée.
Efficacité clinique
Aucune donnée.