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Information professionnelle sur Fluvastatine Sandoz®/- mite, capsules:Sandoz Pharmaceuticals AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: Fluvastatinum ut fluvastatinum natricum.
Excipients: Excipiens pro capsula.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Fluvastatine Sandoz: capsules à 40 mg.
Fluvastatine Sandoz mite: capsules à 20 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Dyslipidémie
Adultes
Diminution des concentrations anormalement élevées de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B et de triglycérides ainsi qu'augmentation du cholestérol HDL chez les adultes atteints d'une hypercholestérolémie primaire ou d'une dyslipidémie mixte primaire (de type IIa ou IIb selon Fredrickson) insuffisamment contrôlée par les mesures diététiques.
Enfants et adolescents
Diminution des concentrations anormalement élevées de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B et de triglycérides ainsi qu'augmentation du cholestérol HDL chez les garçons (9–16 ans) et les filles ayant eu la première menstruation (10–16 ans), atteints d'une hypercholestérolémie familiale hétérozygote insuffisamment contrôlée par les mesures diététiques.
Autres indications
Chez les adultes atteints de coronaropathie, pour réduire le risque d'une nouvelle intervention de revascularisation coronarienne.

Posologie/Mode d’emploi

Les capsules de Fluvastatine Sandoz/- mite seront prises le soir ou au coucher. Les capsules de Fluvastatine Sandoz/- mite doivent être avalés, avec un verre d'eau, sans les croquer. Le médicament peut être pris indépendamment des repas.
Recommandations posologiques usuelles
Adultes
Le patient doit être soumis à un régime hypocholestérolémiant standard avant de commencer le traitement par Fluvastatine Sandoz.
Le régime doit être poursuivi pendant le traitement médicamenteux.
La dose journalière recommandée est de 20 mg, de 40 mg ou de 80 mg. 1 capsule de Fluvastatine Sandoz mite correspond à la dose journalière de 20 mg. Pour les doses journalières de 40 mg ou 80 mg, une préparation correspondante doit être choisie. La dose initiale doit être adaptée individuellement en fonction de la valeur initiale du cholestérol LDL et de la valeur cible.
Chez les patients atteints de coronaropathie, la dose quotidienne adéquate après une intervention coronarienne percutanée est de 80 mg.
Pour une dose donnée, l'effet maximal sur la baisse des lipides est atteint en 4 semaines. La dose devrait être adaptée en fonction de la réponse thérapeutique du patient. Les ajustements posologiques devraient avoir lieu toutes les 4 semaines ou plus. L'effet thérapeutique de Fluvastatine Sandoz se maintient lors d'un traitement prolongé.
Fluvastatine Sandoz produit son effet thérapeutique en monothérapie.
Des études ont démonstré l'efficacité et la sûreté de la fluvastatine en association avec l'acide nicotinique, la cholestyramine ou les fibrates (cf. «Interactions»). Cependant une surveillance particulière des patients en ce qui concerne les myopathies est nécessaire.
Recommandations spéciales pour la posologie
Posologie chez l'enfant et l'adolescent atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote
Garçons (9–16 ans)
Filles ayant eu la première menstruation (10–16 ans)
Le patient doit être soumis pendant six mois à un régime hypocholestérolémiant standard avant de commencer le traitement par Fluvastatine Sandoz. Le régime doit être poursuivi pendant le traitement médicamenteux.
La dose initiale doit être adaptée individuellement en fonction de la valeur initiale du cholestérol LDL et de la valeur cible. Dans les études cliniques, une dose initiale de 20 mg/j a été administrée. La dose journalière recommandée est de 20 mg, de 40 mg ou de 80 mg. 1 capsule de Fluvastatine Sandoz mite correspond à la dose journalière de 20 mg. Pour les doses journalières de 40 mg ou 80 mg, une préparation correspondante doit être choisie.
L'administration simultanée de fluvastatine et d'acide nicotinique, de cholestyramine ou de fibrates n'a pas été étudiée chez l'enfant et l'adolescent.
Insuffisance rénale
La fluvastatine est éliminée presque exclusivement par le foie; seuls environ 6% de la dose administrée se retrouvent dans l'urine. Etant donné que la pharmacocinétique de la fluvastatine reste inchangée en présence d'une insuffisance rénale, que celle-ci soit légère ou grave, un ajustement posologique n'est pas nécessaire chez ces patients.
Insuffisance hépatique
Fluvastatine Sandoz est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique active ou une augmentation persistante et inexpliquée du taux sérique des transaminases (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Patients âgés
Des études cliniques ont démontré l'efficacité et la sûreté de fluvastatine aussi bien chez les patients de plus de 65 ans que chez ceux de moins de 65 ans. D'une manière générale, les patients plus âgés (>65 ans) ont mieux répondu au traitement, sans pour autant moins bien le tolérer. C'est pourquoi aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Contre-indications

Hypersensibilité connue à la fluvastatine ou à l'un des excipients.
Affection hépatique active ou augmentation persistante et inexpliquée du taux sérique des transaminases (voir «Mises en garde et précautions»).
Grossesse et allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Fonction hépatique
Dans la phase post-marketing, des cas mortels et non mortels d'insuffisance hépatique ont été rapportés pendant le traitement par des statines, y compris par Fluvastatine Sandoz/- mite. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler immédiatement tout éventuel signe et symptôme d'une insuffisance hépatique (p.ex. nausées, vomissements, perte d'appétit, jaunisse, troubles des fonctions cérébrales, légers hématomes ou hémorragies). Un arrêt du traitement doit être envisagé.
Comme avec d'autres hypolipémiants, des analyses de la fonction hépatique sont recommandées chez tous les patients avant l'instauration du traitement, 12 semaines après le début du traitement ou une augmentation de la dose, puis à intervalles réguliers. Le traitement doit être interrompu si une augmentation du taux d'aspartate aminotransférase (AST) ou d'alanine aminotransférase (ALT) dépassant trois fois la limite supérieure de la normale se manifeste et persiste. De très rares cas d'hépatite, éventuellement d'origine médicamenteuse, ont été observés.
La prudence est de rigueur lorsque la fluvastatine est administrée à des patients présentant des antécédents d'affection hépatique ou d'abus d'alcool.
Musculature squelettique
Des cas de myopathie ont été observés rarement, des cas de myosites et rhabdomyolyse très rarement pendant le traitement par fluvastatine.
Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (statines), y compris la fluvastatine, ne doivent pas être pris en concomitance avec des préparations systémiques d'acide fusidique.
Des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) ont été signalés chez des patients qui avaient reçu des préparations systémiques d'acide fusidique en association avec des statines (cf. «Interactions»).
Le traitement à la fluvastatine doit être interrompu pendant un traitement systémique indispensable à l'acide fusidique. Les patients devraient être informés du fait qu'ils doivent consulter immédiatement un médecin s'ils constatent une faiblesse, des douleurs ou une sensibilité musculaires.
Le traitement aux statines peut être poursuivi 7 jours après la dernière dose d'acide fusidique.
Dans des situations exceptionnelles, si un traitement systémique de longue durée à l'acide fusidique est nécessaire, l'utilisation simultanée de fluvastatine et d'acide fusidique devrait être envisagée uniquement au cas par cas et sous étroite surveillance médicale.
Chez des patients avec des myalgies diffuses d'étiologie inconnue, une hypersensibilité ou une faiblesse musculaire et/ou un accroissement marqué du taux de créatine phosphokinase (CPK), la présence d'une myopathie, d'une myosite ou d'une rhabdomyolyse doit être envisagée. C'est pourquoi les patients doivent être avertis que toute douleur musculaire inexpliquée, toute sensibilité ou faiblesse musculaire, notamment accompagnées de malaise ou de fièvre, sont à signaler immédiatement à leur médecin.
Myopathie nécrosante immuno-médiée (MNIM)
De très rares cas de myopathies nécrosantes immuno-médiées (MNIM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM). Les caractéristiques cliniques d'une MNIM sont une faiblesse musculaire proximale persistante et des taux de créatine-kinase sérique accrue, qui se maintiennent malgré l'arrêt du traitement par statines.
Mesure des taux de créatine phosphokinase (CPK)
Les taux de créatine phosphokinase (CPK) ne doivent pas être mesurés après un effort physique ou s'il existe d'autres causes possibles, quelles qu'elles soient, d'augmentation des taux de créatine phosphokinase, car l'interprétation de la mesure réalisée s'en trouverait compliquée.
Avant le traitement
Comme pour toutes les autres statines, les médecins doivent prescrire la fluvastatine uniquement avec prudence chez les patients qui ont tendance à la rhabdomyolyse et à ses troubles séquellaires. Dans les situations suivantes, le taux de créatine phosphokinase doit être déterminé avant d'initier un traitement par une statine:
·altération de la fonction rénale,
·hypothyroïdie,
·antécédent personnel ou familial de trouble musculaire héréditaire,
·anamnèse de toxicité musculaire par une statine ou un fibrate,
·alcoolisme,
·septicémie,
·hypotension,
·traumatisme,
·interventions chirurgicales majeures,
·troubles métaboliques, endocriniens ou électrolytiques sévères,
·épilepsie non contrôlée,
·chez les patients âgés (>70 ans), la nécessité de ce type de dosage doit être pris en considération, compte tenu de l'existence possible de facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.
Dans de telles situations, on devra évaluer le risque thérapeutique par rapport au bénéfice du traitement. Une surveillance clinique est recommandée.
Dans le cas où les valeurs initiales du taux de créatine phosphokinase sont significativement élevées (>5× ULN), le taux devra être confirmé 5 à 7 jours plus tard par une nouvelle mesure.
Dans le cas où les valeurs initiales du taux de créatine phosphokinase sont toujours significativement élevées (>5× ULN), renoncer à un traitement par une statine.
Pendant le traitement
Le dosage de la créatine phosphokinase plasmatique doit être réalisé en cas de survenue de douleurs, de faiblesse ou de crampes musculaires chez des patients traités par la fluvastatine. Le traitement devra être interrompu dans le cas où ces valeurs sont significativement élevées (>5× ULN).
Si les symptômes musculaires sont graves et à l'origine de douleurs quotidiennes, un arrêt du traitement doit être envisagé, même dans le cas où un taux élevé de créatine phosphokinase serait ≤5× ULN.
Si les symptômes disparaissent grâce à l'arrêt du traitement et si le taux de créatine phosphokinase revient à des valeurs normales, la réinstauration du traitement peut être envisagée par la fluvastatine ou par une autre statine avec la dose efficace la plus faible et sous une surveillance stricte.
Le risque de rhabdomyolyse peut être plus élevé en cas de traitement simultané par un inhibiteur des isoenzymes du CYP3A4 ainsi que par des fibrates ou de la ciclosporine.
Un risque plus élevé de myopathie a été rapporté chez des patients traités par d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase en association à un immunosuppresseur (ciclosporine incluse), aux fibrates, à l'acide nicotinique, à l'érythromycine, ou à des dérivés azoles antifongiques en association avec la ciclosporine (cf. «Interactions»). Après l'introduction de fluvastatine sur le marché, des cas isolés de myopathie ont été rapportés chez des patients ayant reçu de la ciclosporine ou bien de la colchicine en même temps que la fluvastatine. C'est pourquoi la fluvastatine doit être administrée avec prudence chez ces patients (voir «Interactions»).
Les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et les dérivés azoles antifongiques inhibent la biosynthèse du cholestérol à différents niveaux. Chez les patients recevant de la fluvastatine et de la ciclosporine en même temps et qui en plus nécessitent un traitement par une substance du groupe azole, les taux sanguins de ciclosporine devraient être contrôlés attentivement. De préférence, les patients présentant simultanément une mycose ne devraient pas recevoir de préparation pouvant interagir avec la fluvastatine.
Diabète sucré
Il y a plusieurs indices que la classe des statines élève le taux sanguin de glucose et que chez certains patients à haut risque de développer un diabète, surviennent des hyperglycémies nécessitant un traitement antidiabétique. Ce risque est toutefois compensé par la diminution du risque vasculaire dû aux statines et ne devrait donc pas être un motif d'interruption du traitement par les statines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, triglycérides élevés, hypertension) devraient être surveillés tant au niveau clinique que biochimique, conformément aux directives nationales.
Hypercholestérolémie familiale homozygote
Aucune donnée sur l'utilisation de la fluvastatine chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote, qui est une maladie rare, n'est disponible.
Pédiatrie
Onze patients âgés de 5 ans ou moins et traités avec fluvastatine ont été suivis dans des études cliniques.
La fluvastatine n'a été étudiée que chez les garçons âgés de 9 à 16 ans et les filles ayant eu la première menstruation âgées de 10 à 16 ans, atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (cf. «Propriétés/Effets»).

Interactions

Sur la base des résultats d'études réalisées avec des inhibiteurs du CYP3A4 in vitro (mibéfradil) et in vivo (itraconazole et érythromycine), aucune interaction médicamenteuse significative n'est escomptée avec les inhibiteurs du CYP3A4, étant donné que le CYP3A4 joue un rôle de moindre importance dans le métabolisme de la fluvastatine.
De plus, la fluvastatine n'est ni un inducteur ni un inhibiteur du CYP3A4. C'est pourquoi les interactions médicamenteuses entre la fluvastatine et les substrats du CYP3A4 sont improbables.
Interactions avec les aliments
Aucune différence manifeste n'a été observée sur l'effet hypolipémiant de la fluvastatine, que celle-ci soit administrée avec le repas du soir ou 4 heures après.
Etant donné que le CYP3A4 a une influence minimale sur le métabolisme de la fluvastatine, une interaction avec le jus de pamplemousse est improbable.
Interactions avec les médicaments
Influence d'autres médicaments sur la fluvastatine
Dérivés de l'acide fibrique (fibrates) et de la niacine (acide nicotinique): l'administration simultanée de fluvastatine et de gemfibrozil ou de niacine (acide nicotinique) n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité de la fluvastatine ou des autres hypolipémiants.
L'administration concomitante de bézafibrate et de la fluvastatine augmente la biodisponibilité de la fluvastatine d'environ 50%. Etant donné qu'un risque accru de myopathie a été observé chez les patients ayant reçu simultanément d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase avec l'une de ces substances, ces associations doivent être utilisées avec prudence (cf. «Mises en garde et précautions»).
Itraconazole et érythromycine: l'administration concomitante de fluvastatine avec un puissant inhibiteur du cytochrome P 450 (CYP) 3A4 tel que l'itraconazole ou l'érythromycine (seule la dose unique a été étudiée) n'a qu'une influence minime sur la biodisponibilité de la fluvastatine. Compte tenu de l'effet minimal de cette enzyme sur le métabolisme de la fluvastatine, il est peu probable que d'autres inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. le kétoconazole) puissent avoir une influence notable sur la biodisponibilité de la fluvastatine. En ce qui concerne la ciclosporine, voir ci-dessous.
Fluconazole: l'administration de fluvastatine à des sujets sains sous fluconazole (inhibiteur du CYP2C9) a entraîné une augmentation de l'AUC et de la Cmax d'environ 84% et 44% respectivement. C'est pourquoi la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de fluvastatine et de fluconazole.
Ciclosporine: des études menées chez des transplantés rénaux déjà stabilisés par la ciclosporine et recevant simultanément de la fluvastatine (jusqu'à 40 mg/j.) ont montré que la biodisponibilité de la fluvastatine augmentait (augmentation de l'AUC de 94%) sans que cela n'affecte la tolérance.
Les résultats d'une autre étude, au cours de laquelle fluvastatine comprimés retard (fluvastatine 80 mg) était administré à des transplantés rénaux déjà stabilisés par la ciclosporine, ont montré que l'AUC et la Cmax de la fluvastatine étaient augmentées de plus du double par rapport aux données antérieures chez des sujets sains. C'est pourquoi cette association doit être utilisée avec prudence (cf. «Mises en garde et précautions»).
Résines échangeuses d'ions: la fluvastatine doit être administrée au moins 4 h après la prise d'une résine échangeuse d'ions (par ex. cholestyramine) afin d'éviter toute interaction résultant de la liaison de la fluvastatine à la résine.
Rifampicine: l'administration de fluvastatine à des sujets sains sous rifampicine a entraîné une diminution d'environ 50% de la biodisponibilité de la fluvastatine. Bien qu'il n'existe pas encore d'indices cliniques permettant d'affirmer que la rifampicine administrée dans le cadre d'un traitement à long terme (par ex. d'une tuberculose) modifie l'effet hypolipémiant de la fluvastatine, un ajustement approprié de la dose de fluvastatine peut s'avérer nécessaire pour obtenir une diminution satisfaisante du taux des lipides.
Antagonistes des récepteurs histaminiques H2 et inhibiteurs de la pompe à protons: l'administration concomitante de fluvastatine avec la cimétidine, la ranitidine ou l'oméprazole entraîne une augmentation de la biodisponibilité de la fluvastatine (augmentation de l'AUC de 24–33%), augmentation qui est toutefois sans portée clinique. Des études d'interactions avec d'autres antagonistes des récepteurs H2/inhibiteurs de la pompe à protons n'ont pas encore été effectuées.
Phénytoïne: la phénytoïne ne modifiant guère la cinétique de la fluvastatine, aucun ajustement posologique de fluvastatine n'est nécessaire en cas d'administration concomitante.
Médicaments cardiovasculaires: l'administration concomitante de fluvastatine avec le propanolol, le losartan, le clopidogrel, la digoxine ou l'amlodipine n'entraîne pas d'interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives. Si l'on s'en réfère aux études pharmacocinétiques, l'administration de fluvastatine avec l'une de ces substances ne nécessite pas de dosages (monitoring) ni d'ajustements posologiques.
Influence de la fluvastatine sur d'autres médicaments
Ciclosporine: les capsules de fluvastatine (fluvastatine 40 mg), de même que les comprimés retard de fluvastatine (fluvastatine 80 mg), administrés simultanément avec de la ciclosporine n'ont pas influencé la biodisponibilité de cette dernière (voir aussi «Influence d'autres médicaments sur la fluvastatine»).
Colchicine: il n'existe pas de données concernant une interaction pharmacocinétique entre la fluvastatine et la colchicine. Cependant on a enregistré des cas de myotoxicité, y compris myalgie et faiblesse musculaire, et de rhabdomyolyse lors d'administration concomitante de colchicine.
Phénytoïne: l'ordre de grandeur des changements observés au niveau de la pharmacocinétique de la phénytoïne lors de l'administration concomitante de fluvastatine est relativement minime (augmentation de l'AUC au steady-state estimée à environ 33%). Toutefois, cette augmentation pourrait être cliniquement significative chez les patients qui nécessitent des taux élevés de phénytoine pour le contrôle des crises. Lorsque ces deux substances sont administrées en même temps, une surveillance de routine du taux plasmatique de phénytoïne est suffisante, hormis dans les cas précités.
Warfarine et autres dérivés de la coumarine: chez les volontaires sains, l'administration de fluvastatine et de warfarine sous forme de dose unique n'a entraîné aucune différence en terme de concentration plasmatique et de temps de prothrombine en comparaison avec l'administration de warfarine seule. Cependant, des cas de saignements et/ou d'élévation du temps de prothrombine ont été très rarement observés chez les patients qui avaient reçu la fluvastatine en même temps que la warfarine ou d'autres dérivés de la coumarine. C'est pourquoi, chez les patients qui reçoivent de la warfarine ou d'autres dérivés de la coumarine, il est conseillé de surveiller le temps de prothrombine lors de l'instauration ou de l'arrêt du traitement par la fluvastatine ainsi qu'à chaque ajustement des doses. Aucune étude d'interactions n'a été menée avec les anticoagulants disponibles en Suisse (acénocoumarol, phenprocoumone).
Antidiabétiques oraux: chez les patients recevant des sulfonylurées par voie orale (glibenclamide, tolbutamide) pour le traitement d'un diabète non insulinodépendant (type 2), l'administration concomitante de fluvastatine ne perturbe pas notablement le contrôle de la glycémie.
Chez des patients (n= 32) ayant reçu du glibenclamide pour le traitement d'un diabète non insulinodépendant (type 2), la Cmax, l'AUC et la t½ du glibenclamide ont augmenté respectivement de 50%, 69% et 121% lors de l'administration concomitante de fluvastatine (40 mg 2× jour pendant 14 jours). Le glibenclamide (de 5 à 20 mg par jour) a augmenté la Cmax moyenne et l'AUC de la fluvastatine respectivement de 44% et 51%. Aucune modification de la glycémie, de l'insulinémie et du taux de peptide C n'a été constatée dans cette étude. Les patients traités simultanément par glibenclamide et fluvastatine doivent cependant être surveillés de manière continue lorsque la dose de fluvastatine est augmentée à 80 mg par jour.
Clopidogrel: la fluvastatine n'a pas influencé l'effet antiagrégant plaquettaire du clopidogrel. La fluvastatine peut donc être administrée en même temps que le clopidogrel sans ajustement de la dose.
Préparations systémiques d'acide fusidique: l'association de statines, y compris la fluvastatine, à l'acide fusidique, peut entraîner des rhabdomyolyses à évolution potentiellement fatale. Des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) ont été signalés chez des patients qui recevaient des préparations systémiques d'acide fusidique en association avec des statines (cf. «Mise en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu.
Le traitement à la fluvastatine doit être interrompu pendant un traitement systémique indispensable à l'acide fusidique.
Le traitement à la fluvastatine peut être repris sept jours après l'administration de la dernière dose d'acide fusidique.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Étant donné que les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase diminuent la synthèse du cholestérol et vraisemblablement celle de dérivés du cholestérol biologiquement actifs, ils peuvent être nocifs pour le fœtus ou le nourrisson. Par conséquent, les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase sont contre-indiqués durant la grossesse, l'allaitement et chez les femmes en âge de procréer qui ne prennent aucune mesure contraceptive fiable. Si une grossesse survient malgré tout en cours de traitement, le médicament doit être interrompu.
Allaitement
Aucune donnée sur le passage de la fluvastatine dans le lait maternel n'est disponible. Par conséquent, les femmes qui allaitent ne devraient pas prendre ce produit.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison des effets indésirables possibles, la capacité de réaction, l'aptitude à la conduite et à l'utilisation d'outils ou de machines peut être diminuée.

Effets indésirables

Les fréquences ont été définies comme suit: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnel» (<1/100, ≥1/1'000), «rare» (<1/1'000, ≥1/10'000), «très rare» (<1/10'000).
Les effets indésirables les plus fréquents observés sont de légers troubles gastro-intestinaux, une insomnie et des céphalées.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Très rare: thrombocytopénie.
Système immunitaire
Très rare: réaction anaphylactique.
Troubles du système nerveux
Fréquent: céphalées, fatigue, insomnie, vertiges.
Très rare: paresthésie, dysesthésie et hypoesthésie, également connus en relation avec des troubles déjà présents du métabolisme des lipides, polyneuropathie.
Système vasculaire
Très rare: vasculite.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquent: dyspepsie, douleurs abdominales, nausées, aigreurs d'estomac, constipation, flatulence, diarrhée.
Très rare: pancréatite.
Foie et vésicule biliaire (voir «Mises en garde et précautions»)
Très rare: hépatite.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Rare: réactions d'hypersensibilité telles que rash, urticaire.
Très rare: autres réactions cutanées (par ex. eczéma, dermatite et exanthème bulleux), œdème de la face, angiœdème, réaction de type lupus érythémateux.
Muscles du squelette (voir «Mises en garde et précautions»)
Rare: myalgie, faiblesse musculaire, myopathie.
Très rare: myosite, rhabdomyolyse, syndrome lupoïde.
La rhabdomyolyse est un effet indésirable potentiellement mortel.
Cas isolés de douleurs du tendon d'Achille, rarement associées à une rupture du tendon d'Achille.
Investigations
Fréquent: augmentation des taux sanguins de créatine phosphokinase et de transaminases.
Autres effets indésirables provenant de rapports spontanés et de la littérature (fréquence inconnue)
Les effets indésirables suivants, décrits après la commercialisation de fluvastatine, proviennent de rapports spontanés et de la littérature. Ces effets étant rapportés volontairement à partir d'une population de taille indéterminée, leur fréquence ne peut être estimée avec fiabilité (fréquence inconnue). Les effets indésirables sont répertoriés selon les classes de systèmes d'organes MedDRA. Ils sont énumérés dans chaque classe de systèmes d'organes selon leur degré de sévérité.
Troubles hépato-biliaires
Insuffisance hépatique.
Organes de reproduction et seins
Troubles de l'érection.
Maladies de la musculature, du squelette, du tissu conjonctif et des os
Myopathie nécrosante immuno-médiée (cf. «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
Dans deux études cliniques, le profil de sécurité de la fluvastatine chez des enfants et adolescents atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote a été semblable à celui observé chez les adultes. Dans les deux études cliniques, tous les enfants et adolescents ont présenté une croissance et une maturation sexuelle normales au cours de l'évolution ultérieure.
Examens de laboratoire
Les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et d'autres substances hypolipémiantes ont été mis en rapport avec des modifications biochimiques de la fonction hépatique. Des augmentations confirmées des transaminases sériques, plus de trois fois supérieures à la limite normale supérieure, ont été relevées chez un petit nombre de patients (1–2%). Des augmentations marquées du taux de créatine phosphokinase, plus de cinq fois la limite supérieure de la normale, ont été observées chez un très petit nombre de patients (0,3–1,0%).

Surdosage

Au cours d'une étude contrôlée par placebo menée chez 40 patients présentant une hypercholestérolémie, fluvastatine comprimé retard (fluvastatine 80 mg) a été administré pendant 2 semaines à des doses allant jusqu'à 320 mg/d (n= 7 par groupe posologique) sans poser de problèmes de tolérance.
Aucune recommandation spécifique pour le traitement d'un surdosage ne peut être donnée. Le traitement d'un surdosage sera symptomatique et sera accompagné des mesures de soutien usuelles. Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués et les taux sériques de la créatine phosphokinase surveillés.

Propriétés/Effets

Code ATC: C10AA04
Mécanisme d'action
La fluvastatine, une substance hypocholestérolémiante entièrement synthétique, est un inhibiteur compétitif de la HMG-CoA-réductase responsable de la conversion de la HMG-CoA en mévalonate, un précurseur des stérols parmi lesquels appartient le cholestérol.
La fluvastatine exerce son effet principal dans le foie et est constituée essentiellement d'un ensemble de deux énantiomères érythro dont l'un est responsable de l'activité pharmacologique du produit. L'inhibition de la biosynthèse du cholestérol entraîne une diminution de la concentration en cholestérol dans les cellules hépatiques, ce qui stimule la synthèse de récepteurs des LDL et augmente ainsi la fixation de particules de LDL. Cette succession de phénomènes se traduit finalement par une baisse de la concentration plasmatique de cholestérol.
Pharmacodynamie
Chez les patients présentant une hypercholestérolémie et une dyslipidémie mixte, la fluvastatine abaisse le cholestérol total (total-C), le cholestérol LDL (LDL-C), l'apolipoprotéine B (apo B) et les triglycérides (TG), tandis qu'il augmente le cholestérol HDL (HDL-C). L'effet thérapeutique est atteint en 2 semaines et l'effet maximum en 4 semaines après l'instauration du traitement. L'effet se maintient pendant toute la durée du traitement chronique.
Efficacité clinique
Dans trois études multicentriques en double aveugle contrôlées par substances actives et ayant porté sur environ 1'700 patients (hypercholestérolémie primaire ou dyslipidémie primaire mixte), fluvastatine comprimés retard (80 mg/d) et fluvastatine capsules (40 mg au coucher ou 2× 40 mg/d) ont été comparés au cours d'un traitement de 24 semaines. Le tableau 1 montre le taux de réponse enregistré sous fluvastatine capsules 1× par jour (baisse moyenne du LDL-C = 26%) et sous fluvastatine comprimés retard (baisse moyenne du LDL-C = 36%) après obtention de l'effet thérapeutique maximum.
Tableau 1: Taux de réponse en pourcent de la baisse du LDL-C après 4 semaines (données «poolées» de 3 études comparatives)

Taux de réponse en %

≥15%

≥30%

≥35%

≥40%

Fluvastatine capsules (40 mg, 1×/d)

84,8

39,0

19,7

9,1

Fluvastatine comprimés retard (80 mg, 1×/d)

95,9

73,5

58,0

40,2

Dans ces études, fluvastatine capsules et fluvastatine comprimés retard ont tous deux entraîné, après 24 semaines de traitement, une baisse significative du cholestérol total, du LDL-C, de l'apolipoprotéine B et des triglycérides ainsi qu'une augmentation du HDL-C proportionnelle à la dose (voir tableau 2).
Tableau 2: Modification moyenne par rapport aux valeurs initiales après 24 semaines (tous les patients)

Médicament

Total-C

LDL-C

HDL-C

HDL-C
(baseline ≤35 mg/dl)

apo-B

TG*

Fluvastatine capsules (40 mg, 1×/d)

-17%

-25%

+6%

+10%

-18%

-12%

Fluvastatine comprimés retard (80 mg, 1×/d)

-23%

-34%

+9%

+14%

-26%

-19%

* median percent change
Parmi les 857 patients randomisés dans le groupe fluvastatine comprimés retard, la médiane des taux de triglycérides s'est abaissé de 25% chez 271 patients présentant une dyslipidémie primaire mixte (type IIb selon Fredrickson) défini par des valeurs initiales ≥200 mg/dl. En outre, fluvastatine comprimés retard ont entraîné chez ces patients une augmentation significative du HDL-C de 13%. Cet effet s'est avéré être encore plus prononcé, avec une augmentation du HDL-C de 16% en moyenne, chez les patients présentant des valeurs initiales de HDL-C très basses (i.e. <35 mg/dl). De plus, une réduction significative du cholestérol total, du LDL-C et de l'apo B a été enregistrée (cf. tableau 3). (Les patients présentant des concentrations de triglycérides >400 mg/dl ont été exclus de ces études.)
Tableau 3: Modification moyenne par rapport aux valeurs initiales après 24 semaines (dyslipidémie primaire mixte)

Médicament

total-C

LDL-C

HDL-C

apo-B

TG*

Fluvastatine capsules (40 mg, 1×/d)

-17%

-23%

+7%

-17%

-18%

Fluvastatine comprimés retard (80 mg, 1×/d)

-24%

-33%

+13%

-24%

-25%

* median percent change
L'étude «Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS)» a étudié l'effet de la fluvastatine sur la sclérose coronarienne au moyen d'angiographies coronariennes quantitatives chez des patients masculins et féminins (35–75 ans) présentant une hypercholestérolémie légère à moyenne (LDL-C en début d'étude: 115–190 mg/dl ou 3,0–4,9 mmol/l) ainsi qu'une maladie coronarienne. Au cours de cette étude clinique contrôlée, randomisée et en double aveugle, 429 patients ont reçu soit 20 mg de fluvastatine deux fois par jour soit un placebo, en plus des mesures conventionnelles. L'angiogramme a été évalué en début de traitement ainsi qu'après 2,5 ans.
La fluvastatine a ralenti de manière significative la progression des lésions athérosclérotiques coronariennes quantifiée par le changement du diamètre minimal de la lumière chez chaque patient (MDL, critère d'évaluation primaire), le diamètre relatif de la sténose ou l'émergence de nouvelles lésions.
L'étude clinique (LIPS) a étudié l'effet de la fluvastatine sur les événements cardiaques indésirables majeurs (MACE) chez les patients de sexe masculin et féminin (âgés de 18–80 ans) atteints de coronaropathie et présentant un grand spectre de taux de cholestérol (valeurs de base du cholestérol total: 3,5–7,0 mmol/l). Dans cette étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, la fluvastatine (n= 542), administrée à une dose quotidienne de 80 mg pendant 4 ans, a réduit significativement (p= 0,045) le risque d'une nouvelle intervention de revascularisation chez les patients coronariens, par rapport au placebo (n= 425). L'effet a été particulièrement favorable chez les diabétiques et les patients atteints d'une affection touchant plusieurs vaisseaux. Le traitement par la fluvastatine n'a pas entraîné de réduction du risque de décès d'origine cardiaque et/ou d'infarctus du myocarde (p= 0,958).
Enfants et adolescents
Dans deux études de titration en ouvert (ZA01 et 2301), l'efficacité et la sécurité de la fluvastatine à une dose comprise entre 20 et 80 mg ont été étudiées pendant deux ans chez un total de 113 enfants et adolescents atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote.
Ces études ont inclus des garçons âgés de 9 à 12 ans (ZA01) ainsi que des garçons âgés de 10 à 16 ans et des filles ayant eu la première menstruation (2301), chez lesquels le diagnostic d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote avait été posé. Cette dernière était définie comme suit:
·un taux de LDL-C ≥190 mg/dl (4,9 mmol/l),
·ou un taux de LDL-C ≥160 mg/dl (4,1 mmol/l) et un ou plusieurs facteurs de risque (antécédents familiaux positifs de cardiopathie coronarienne précoce, tabagisme, hypertension artérielle, taux avéré de cholestérol High-density-Lipoprotein (HDL-C) <35 mg/dl, diabète sucré),
·ou un défaut avéré au niveau de l'acide désoxyribonucléique (ADN) du récepteur LDL-C et un taux de LDL-C >160 mg/dl (4,1 mmol/l) avec des taux sériques de triglycérides pouvant atteindre jusqu'à 600 mg/dl.
Les principaux critères d'exclusion ont été: les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote; les formes secondaires de dyslipoproteinémie; les taux sériques de triglycérides >600 mg/dl; ALAT, ASAT ou créatininémie >1,5× ULN (limite supérieure de la normale); CK sérique ou TSH sérique >2× ULN; indice de masse corporelle (BMI) >30 kg/m².
La dose initiale de fluvastatine a été de 20 mg pendant la première semaine. Elle a été augmentée progressivement (toutes les 6 semaines) à 40 mg, puis à 80 mg (deux capsules à 40 mg ou un comprimé à 80 mg à libération prolongée), quand le taux de LDL-C a été de >3,2 mmol/l et 3,4 mmol/l, respectivement.
La fluvastatine a diminué significativement les concentrations plasmatiques de cholestérol total, de LDL-C, de triglycérides (TG) et d'apo B et a augmenté le HDL-C pendant la période d'observation de 2 ans (cf. tableau 4).
Tableau 4: Action hypolipémiante de la fluvastatine chez des enfants et des adolescents atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Etude ZA 01
(garçons prépubertaires)

Baseline (mmol/l)
n=29

24 mois (mmol/l)
n=27

Pourcentage moyen (%) de modification depuis le début de l'étude (baseline)
(IC à 95%)
n=27

Cholestérol LDL
(moyenne [DS])

5,8 (1,4)

4,2 (1,5)

-27,0%
(-34,7%, -19,4%)

Cholestérol total
(moyenne [DS])

7,7 (1,4)

5,9 (1,5)

-21,1%
(-26,8%, -15,4%)

Cholestérol HDL
(moyenne [DS])

1,4 (0,3)

1,4 (0,4)

-1,3%
(-8,0%, 10,7%)

Triglycérides
(médiane [intervalle de variation])

0,8 (0,4−2,5)

0,7 (0,4−2,8)

-7,0%
(-22,1%, -8,0%)

Etude 2301
(prépuberté, puberté et postpuberté)

Baseline (mmol/l)
n=84

24 mois (mmol/l)
n=84

Pourcentage moyen (%) de modification depuis le début de l'étude (baseline)
(IC à 95%)
n=84

Cholestérol LDL
(moyenne [DS])

6,0 (1,27)

4,1 (1,14)

-30,5%
(-34,8%, -26,2%)

Cholestérol total
(moyenne [DS])

7,7 (1,33)

5,8 (1,16)

-23,6%
(-27,2%, -19,9%)

Cholestérol HDL
(moyenne [DS])

1,2 (0,23)

1,3 (0,23)

5,0%
(1,6%, 8,5%)

Triglycérides
(médiane [intervalle de variation])

0,93 (0,5−3,0)

0,84 (0,4−2,4)

-5,2%
(-13,2%, 2,7%)

Dans les deux études, tous les patients ont présenté une croissance et une maturation sexuelle normales au cours de l'évolution ultérieure. La fluvastatine n'a pas été étudiée chez l'enfant de moins de 9 ans.
Ces études ne permettent pas de tirer de conclusions sur le succès cardiovasculaire d'un traitement par des statines instauré précocement chez l'enfant.

Pharmacocinétique

Absorption
Après la prise à jeun d'une solution par des volontaires sains, la fluvastatine est absorbée rapidement et complètement (98%).
Après la prise orale de fluvastatine comprimés retard, la vitesse d'absorption est ralentie par rapport aux capsules (tmax de fluvastatine comprimés retard environ 3 h, tmax de fluvastatine capsules environ 1 h), tandis que la durée moyenne du séjour (mean residence time) de la fluvastatine est prolongée d'environ 4 h. Après un repas, la substance active est absorbée plus lentement. Après administration d'une capsule de fluvastatine, le pic plasmatique est atteint après environ 1 h. Les concentrations plasmatiques maximales sont d'environ 140 ng/ml et 365 ng/ml, respectivement.
Le fait que la fluvastatine soit administrée au moment d'un repas vespéral pauvre en lipides ou 4 h plus tard n'a aucune incidence sur l'AUC. La biodisponibilité absolue de fluvastatine capsules à 20 mg et 40 mg respectivement, établie d'après les concentrations sanguines systémiques, s'élève à 24%. Après un repas riche en lipides, la biodisponibilité augmente d'environ 50%. La pharmacocinétique de la fluvastatine n'est pas linéaire; le doublement de la dose de 40 mg à 80 mg (1 capsule de fluvastatine à 40 mg 2×/j.) conduit à une augmentation de l'AUC et de la Cmax d'environ 50% (effet de premier passage saturable).
Après la prise de fluvastatine comprimés retard, l'AUC et la Cmax sont nettement diminuées par rapport à fluvastatine capsules (effet de premier passage plus marqué en raison de la libération retardée de la fluvastatine). La biodisponibilité de fluvastatine comprimés retard (80 mg) s'élève à environ 25% de celle de fluvastatine capsules (2 capsules à 40 mg).
Distribution
Le volume apparent de distribution (Vz/f) est de 330 l. Dans le plasma, la substance se lie pour plus de 98% aux protéines, et ce taux n'est pas influencé par la concentration de fluvastatine, ni par la warfarine, l'acide salicylique ou le glibenclamide.
Métabolisme
La fluvastatine exerce son effet principal dans le foie, qui est également le siège principal de son métabolisme. Les principaux composants trouvés dans le sang sont la substance active et un métabolite pharmacologiquement inactif, l'acide N-désisopropylpropionique. Les métabolites hydroxylés ont bien une activité pharmacologique mais ne se trouvent pas dans la circulation systémique.
Il existe plusieurs voies de dégradation alternatives par le cytochrome P 450 (CYP450). C'est pourquoi, le métabolisme de la fluvastatine réagit assez faiblement à l'inhibition du CYP450, qui est une cause principale de nombreuses interactions médicamenteuses.
L'effet inhibiteur potentiel de la fluvastatine sur les isoenzymes CYP les plus connus a fait l'objet de plusieurs études in vitro approfondies. Il s'est avéré que la fluvastatine est un puissant inhibiteur du CYP2C9, et influence ainsi le métabolisme des substances métabolisées par le CYP2C9. Bien que ces essais aient démontré l'existence d'un potentiel d'interactions compétitives entre la fluvastatine et les substrats du CYP2C9, tels que le diclofénac, la phénytoïne, le tolbutamide et la warfarine, les données cliniques suggèrent que des interactions sont peu probables (voir «Interactions»).
Étant donné que l'enzyme CYP3A4 joue un faible rôle dans le métabolisme de la fluvastatine, les inhibiteurs du CYP3A4 ne devraient globalement pas influencer le métabolisme de la fluvastatine.
De même, les substrats du CYP3A4 ne devraient pas être influencés par la fluvastatine, étant donné que la fluvastatine n'est connue ni comme inducteur ni comme inhibiteur du CYP3A4 (CI 50>100 µM).
Elimination
Après administration de 3H-fluvastatine chez des volontaires sains, l'excrétion de la radioactivité est d'environ 6% dans l'urine et 93% dans les selles, la fluvastatine représentant moins de 2% de la radioactivité totale excrétée. La clairance plasmatique (CL/f) de la fluvastatine a été évaluée à 1,8 ± 0,8 l/min chez l'homme. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ne révèlent aucun signe d'accumulation de la fluvastatine après administration de 80 mg/d. Après l'administration orale de 40 mg de fluvastatine, la demi-vie terminale s'élève à 2,3 ± 0,9 h.
Cinétique pour certains groupes de patients
Étant donné que la fluvastatine est éliminée en priorité par la voie biliaire et subit un métabolisme pré-systémique important, une accumulation de la substance chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique ne peut être exclue (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Les concentrations plasmatiques de fluvastatine ne varient généralement pas en fonction de l'âge ou du sexe. Toutefois, on a constaté que les femmes et les personnes âgées ont tendance à réagir plus fortement.

Données précliniques

Cancérogénicité
Chez le rat, pour des taux plasmatiques de fluvastatine qui étaient entre 9, 13, 26 ou 35 fois plus élevés que chez l'homme après administration orale de 40 mg de fluvastatine, on a observé la survenue de papillomes squameux dans le préestomac ainsi que à la dose de 24 mg/kg/jour celle d'un carcinome dans le préestomac. Cette manifestation a été interprétée comme étant la conséquence d'une hyperplasie de longue durée due au contact direct avec la fluvastatine, plutôt que comme un effet systémique (génotoxique) du produit. De plus, l'incidence des adénomes folliculaires et des carcinomes de la thyroïde était augmentée chez le rat mâle, traité en premier lieu par 18 mg/kg/jour pendant une année suivis de 24 mg/kg/jour pendant une année supplémentaire. L'augmentation de ces néoformations chez le rat mâle sous fluvastatine concorde avec les résultats spécifiques de l'espèce observés avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase. Aucun adénome ou carcinome du foie n'a été observé sous fluvastatine.
Une étude de cancérogénicité réalisée chez la souris avec 0,3, 15 et 30 mg/kg/jour a montré, comme chez le rat, une augmentation statistiquement significative des papillomes squameux du vestibule gastro-œsophagien aussi bien chez les animaux mâles que femelles pour des doses de 30 mg/kg/jour, ainsi que chez les animaux femelles pour des doses de 15 mg/kg/jour. Ces doses correspondent environ à 0,2, 10 ou 21 fois les taux plasmatiques mesurés chez l'homme après administration orale de 40 mg.
L'étude de cancérogénicité réalisée chez la souris a été répétée avec des doses orales de 50, 150 et 350 mg/kg/j. À ces doses, aucune augmentation de la fréquence des néoplasies n'a pu être mise en évidence, mais une hyperkératose et une hyperplasie de l'épithélium pavimenteux ont été constatées.
Mutagénicité
La mutagénicité de la fluvastatine a été étudiée de façon détaillée in vitro et in vivo avec aussi bien que sans activation métabolique. Aucun indice en faveur d'un potentiel mutagène n'a été relevé dans aucun des systèmes d'investigation utilisés, à savoir: le test d'Ames avec souches mutantes de Salmonella typhimurium ou d'Escherichia coli, le test de transformation maligne sur des cellules BALB/3T3, la synthèse supplémentaire de l'ADN sur des cellules hépatiques primitives du rat, le test d'aberration chromosomique sur des cellules V79 et les tests HGPRT sur des cellules V79 de hamsters chinois ainsi que des tests du micronucleus chez la souris et le rat.
Toxicité de la reproduction
Des études ont été réalisées chez le rat avec des doses quotidiennes de 0,6, 2 et de 6 mg/kg/jour chez les animaux femelles, et de 2, 10 et 20 mg/kg/jour chez les animaux mâles. Aucune diminution de la fertilité ou des capacités de reproduction n'a été observée avec aucune de ces doses. Des études de tératogénicité chez le rat et le lapin ont montré une toxicité maternelle à doses élevées, cependant aucun indice de potentiel embryotoxique ou tératogène n'a été noté.
Une étude chez des rats femelles, qui ont reçu au troisième trimestre 12 et 24 mg/kg/jour de fluvastatine, a montré une mortalité périnatale chez les mères. De même, la létalité fœtale et néonatale a augmenté. Pour les doses faibles de 2 mg/kg/jour, aucun effet toxique ni chez les mères ni chez les fœtus n'a été observé.
Ces résultats ont été confirmés dans une deuxième étude avec des doses de 2, 6, 12 et 24 mg/kg/jour. Une étude modifiée péri- et postnatale avec 12 ou 24 mg/kg/jour a été menée par la suite. Dans ce cadre, l'acide mévalonique, un produit intermédiaire de la biosynthèse du cholestérol, a été administré ou non selon le cas. Le fait que l'administration simultanée d'acide mévalonique puisse annuler la mortalité maternelle aussi bien que la mortalité néonatale est une preuve indirecte de l'effet pharmacodynamique de la fluvastatine – l'inhibition de l'HMG-CoA-réductase et ainsi de la synthèse de l'acide mévalonique – qui se répercute plus fortement pendant la grossesse.

Remarques particulières

Pour le dosage de 80 mg/jour il faut se rabattre sur une préparation contenant de fluvastatine retard à 80 mg.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15−25 °C) et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

58491 (Swissmedic).

Présentation

Fluvastatine Sandoz capsules à 40 mg: 28 ou 98. [B]
Fluvastatine Sandoz mite capsules à 20 mg: 28 ou 98. [B]

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Avril 2018.

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