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Information professionnelle sur Méthotrexate Sandoz® comprimés:Sandoz Pharmaceuticals AG
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PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: Methotrexatum.
Excipients: excipiens pro compresso.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés à 5 mg et 10 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de néoplasies hématologiques comme la leucémie lymphatique aiguë et myéloïde et le lymphome non hodgkinien ainsi que de tumeurs solides telles que cancer du sein, carcinome bronchique, tumeurs malignes de la tête et du cou, ostéosarcome, choriocarcinome et autres tumeurs trophoblastiques, cancer de la vessie.
Traitement de maladies auto-immunes comme par exemple la polyarthrite rhumatoïde.
Traitement du psoriasis sévère non maîtrisé, résistant au traitement classique.

Posologie/Mode d’emploi

Utilisation dans des domaines non oncologiques:
·Ce médicament ne doit être pris que 1× par semaine.
·Le prescripteur doit préciser le jour de la semaine de la prise sur l'ordonnance.

Le méthotrexate ne doit être utilisé que par les médecins qui ont l'expérience de l'activité et des effets secondaires, ainsi que de l'administration clinique de ce médicament.
La dose est déterminée en fonction du poids ou de la surface corporelle du patient. La dose doit être réduite en cas d'inhibition hématologique ou d'insuffisance hépatique ou rénale (voir «Instructions posologiques spéciales»).
Posologie pour les affections néoplasiques (adulte, adolescent et enfant):

Dose (mg/m²)

Voie

Intervalle

Administration de leucovorine

Dose standard

15-20

orale

2× par semaine

-

30-50

orale

1× par semaine

-

Psoriasis sévère généralisé réfractaire au traitement (adulte)
En cas de psoriasis sévère non maîtrisé, résistant au traitement classique, une dose de 10–25 mg par voie orale est administrée une fois par semaine. Il est aussi possible d'administrer 3 doses de 2,5–5,0 mg par voie orale à des intervalles de 12 heures, cette administration devant être répétée une fois par semaine. Dans ces conditions d'utilisation, la dose peut être augmentée graduellement de 2,5 mg/semaine, sans toutefois dépasser la dose hebdomadaire totale. Dès que l'efficacité est optimale, l'administration doit être réduite à la dose la plus faible possible, avec un intervalle d'administration le plus long possible.
Polyarthrite rhumatoïde (adulte)
La posologie est déterminée au cas par cas selon le tableau clinique de chaque patient et selon les effets indésirables. Dans l'ensemble, en cas de poussée aiguë, il est recommandé d'administrer une dose orale hebdomadaire de 5–15 mg. Dès que le patient est traité de manière optimale, le dosage doit être adapté à la dose efficace la plus faible possible. La durée optimale du traitement n'est pas connue.
Instructions posologiques spéciales
Patients âgés
Des cas de décès survenus notamment chez des patients âgés après l'administration quotidienne erronée de la dose hebdomadaire ont été rapportés. Les patients doivent donc être informés explicitement que la dose recommandée est administrée une fois par semaine pour le traitement de l'arthrite et du psoriasis.
En raison de la détérioration de la fonction hépatique et rénale, ainsi que la capacité réduite de stockage de l'acide folique, les doses de méthotrexate administrées doivent être faibles. Les patients âgés doivent être surveillés étroitement afin de détecter précocement d'éventuels symptômes de toxicité.
Pédiatrie
La sécurité et l'efficacité chez l'enfant ne sont établies que pour la chimiothérapie antinéoplasique (voir plus haut).
Le calcul de la dose doit être effectué avec un soin particulier.
Patients insuffisants hépatiques
En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, le rapport bénéfice/risque du traitement doit être soigneusement évalué. En cas d'insuffisance hépatique grave, ne pas administrer le méthotrexate (voir «Contre-indications»).
Patients insuffisants rénaux
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la dose doit être adaptée afin d'éviter une accumulation de médicaments, et le traitement doit être très soigneusement surveillé. En cas d'insuffisance rénale grave, ne pas administrer le méthotrexate (voir «Contre-indications»):

Clairance de la créatinine (ml/min)

% de la dose standard

>80

dose standard administrée (100)

80

75

60

63

50

56

<50

Utilisation d’un traitement de remplacement

Mode d'administration
Avec une dose de ≤15 mg, les comprimés peuvent être pris indépendamment des repas; avec une dose de >15 mg, les comprimés doivent être pris au moins une heure avant ou 2 h après un repas (voir aussi «Pharmacocinétique: Absorption»). Les comprimés ne doivent pas être broyés. Lors de leur manipulation, il faudra autant que possible utiliser des gants à usage unique ou se laver immédiatement les mains après les avoir touchés. Il faudra éviter que des particules de comprimés (p.ex. si un comprimé est endommagé) ne soient inspirées ou n'entrent en contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact avec la peau, nettoyer la zone de contact avec de l'eau et du savon; en cas de contact avec les yeux, rincer avec de l'eau.

Contre-indications

Hypersensibilité connue au méthotrexate ou à l'un des autres composants du médicament.
Grossesse, allaitement.
Insuffisance hépatique ou rénale grave.
Aplasie médullaire sévère ou troubles de l'hématopoïèse.
Inflammation sévère des muqueuses.
Alcoolisme, hépatopathie alcoolique ou autres affections hépatiques chroniques.
Syndromes d'immunodéficience.

Mises en garde et précautions

En raison du risque de réactions toxiques graves (potentiellement mortelles), le méthotrexate ne doit être utilisé qu'en cas d'affections néoplasiques ou en cas de formes d'évolution graves, calcifiantes et handicapantes de psoriasis ou en cas de polyarthrite rhumatoïde.
Utilisation dans des domaines non oncologiques:
·Le prescripteur doit préciser le jour de la semaine de la prise sur l'ordonnance.
·Les patients doivent être informés de l'importance de ne pas prendre ce médicament plus fréquemment qu'une fois par semaine.
Pendant un traitement par le méthotrexate, il convient de surveiller étroitement les patients. Le méthotrexate peut provoquer une toxicité sévère.
La principale cause d'une intoxication par le méthotrexate est un ralentissement de la clairance du méthotrexate. Il est supposé que la toxicité du méthotrexate contre les tissus normaux dépend plus de la durée d'administration que des concentrations sériques maximales atteintes.
Le type et la fréquence des effets toxiques dépendent en règle générale de la dose et de la durée du traitement par le méthotrexate. Cependant ces effets ont été observés à toutes les doses et à tout moment du traitement. Les effets secondaires sont pour la plupart réversibles lorsqu'ils sont détectés précocement. En cas d'effets secondaires, la posologie doit être réduite ou le traitement doit être interrompu; des mesures adaptées doivent être prises. Lors de la reprise du traitement par le méthotrexate, celui-ci doit être poursuivi avec prudence, en évaluant avec précision la nécessité du traitement et en veillant avec la plus grande vigilance à une récidive possible de la toxicité. La présence d'un déficit en acide folique peut provoquer une toxicité plus importante du méthotrexate.
Il convient d'informer les patients de l'utilité et des risques (y compris les signes et symptômes précoces de toxicité) d'un traitement par le méthotrexate. Il convient également de les informer de la nécessité, en cas de signes d'intoxication, de consulter immédiatement un médecin, ainsi que de la surveillance ensuite nécessaire de ces signes (examens biologiques réguliers inclus).
Il convient d'expliquer au patient que la dose orale doit être prise une fois, deux fois ou trois fois par semaine et qu'une prise quotidienne accidentelle de la dose recommandée a provoqué des manifestations graves (mortelles) de toxicité.
Des cas de décès survenus notamment chez des patients âgés après l'administration quotidienne erronée de la dose hebdomadaire ont été rapportés. Les patients doivent donc être informés explicitement que la dose recommandée est administrée une fois par semaine pour le traitement de l'arthrite et du psoriasis. Le calcul de la dose doit être effectué avec un soin particulier.
Supplémentation en acide folique: Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, polyarthrite rhumatoïde juvénile polyarticulaire comprise, ou de psoriasis, l'acide folique ou l'acide folinique peuvent limiter la toxicité du méthotrexate (par exemple symptômes gastrointestinaux, stomatite, alopécie et élévation des enzymes hépatiques); voir aussi «Interactions: Préparations vitaminées». Avant de débuter une supplémentation en folate, il est conseillé de vérifier la concentration en vitamine B12 (en particulier chez l'adulte de plus de 50 ans), car une supplémentation en folate peut masquer les symptômes d'un déficit en vitamine B12.
Lyse tumorale: Chez les patients présentant des tumeurs à croissance rapide, le méthotrexate, comme les autres médicaments cytotoxiques, peut provoquer un syndrome de lyse tumorale. Des mesures de soutien adaptées et des mesures pharmacologiques permettent d'empêcher ou d'atténuer cette complication.
Lymphome: Lors de l'utilisation de méthotrexate à faibles doses, des lymphomes malins peuvent survenir. Ceux-ci peuvent régresser après l'arrêt du méthotrexate sans traitement. A l'apparition de lymphomes, le traitement doit être interrompu et si le lymphome ne régresse pas un traitement adapté devra être mis en œuvre.
Infections: Pendant le traitement par le méthotrexate, des infections opportunistes, y compris des pneumonies à Pneumocystis carinii, peuvent apparaître, dont l'évolution peut être mortelle. En cas d'infection active présente, le méthotrexate ne doit être administré qu'avec beaucoup de prudence.
Vaccins: L'administration de vaccins vivants ou atténués à des patients présentant une immunosuppression consécutive à une chimiothérapie (y compris par le méthotrexate) peut être à l'origine d'infections sévères, voire même fatales. La vaccination par des vaccins vivants devrait être évitée chez les patients sous méthotrexate.
En cas d'utilisation de vaccins inactivés ou tués, il convient de tenir compte du fait que la protection vaccinale pourrait être diminuée.
Fertilité: Des troubles de la fertilité, une oligospermie, des troubles de la menstruation et une aménorrhée ont été rapportés pendant le traitement par le méthotrexate et pendant une certaine période après la fin du traitement.
Appareil digestif: En cas de vomissements, diarrhée, stomatite ulcérative et déshydratation, des mesures d'aide peuvent être mises en place et l'interruption du traitement doit être envisagée car il y a alors possibilité d'entérite hémorragique et de décès par perforation de l'intestin. Le méthotrexate ne doit être utilisé qu'avec de strictes mesures de précaution en présence d'ulcères gastriques ou de colite ulcéreuse.
Peau: Des cas de réactions cutanées graves, parfois mortelles, comme syndrome de Steven-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), ont été rapportés après une ou plusieurs administrations de méthotrexate.
Poumons: Des atteintes pulmonaires aiguës ou chroniques ainsi qu'épanchement pleural, provoqués par le méthotrexate, peuvent survenir à tout moment au cours du traitement, ont déjà été rapportées à de faibles doses de 7,5 mg/semaine. Ces atteintes n'ont pas toujours été totalement réversibles et des décès ont été rapportés. A l'apparition de symptômes typiques du type toux d'irritation sèche, une interruption immédiate du traitement et un examen approfondi doivent être envisagés.
En plus une hémorragie alvéolaire a été rapportée lors de l'utilisation du méthotrexate dans des indications rhumatologiques et similaires. Cet événement peut également être associé à une vasculite et à d'autres comorbidités. Un examen doit immédiatement être envisagé si on soupçonne une hémorragie alvéolaire, pour confirmer le diagnostic.
Reins: Le méthotrexate peut provoquer des lésions rénales allant jusqu'à une insuffisance rénale aiguë (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé d'observer attentivement la fonction rénale. Cela inclut l'hydratation adéquate, l'alcalinisation des urines et la mesure du taux sérique de méthotrexate ainsi que de la fonction rénale.
L'administration concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et de méthotrexate à hautes doses doit être évitée, en particulier chez les patients souffrant de troubles de la fonction rénale.
Foie: Potentiellement, le méthotrexate cause une hepatotoxicité, des fibroses et des cirrhoses, mais d'ordinaire après une thérapie à long terme seulement. Des modifications pathologiques transitoires des enzymes hépatiques ont souvent été observées sous traitement par le méthotrexate et elles ne justifient en règle générale pas de modification du schéma thérapeutique. Des modifications persistantes des enzymes hépatiques et/ou une chute de l'albumine sérique peuvent être des signes de toxicité hépatique grave.
Le méthotrexate a provoqué la réactivation d'une infection par l'hépatite B ainsi que l'aggravation d'infections par l'hépatite C, qui, dans quelques cas, ont été d'issue fatale. Quelques cas de réactivation de l'hépatite B sont survenus après l'arrêt du méthotrexate. Un bilan clinique accompagné d'examens de laboratoire doit être mené chez les patients présentant un antécédent d'infection par l'hépatite B ou C afin de pouvoir évaluer une hépatopathie préexistante. Selon le résultat, un traitement par le méthotrexate pourrait s'avérer contre-indiqué chez certains patients.
Lorsqu'un traitement au long cours est prévu, il conviendra d'examiner le foie avant le début du traitement, afin de détecter toute lésion possible du foie et de son fonctionnement, et de réaliser le dosage de l'albumine sérique et le calcul du temps de thromboplastine. Les résultats des tests fonctionnels hépatiques sont souvent normaux en cas de développement d'une fibrose ou d'une cirrhose. Ces lésions ne peuvent être détectées que par une biopsie. C'est pourquoi il est recommandé de réaliser une biopsie aux moments suivants: 1) avant ou peu de temps après (2–4 mois) le début du traitement; 2) après une dose cumulée de 1,5 g; 3) à chaque fois que 1–1,5 g supplémentaire a été administré. En cas de fibrose modérée ou de cirrhose, le traitement doit être interrompu; en cas de fibrose légère, une nouvelle biopsie est recommandée au bout de 6 mois.
Des manifestations histologiques comme une stéatose du foie et des inflammations minimes de la veine porte sont relativement fréquentes avant le début du traitement. Bien que ces légères modifications ne justifient généralement pas de ne pas débuter un traitement par le méthotrexate ou de l'interrompre, ce médicament doit être utilisé avec prudence dans ces cas.
Chez les patients présentant des modifications durables aux tests fonctionnels hépatiques ne donnant pas leur consentement à une biopsie du foie, ainsi que chez les patients chez lesquels la biopsie a révélé des modifications modérées à graves (degré de Roenigk IIIb, IV), le traitement par méthotrexate doit être interrompu. En cas de polyarthrite rhumatoïde, l'âge et la durée de la thérapie ont été des facteurs à risque pour une hépatotoxicité. Chez de patients avec une polyarthrite rhumatoïde qui prennent le méthotrexate, un contrôle des valeurs hépatiques doit être effectué avant le début de la thérapie et à intervalles de 4–8 semaines. Il faudrait réaliser une biopsie du foie avant le début du traitement auprès de patients présentant une anamnèse de consommation excessive d'alcool, des valeurs hépatiques anormales permanentes ou chez des patients avec une hépatite B ou C. Pendant la thérapie, des biopsies du foie doivent être effectuées en cas de valeurs hépatiques anormales persistantes ou de chute des valeurs de l'albumine sérique au-dessous de la norme.
Sang et système hématopoïétique: Le méthotrexate peut inhiber l'hématopoïèse et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients atteints de modification du système hématopoïétique. Pour le traitement des néoplasies, le méthotrexate ne doit être continué que lorsque le succès potentiel du traitement est supérieur au risque d'aplasie médullaire grave. Pour le traitement du psoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde, l'utilisation de méthotrexate doit être immédiatement interrompue lorsqu'il y a diminution significative du nombre de cellules sanguines.
Examens de contrôle recommandés
Généraux:
Avant le traitement, les examens suivants doivent être réalisés: numération sanguine avec formule différentielle et numération des thrombocytes, enzymes hépatiques, test rénal fonctionnel et radiographie du thorax.
Examens à la recherche d'une infection par l'hépatite B ou C.
Pendant un traitement par le méthotrexate, les patients doivent être étroitement surveillés afin de pouvoir détecter rapidement toute manifestation de toxicité.
Pendant le traitement du psoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde, l'observation et le contrôle des paramètres suivants sont recommandés: formule sanguine au moins une fois par mois, enzymes hépatiques et fonction rénale tous les mois ou tous les deux mois.
En général, il est recommandé de réaliser ces examens plus fréquemment pendant le traitement antinéoplasique. Au début du traitement, en cas de modification de la dose ou pendant une phase au cours de laquelle il y a un risque accru d'élévation de la concentration de méthotrexate (par exemple déshydratation), un contrôle plus fréquent peut aussi être nécessaire.
Test fonctionnel pulmonaire:
En cas de suspicion d'une affection pulmonaire (par ex. pneumonite interstitielle), la réalisation d'un test fonctionnel pulmonaire peut être utile, en particulier lorsqu'un test de ce type a été réalisé avant le début du traitement.
Concentration de méthotrexate:
Le contrôle de la concentration sérique de méthotrexate, l'adaptation des doses et les mesures de sauvetage permettent de réduire significativement la toxicité et la mortalité.
Les patients présentant certaines manifestations, du type épanchement pleural, ascites, obstruction intestinale, antécédent de traitement au cisplatine, déshydratation, acidurie et insuffisance rénale, sont prédisposés à une élévation ou à un prolongement des concentrations sériques de méthotrexate et doivent bénéficier de contrôles réguliers de la concentration de méthotrexate.
Quelques patients peuvent présenter une clairance ralentie du méthotrexate, sans que les signes énumérés soient présents. Il est important de pouvoir identifier ces patients en l'espace de 48 h, car la toxicité du méthotrexate peut être irréversible lorsque le traitement de sauvetage (rescue) par la leucovorine n'est mis en route que plus de 42 à 48 h après administration du méthotrexate.
Les méthodes de contrôle de la concentration sérique de méthotrexate varient selon les institutions. L'observation des concentrations de méthotrexate doit inclure le dosage du méthotrexate au bout de 24, 48, ou 72 h ainsi qu'une évaluation de la diminution de la concentration de méthotrexate (afin de pouvoir estimer la durée du traitement de sauvetage (rescue) nécessaire par la leucovorine).

Interactions

Générales
L'efficacité du méthotrexate peut être réduite par la prise simultanée de préparations vitaminées contenant de l'acide folique ou ses dérivés. La présence d'un déficit en acide folique peut cependant provoquer une toxicité plus importante du méthotrexate.
Les anti-rhumatismaux non stéroïdiens ne doivent pas être administrés avant ni pendant un traitement par le méthotrexate à hautes doses et ils ne doivent être administrés qu'avec prudence en association avec de faibles doses de méthotrexate. L'administration simultanée de quelques anti-rhumatismaux non stéroïdiens et de méthotrexate à hautes doses a provoqué une augmentation et une prolongation des concentrations sériques de méthotrexate puis des décès en raison d'une toxicité hématologique (y compris myélosuppression et anémie aplasique) et gastro-intestinale sévère. Lors d'essais réalisés sur l'animal, les anti-rhumatismaux non stéroïdiens, acide salicylique inclus, ont provoqué une diminution de la sécrétion tubulaire de méthotrexate et donc une augmentation de sa toxicité, en raison de l'augmentation de sa concentration. En outre, les anti-rhumatismaux non-stéroïdiens, salicylate inclus, peuvent empêcher la liaison du méthotrexate aux protéines plasmatiques.
La prise simultanée d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) est susceptible de réduire l'élimination du méthotrexate et donc d'entraîner l'augmentation de la concentration plasmatique en méthotrexate avec des signes cliniques et des symptômes de toxicité. L'administration simultanée d'IPP et de dosages élevés de méthotrexate doit donc être évitée, en particulier chez les patients souffrant de troubles de la fonction rénale.
L'administration concomitante de méthotrexate et d'autres médicaments endommageant le foie a entraîné une augmentation de l'hépatotoxicité. C'est pourquoi les patients qui prennent des agents potentiellement hépatotoxiques pendant le traitement par méthotrexate (par exemple léflunomide, azathioprine, sulfasalazine, rétinoïdes) doivent être étroitement surveillés afin de détecter une hépatotoxicité potentiellement accrue.
En cas de traitement préalable prolongé avec des substances toxiques pour la moelle osseuse (par exemple sulfonamide, dérivés du pyrazol, indométacine, phénytoïne), l'effet myélosuppresseur peut être renforcé.
Combinaison avec les cytostatiques
L'association du méthotrexate à hautes doses avec un agent de chimiothérapie potentiellement néphrotoxique (par exemple cisplatine) peut entraîner un renforcement de la néphrotoxicité. Lors de l'administration simultanée de la cytarabine par voie intraveineuse et du méthotrexate par voie intrathécale, des effets indésirables neurologiques graves comme des maux de tête, une paralysie, un coma et des incidents similaires à une apoplexie sont survenus. Le méthotrexate entraîne une élévation de la concentration plasmatique de mercaptopurine. L'association du méthotrexate et de la mercaptopurine peut donc nécessiter une adaptation posologique. Les alcaloïdes de vinca et l'étoposide peuvent renforcer l'effet du méthotrexate par accroissement de l'accumulation intracellulaire de méthotrexate et des polyglutamates du méthotrexate. Les corticostéroïdes, la L-asparaginase, la bléomycine et la pénicilline peuvent, par inhibition de l'absorption cellulaire du méthotrexate, réduire l'effet de ce dernier. La leucovorine à hautes doses peut réduire l'efficacité du méthotrexate. Il convient d'être particulièrement attentif à cet effet en cas d'administration intrathécale du méthotrexate.
Combinaison avec des antibiotiques
La pénicilline et le sulfonamide peuvent réduire la clairance rénale du méthotrexate. Une toxicité hématologique et gastro-intestinale a été observée en association avec l'administration de méthotrexate à hautes doses et à faibles doses.
Les antibiotiques oraux comme la tétracycline, le chloramphénicol et les antibiotiques à large spectre non résorbables peuvent réduire l'absorption intestinale du méthotrexate ou influencer le cycle entéro-hépatique en modifiant la flore intestinale et en inhibant le métabolisme du méthotrexate conditionné par les bactéries.
Le sulfonamide, la tétracycline, la pénicilline, la pristinamicine et le chloramphénicol peuvent de plus déplacer le méthotrexate de la liaison aux protéines plasmatiques.
La ciprofloxacine et d'autres fluoroquinolones ne doivent pas être administrées avec le méthotrexate à hautes doses car des cas de toxicité cutanée, rénale, hépatique et hématologique renforcée ont été rapportés avec cette association. Le méthotrexate et la ciprofloxacine sont deux substances fortement liées aux protéines plasmatiques et sont principalement éliminés par filtration glomérulaire. Il se peut que la ciprofloxacine interagisse avec le méthotrexate par modification de la liaison aux protéines plasmatiques ou modification de la filtration glomérulaire. La ciprofloxacine diminue le transport rénal tubulaire. Une administration simultanée de cette substance avec le méthotrexate exige une surveillance étroite.
L'association triméthoprime/sulfaméthoxazole a, dans de rares cas, entraîné une aplasie de la moelle osseuse chez les patients traités par le méthotrexate, peut-être en raison d'un effet anti-folate additif.
L'administration simultanée de l'antiprotozoaire pyriméthamine peut renforcer l'effet du méthotrexate en raison de l'effet anti-folate.
Combinaison avec les anti-rhumatismaux
L'utilisation de méthotrexate avec des sels d'or, la pénicillamine, l'hydroxychloroquine ou la sulfasalazine n'a pas été étudiée et peut entraîner un nombre plus important d'effets secondaires.
La combinaison de méthotrexate avec léflunomide peut augmenter le risque du développement de pancytopénies.
Autres combinaisons
Le probénécide limite le transport tubulaire rénal, il peut entraîner le refoulement du méthotrexate de la liaison aux protéines plasmatiques et peut renforcer l'effet du méthotrexate par accroissement de l'accumulation intracellulaire de méthotrexate et des polyglutamates du méthotrexate. Une utilisation simultanée de méthotrexate et de probénécide exige une surveillance étroite.
Le triamtérène peut accroître la concentration de dihydrofolate réductase et donc limiter l'effet du méthotrexate. La myélosuppression ainsi qu'une concentration réduite en folate ont été rapportées en cas d'administration simultanée de triamtérène et de méthotrexate.
L'allopurinol peut limiter l'effet du méthotrexate par augmentation de la concentration intracellulaire de purine.
Le méthotrexate peut réduire la clairance de la théophylline. C'est pourquoi, en cas d'utilisation simultanée avec le méthotrexate, la concentration de théophylline doit être contrôlée.
En cas d'administration d'amiodarone à des patients prenant du méthotrexate dans le cadre d'un traitement de psoriasis, des lésions cutanées ulcéreuses ont été notées. L'effet des dérivés de coumarine (acénocoumarol, phénoprocoumone) peut être renforcé par le méthotrexate (prolongation du temps de prothrombine par diminution du métabolisme).
En cas d'administration parentérale d'aciclovir associée à une administration intrathécale de méthotrexate, des troubles neurologiques ne sont pas à exclure.
Radiothérapie
L'administration de méthotrexate pendant une radiothérapie peut accroître le risque de nécroses des parties molles et des os.
Concentrés d'érythrocyte
Les concentrés d'érythrocyte doivent être administrés conjointement avec le méthotrexate, uniquement sous surveillance: les patients ayant reçu des perfusions de méthotrexate de 24 h et des transfusions ultérieures ont montré des signes de toxicité, ce qui peut s'expliquer par la prolongation de concentrations sériques élevées en méthotrexate.
Traitement par psoralène et lumière UV (PUVA)
Chez quelques patients souffrant de psoriasis ou mycosis fongoïde (lymphome cutané à cellules T) et suivant un traitement au méthotrexate et un traitement PUVA (méthoxale et lumière UV) simultanément, des cancers de la peau ont été rapportés.
Anesthésie au protoxyde d'azote
L'utilisation d'anesthésiants à l'oxyde azoteux renforce l'effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui peut entraîner une myélosuppression et une stomatite plus complexes et imprévisibles. Cet effet peut être réduit par la supplémentation de folate.
Déplacement du méthotrexate de la liaison aux protéines plasmatiques
Outre les substances déjà citées, les substances suivantes peuvent déplacer le méthotrexate de sa liaison aux protéines plasmatiques: doxorubicine, bléomycine, cyclophosphamide, phénytoïne, barbituriques, acide p- aminobenzoïque, sulfonylurée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
En cas d'administration aux femmes enceintes, le méthotrexate peut entraîner le décès du fœtus, une embryotoxicité, un avortement ou des effets tératogènes (malformations crânio-faciales, cardiovasculaires et des extrémités) (voir également «Données précliniques»). Le méthotrexate est contre-indiqué chez la femme enceinte.
Pour les femmes en âge de procréer, toute grossesse potentielle doit donc être exclue avant le début du traitement. En outre, elles doivent être entièrement informées des risques importants pour le fœtus en cas de grossesse survenant pendant un traitement par le méthotrexate (mort du fœtus et/ou malformations). Une méthode de contraception doit être utilisée lorsque l'un des membres d'un couple est traité par le méthotrexate. La littérature recommande de laisser s'écouler 3 à 12 mois entre la fin d'un traitement par le méthotrexate de l'un des membres d'un couple et le début d'une grossesse. Le thème des risques sur la reproduction doit être abordé avec les hommes et les femmes recevant le traitement au méthotrexate.
Allaitement
Comme il y a un risque d'effets secondaires graves pour un enfant allaité, le méthotrexate est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent. Le rapport concentration dans le lait maternel/concentration plasmatique le plus élevé était de 0,08/1.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Certaines des manifestations décrites au paragraphe «Effets indésirables» (par exemple vertiges et somnolence) peuvent avoir une influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

La survenue et le degré de gravité des effets secondaires aigus dépendent généralement de la posologie et de la fréquence d'administration. Les effets secondaires les plus fréquents sont la stomatite ulcérative, les nausées, les vomissements, les diarrhées, les vertiges, les céphalées, la toux, l'alopécie, l'épuisement et l'augmentation des enzymes hépatiques. Bien qu'elles soient très rares, des réactions anaphylactiques au méthotrexate ont aussi été observées. Les ulcères de la muqueuse buccale sont généralement le premier signe de toxicité.
L'inhibition de l'hématopoïèse avec anémie, leucopénie, thrombocytopénie ou pancytopénie est dépendante de la dose.
Fréquence:
«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10,≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).
Infections et infestations
Occasionnelles: Infections opportunistes (avec décès).
Rares: Septicémie (avec décès).
Rapports de: Infections comme pneumonie, pneumonie à Pneumocystis carinii, nocardiose, histoplasmose, mycose à cryptocoques, herpès zoster, herpès simplex, hépatite, herpès simplex disséminé et infections à cytomégalovirus (pneumonie à cytomégalovirus incluse).
Réactivation d'une infection par l'hépatite B, aggravation d'une infection par l'hépatite C.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
Occasionnels: Troubles lymphoprolifératifs (également réversibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: Lymphadénopathie, neutropénie, thrombocytopénie, morphologie anormale (mégaloblastique) des érythrocytes (anémie mégaloblastique), leucopénie, anémie.
Occasionnels: Diminution de l'hématopoïèse.
Très rares: Anémie aplasique, pancytopénie, agranulocytose, éosinophilie.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: Réactions anaphylactoïdes.
Très rares: Hypogammaglobulinémie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: Perte d'appétit.
Rares: Diabète.
Affections psychiatriques
Rares: Modifications de l'humeur, troubles cognitifs transitoires.
Affections du système nerveux
Très fréquents: Vertiges (24%), céphalées (24%).
Fréquents: Paresthésie (neurotoxicité).
Occasionnels: hémiparésie.
Rares: Somnolence, parésie, troubles de la parole avec dysarthrie et aphasie, leucoencéphalopathie (après administration par voie orale).
Très rares: Sensations crâniennes inhabituelles.
Inconnue: Augmentation de la pression intracrânienne, arachnoïdite, paraplégie, stupeur.
Affections oculaires
Fréquents: Conjonctivite.
Rares: Vision trouble, graves troubles de la vue.
Très rares: Cécité/perte de la vue transitoires.
Affections cardiaques
Très rares: Épanchement péricardique, péricardite, mort subite par arrêt cardiaque.
Affections vasculaires
Rares: Hypotension, événements thromboemboliques (y compris thrombophlébite, thrombose artérielle, thrombose cérébrale, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose des vaisseaux de la rétine).
Très rares: Vasculite.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Très fréquents: Toux (17%).
Occasionnels: Pneumonie interstitielle (chronique) (en partie mortelle), pneumonie, épanchement pleural.
Rares: Pharyngite, détresse respiratoire, fibrose pulmonaire.
Très rares: Broncho-pneumopathie chronique obstructive.
Inconnue: Alvéolite, douleurs thoraciques, hypoxie, hémorragie alvéolaire (ce phénomène a été rapporté lorsque le méthotrexate a été utilisé dans des indications rhumatologiques et apparentées).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: Nausées (52%), stomatite (17%), vomissements (11%), diarrhées (10%).
Occasionnels: Maux de ventre, pancréatite.
Rares: Entérite, ulcère et hémorragie gastro-intestinaux, gingivite, méléna.
Très rares: Hématémèse.
Inconnue: Perforation intestinale, péritonite non infectieuse, glossite.
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: Élévation des enzymes hépatiques (15%).
Rares: Hépatite aiguë, fibrose et cirrhose hépatiques chroniques, hépatotoxicité.
Très rares: Diminution de l'albumine sérique.
Rapports uniques: Défaillance hépatique.
L'hépatotoxicité chronique apparaît habituellement après utilisation prolongée (généralement au bout de deux ans ou plus) et après une dose totale cumulée d'au moins 1,5 g. Au cours d'études réalisées sur des patients atteints de psoriasis, il a été établi que l'hépatotoxicité dépend de la dose totale cumulée; cette dépendance peut être accrue par l'abus d'alcool, l'adiposité, le diabète et un âge avancé.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: Alopécie (13%).
Fréquents: Éruptions cutanées érythémateuses, prurit, dermatite, photosensibilité, ulcération cutanée.
Occasionnels: Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).
Rares: Acné, ecchymoses, érythème multiforme, exanthème nodulaire, érosions douloureuses des plaques psoriasiques, modification de la pigmentation, urticaire, survenue plus importante de nodules rhumatoïdes sous-cutanés.
Très rares: Furonculose, télangiectasies.
Inconnue: Exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques.
Les lésions psoriasiques peuvent s'aggraver en cas d'irradiation UV simultanée. Une dermatite et des coups de soleil provoqués par l'irradiation peuvent récidiver lors de l'utilisation de méthotrexate (appelé «recall reaction» – réaction de rappel).
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Rares: Arthralgie, myalgie, ostéoporose, fracture de stress.
Inconnue: Ostéonécrose.
L'administration de méthotrexate pendant une radiothérapie peut accroître le risque de nécroses des parties molles et des os.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: Néphropathie grave, insuffisance rénale, protéinurie.
Rares: Dysurie.
Très rares: Azotémie, cystite, hématurie, insuffisance rénale aiguë.
Affections des organes de reproduction et du sein
Rares: Troubles de la menstruation.
Très rares: Ovogenèse/spermatogenèse déficientes, impuissance, infertilité, perte de libido, oligospermie transitoire, écoulements vaginaux (vaginal discharge).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: Fatigue (26%).
Inconnue: Pyrexie, frissons, malaise.

Surdosage

Un surdosage de méthotrexate est possible avec toutes les formes d'administration.
Des surdosages – dont quelques-uns à issue fatale - ont été rapportés chez des patients prenant le médicament par voie orale, en raison d'une erreur de prise: méthotrexate pris quotidiennement au lieu d'une fois par semaine. Dans ces cas, les symptômes fréquemment rapportés ont été des réactions hématologiques et gastro-intestinales. Les symptômes comprennent aussi ceux pouvant survenir à des doses pharmacologiques, en particulier les réactions hématologiques et gastro-intestinales: leucopénie, thrombocytopénie, anémie, pancytopénie, aplasie médullaire, inflammation de muqueuses, stomatite, nausées, vomissements, ulcérations et hémorragies gastro-intestinales. Dans quelques cas, aucun symptôme n'a été observé. Des cas de décès dus à un surdosage prolongé ont été rapportés, en cas de dose auto-administrée contre la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis. Dans ces cas, une septicémie, un choc septique, une défaillance rénale et une anémie aplasique ont aussi été rapportés.
Mesures à appliquer en cas de surdosage
L'antidote d'un surdosage de méthotrexate est la leucovorine. Elle peut être administrée par voie orale, intramusculaire ou i.v. (injection en bolus ou perfusion). Chez les patients présentant un syndrome de malabsorption ou d'autres troubles digestifs (vomissements, diarrhées, sub-iléus, etc.), pour lesquels l'absorption entérale n'est pas assurée, la leucovorine doit cependant être administrée par voie parentérale.
L'administration de leucovorine doit intervenir aussi rapidement que possible. L'efficacité d'antidote de la leucovorine diminue à mesure que l'intervalle de temps entre l'administration de méthotrexate et l'administration de leucovorine s'allonge. Pour évaluer la dose optimale et la durée d'administration de leucovorine, l'observation de la concentration sérique de méthotrexate est indispensable (voir «Mises en garde et précautions», «Examens de contrôle recommandés»).
En cas de surdosage massif, une hydratation ainsi qu'une alcalinisation des urines peuvent être nécessaires afin d'empêcher la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Un débit élevé de liquide et une alcalinisation de l'urine à un pH de 6,5–7,0 par administration orale ou intraveineuse de bicarbonate de sodium (5× 625 mg par voie orale toutes les 3 h) ou d'acétazolamide (500 mg par voie orale 4× par jour) sont recommandés comme mesure de prévention.
Ni l'hémodialyse standard ni la dialyse péritonéale n'améliorent l'élimination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate a cependant pu être atteinte par hémodialyse aiguë intermittente avec appareil de dialyse High-flux.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01BA01
Le méthotrexate, dérivé de l'acide folique, est un cytostatique de la classe des anti-métabolites. Le méthotrexate pénètre dans la cellule par un transporteur actif pour les folates réduites et en raison d'une liaison relativement irréversible. Ici, le méthotrexate agit principalement au cours de la «phase S» de la division cellulaire par inhibition compétitive de la dihydrofolate réductase. Les dihydrofolates sont réduits par cette enzyme en tétrahydrofolates qui fonctionnent comme des porteurs pour les groupes à un atome de carbone pour la synthèse des nucléotides purine et des thymidylates. Le méthotrexate inhibe ainsi la synthèse et la réparation de l'ADN/ARN et la prolifération cellulaire. L'affinité de la dihydrofolate réductase pour le méthotrexate est sensiblement plus importante que celle pour l'acide folique ou l'acide dihydrofolique. Les tissus en cours de prolifération, comme les cellules malignes, la moelle osseuse, les cellules fœtales, la muqueuse de la bouche et de l'intestin, les zones cutanées touchées par le psoriasis, la matrice pileuse ainsi que les cellules de la vessie sont généralement plus sensibles à l'action du méthotrexate.
En cas de psoriasis, la vitesse de production des cellules épithéliales de la peau est fortement accélérée comparativement à la peau normale. Cette différence de vitesse de prolifération constitue le fondement de l'utilisation du méthotrexate contre l'évolution du psoriasis.
Le méthotrexate a aussi une action immunosuppressive.
L'action du méthotrexate peut être annulée par l'administration de leucovorine (acide folinique, acide N5-formyltétrahydrofolique).
L'utilisation de méthotrexate à hautes doses, suivi de leucovorine, est utilisée dans le cadre d'un traitement de patients présentant un ostéosarcome non métastasique. La justification d'un traitement au méthotrexate à hautes doses se fonde à l'origine sur le concept du «sauvetage» sélectif des tissus normaux par la leucovorine. Les résultats de nouvelles études laissent à penser que le méthotrexate à hautes doses peut aussi surmonter une résistance au méthotrexate due à une modification du transport actif, une moindre affinité de la dihydrofolate réductase pour le méthotrexate, une plus forte concentration de dihydrofolate réductase par amplification génétique ou moindre polyglutamisation du méthotrexate. Le véritable mécanisme d'action n'est pas connu.

Pharmacocinétique

Absorption
L'absorption après administration orale est dépendante de la dose. A des doses ≤30 mg/m², la biodisponibilité moyenne est de 60%; à des doses supérieures à 40 mg/m², elle est significativement moindre, probablement en raison d'un effet de saturation. Les concentrations sériques maximales sont atteintes en 1 à 2 h.
L'absorption est fortement variable d'un sujet à l'autre.
La biodisponibilité de 7,5 mg–15 mg de méthotrexate par voie orale n'est pas réduite par l'ingestion de nourriture. A de doses plus hautes, il a été rapporté que l'ingestion de nourriture, en particulier de produits laitiers, a provoqué un ralentissement important de l'absorption.
Distribution
Le méthotrexate est en compétition avec les folates réduits pour le transport membranaire actif par porteur. A des concentrations sériques supérieures à 100 µmol/l, c'est la diffusion passive qui domine, permettant d'atteindre des concentrations intracellulaires efficaces.
Les organes présentant la concentration la plus forte de méthotrexate et le temps de résidence le plus long sont le foie et les reins.
Le méthotrexate est lié à environ 50% aux protéines sériques.
La distribution du méthotrexate dans la cavité péritonéale et dans la cavité pleurale est lente. En cas d'épanchement pleural ou d'ascites, ces «compartiments tiers» peuvent agir comme des réservoirs et ralentir l'élimination du méthotrexate, ce qui en accroît la toxicité systémique.
Le méthotrexate ne traverse que faiblement la barrière hémato-encéphalique après administration orale à faibles doses.
Métabolisme
Le méthotrexate se lie de manière réversible au polyglutamate à l'intérieur des cellules. De petites quantités de méthotrexate–polyglutamates peuvent persister longtemps dans les tissus. La rétention et la durée d'action prolongée de ces métabolites actifs varient selon les tissus et les tumeurs. Une petite partie du méthotrexate est métabolisée en 7-hydroxyméthotrexate. Lors d'un traitement à hautes doses, l'accumulation de ce métabolite peut être importante. La solubilité du 7-hydroxyméthotrexate dans l'eau est 3 à 5 fois plus limitée comparativement à la substance de départ. Après administration orale, le méthotrexate est en partie métabolisé dans la flore intestinale.
Élimination
L'élimination se fait en trois phases.
La demi-vie terminale, à des doses faibles de méthotrexate (≤30 mg/m²), est d'environ 3 à 10 h; lors d'un traitement à hautes doses, elle est de 8 à 15 h.
L'élimination rénale est la voie d'élimination principale, avec sécrétion tubulaire active. L'élimination biliaire est limitée et s'élève au maximum à 10% de la dose administrée. On admet qu'il y a recirculation entéro-hépatique du méthotrexate.
La clairance du méthotrexate s'élève en moyenne à 12 l/h, cependant le taux de clairance étant soumis à de grandes fluctuations, est fortement variable et généralement plus limité à hautes doses.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
Une fonction rénale limitée peut augmenter nettement la concentration sérique de méthotrexate. Une corrélation entre la clairance du méthotrexate et la clairance de la créatinine endogène a été constatée.
Insuffisance hépatique
Aucune étude n'a été réalisée dans le cadre de l'insuffisance hépatique.
Rétention liquidienne
En cas d'accumulation de fluides dans l'espace extracellulaire, comme des ascites et un épanchement pleural, les concentrations sériques de méthotrexate peuvent être accrues de manière prolongée.
Gériatrie
Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible pour les patients âgés.
Pédiatrie
Chez l'enfant, la résorption orale est aussi dépendante de la dose; on observe cependant des variations considérables (23%–95%). Pour des doses de méthotrexate de 6,3–30 mg/m², une demi-vie terminale de 0,7–5,8 h a été observée. L'enfant de 1–4 ans présente une concentration plasmatique à l'état d'équilibre plus basse, un volume de distribution plus élevé et une clairance plus importante que l'enfant de plus de 4 ans et l'adulte.

Données précliniques

La LD50 intrapéritonéale du méthotrexate était de 94 mg/kg chez les souris et 6–25 mg/kg chez les rats. La LD50 orale pour les rats était de 180 mg/kg. Chez les chiens, une dose intraveineuse de 50 mg/kg s'est révélée létale. Les organes cibles pour la toxicité après une dose unique étaient le système hémolymphopoïétique et le tractus gastro-intestinal.
L'objectif principal de la toxicité du méthotrexate après administration répétée chez les souris et les rats était le système hémolymphopoïétique, le tractus gastro-intestinal, les poumons, le foie, les reins, les testicules et la peau. La tolérance chez les souris augmentait avec l'âge par rapport au traitement prolongé au méthotrexate.
Au cours d'études sur plusieurs modèles animaux, aucun signe de potentiel carcinogène du méthotrexate n'a été observé. Des lésions chromosomiques ont été retrouvées sur des cellules somatiques animales et sur des cellules humaines de moelle osseuse; la signification clinique de ces lésions reste incertaine.
Des effets tératogènes du méthotrexate ont été observés chez le rat, la souris, le lapin et le chat.

Remarques particulières

Stabilité/Remarques concernant le stockage
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15–25 °C), à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.
Manipulation des cytostatiques
Lors de la manipulation de Méthotrexate Sandoz et de leur élimination, les directives concernant les cytostatiques doivent être appliquées (voir également «Posologie/Mode d'emploi»).
Le méthotrexate n'est pas une substance vésiculante; le contact avec la peau n'est donc pas dangereux à condition de laver la zone de contact immédiatement avec de l'eau. Toute sensation de brûlure passagère peut être traitée avec une crème douce. En cas de contact avec les yeux, rincer immédiatement et abondamment avec de l'eau. En cas de danger d'absorption systémique de grandes quantités de méthotrexate, administrer de la leucovorine.

Numéro d’autorisation

58370 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés à 5 mg (sécable avec sillon de sécabilité): 20. [A]
Comprimés à 10 mg (avec sillon décoratif): 10. [A]

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Juillet 2018.

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