Mises en garde et précautions

Le traitement par l’épirubicine devrait être administré dans un hôpital ou en coopération avec un hôpital, et sous le contrôle de médecins dûment qualifiés. Respecter strictement les directives d’utilisation.
Avant le début d’un traitement par l’épirubicine, les effets indésirables d’un traitement précédent (p.ex. stomatite, neutropénie, thrombopénie et maladies infectieuses généralisées) doivent avoir préalablement disparu. Dans les traitements à hautes doses, une surveillance particulière est de rigueur en raison des risques de complications cliniques pouvant résulter d’une forte myélosuppression.

Hématologie
Après l’administration i.v., on procédera à des contrôles hématologiques réguliers afin de déceler à temps la survenue possible d’une dépression médullaire. Une leucopénie et/ou une granulopénie (neutropénie) dose-dépendantes et réversibles sont les manifestations dominantes de la toxicité de l’épirubicine et le motif le plus fréquent d’une limitation de la dose. La leucopénie et la neutropénie peuvent être sévères, surtout après des doses élevées. Le nadir est généralement atteint entre le 10et le 14jour de traitement. On observe la plupart du temps une remontée du nombre de leucocytes et de neutrophiles jusqu’au 21jour après l’injection. Une thrombopénie et une anémie sont d’autres manifestations possibles. Les conséquences cliniques d’une myélosuppression sévère sont: fièvre, infections, septicémie, choc septique, hémorragies, hypoxie tissulaire, mort.

Leucémie secondaire
La survenue d’une leucémie myéloïde aiguë secondaire, avec ou sans phase préleucémique, a été rapportée dans des cas isolés chez les patients traités simultanément par la doxorubicine ou l’épirubicine en association avec des substances antinéoplasiques altérant l’ADN. Ce risque pourrait éventuellement augmenter en cas d’utilisation concomitante de facteurs de croissance hématopoïétiques ou d’association avec une radiothérapie. Ces cas peuvent présenter une courte période de latence (1–3 ans).

Hyperuricémie
L’épirubicine peut occasionnellement induire une hyperuricémie suite à la dégradation des purines déclenchée par la destruction rapide des cellules néoplasiques. Il faut donc surveiller l’uricémie pendant le traitement par l’épirubicine et instaurer un traitement approprié si l’uricémie s’accroît.

Fonction cardiaque
Une attention particulière doit être vouée au problème de la cardiotoxicité associée à Epirubicin Actavis RD et Epirubicin Actavis Solution. Dans de rares cas, une insuffisance ventriculaire gauche peut survenir, surtout à des doses cumulatives de plus de 900 mg/m² d’épirubicine. En définissant la dose d’épirubicine, il convient de tenir compte d’un traitement antérieur ou concomitant par d’autres anthracyclines telles que la doxorubicine, la daunorubicine ou les dérivés anthracéniques. Les patients ayant déjà reçu des doses cumulatives de 500 mg/m² de doxorubicine ou de daunorubicine sont particulièrement exposés à une insuffisance cardiaque. Il y a lieu d’admettre que la toxicité de l’épirubicine s’additionne à celle d’autres anthracyclines.
La cardiomyopathie est caractérisée par une faible amplitude du QRS, un allongement de l’intervalle QT et une réduction de la fraction d’éjection ventriculaire gauche. Les effets cardiotoxiques peuvent se manifester de manière aiguë pendant le traitement ou être subaigus. Dans sa manifestation précoce, la cardiotoxicité consiste essentiellement en tachycardies sinusales et/ou en anomalies de l’ECG telles que des modifications non-spécifiques du segment ST. Des tachyarythmies, des tachycardies ventriculaires, des bradycardies, des blocs AV et des blocs de branche gauche ont été rapportés. Ceux-ci ont rarement une importance clinique et ne motivent généralement pas l’arrêt du traitement par l’épirubicine.
Une cardiotoxicité tardive peut apparaître dans les phases ultérieures d’un traitement, 2–3 mois, voire plusieurs mois ou plusieurs années après la fin du traitement. Les manifestations en sont une fraction d’éjection ventriculaire gauche réduite et/ou une insuffisance cardiaque décompensée, avec des symptômes tels que dyspnée, oedème pulmonaire, oedèmes périphériques, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite, épanchement pleural et rythme de galop.
La fonction cardiaque doit être évaluée avant le début du traitement et surveillée pendant toute sa durée pour déceler tout risque d’insuffisance cardiaque. L’angiographie aux radionucléides (Multigated Radionuclide Angiography, MUGA) ou l’échocardiographie (ECHO) constituent des méthodes quantitatives appropriées pour mesurer de façon suivie la fraction d’éjection ventriculaire gauche. Aux premiers signes d’un trouble fonctionnel, en particulier lorsque la dose cumulative dépasse >600 mg/m², l’épirubicine doit être arrêtée immédiatement.
Une dose cumulative de 900 mg/m² ne saurait être dépassée qu’avec une extrême prudence, car le risque d’insuffisance cardiaque décompensée augmente rapidement au-delà de cette valeur. Les facteurs de risque de cardiotoxicité sont des maladies cardiovasculaires manifestes ou latentes, une irradiation médiastinale/péricardique antérieure ou simultanée, un traitement antérieur par d’autres anthracyclines ou anthracènediones, ainsi que l’administration concomitante de médicaments pouvant diminuer la contractilité cardiaque.
La surveillance de la fonction cardiaque doit être particulièrement stricte chez les patients traités par des doses cumulatives élevées ou présentant des facteurs de risque. Une cardiotoxicité peut néanmoins apparaître aussi à des faibles doses et indépendamment de l’existence ou non de facteurs de risque.
En raison de la glucuronidation de l’épirubicine et de l’épirubicinol, la cardiotoxicité de ces deux substances est limitée (voir «Pharmacocinétique»). La fonction cardiaque devra donc être tout particulièrement contrôlée chez les patients présentant des troubles de la glucuronidation.

Fonctions hépatique et rénale
Avant le début du traitement et si possible pendant le traitement, il faut évaluer la fonction hépatique (ASAT, ALAT, phosphatase alcaline, γ-GT, bilirubine). La créatinine sérique doit être contrôlée avant et pendant le traitement.

Réactions au site d’injection, extravasation
L’administration d’Epirubicin Actavis RD et Epirubicin Actavis Solution doit se faire par voie intraveineuse stricte. Une injection paraveineuse accidentelle peut provoquer des douleurs locales, des lésions tissulaires sévères (vésication, cellulite sévère), une nécrose locale et une thrombophlébite. Si le médicament est administré conformément aux prescriptions d’emploi, le risque d’une thrombophlébite au site d’injection est minime.

Autres
L’épirubicine peut provoquer une aménorrhée ou une ménopause précoce chez les femmes préménopausées.

Administration intravésicale
Les mêmes précautions sont en principe valables pour les instillations vésicales, bien que la quantité de substance absorbée par voie systémique ne corresponde qu’à une fraction de la dose instillée. Epirubicin Actavis RD et Epirubicin Actavis Solution ne devrait pas être utilisée pour traiter des tumeurs invasives qui ont traversé la paroi vésicale (voir «Indications/Possibilités d’emploi»).