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Pharmacocinétique

Absorption
L'alitrétinoïne est un composé de faible solubilité, faible perméabilité et faible biodisponibilité variable. L'absorption gastro-intestinale de l'alitrétinoïne administrée à jeun n'est pas fiable. L'exposition systémique est plus que doublée si le médicament est pris avec un repas riche en graisses.
Les données obtenues in vitro sur un système gastro-intestinal suggèrent que la quantité d'alitrétinoïne pouvant être absorbée varie selon l'apport simultané en graisses alimentaires (elle est plus faible lors d'une administration avec un repas dont la teneur en graisses est d'environ 25% qu'avec un repas dont la teneur en graisses est d'environ 40% ou 60%). Pour atteindre une exposition maximale, l'alitrétinoïne doit donc être administrée une fois par jour avec un repas principal, de préférence toujours à la même heure.
Après l'administration de 30 mg d'alitrétinoïne 1x par jour avec un repas ayant une teneur en graisses de 40%, le Tmax médian était de 4 heures, la concentration plasmatique maximale (Cmax) moyenne était de 177 ng/mL et l'exposition (AUC(0-τ)) moyenne était de 405 ng*h/mL.
Pour les doses uniques allant de 5 à 150 mg, on observe une augmentation dose-dépendante de la Cmax et de l'AUC de l'alitrétinoïne. Pour les doses journalières de 10 mg à 30 mg (administrées une fois par jour), l'AUC de l'alitrétinoïne augmente de façon proportionnelle à la dose. La Cmax de l'alitrétinoïne peut augmenter de façon moins que proportionnelle avec l'augmentation de la dose.
Distribution
L'alitrétinoïne se lie aux protéines plasmatiques à 99,1%. On estime que le volume de distribution de l'alitrétinoïne est supérieur au volume extracellulaire (>14 litres), mais inférieur au volume d'eau corporelle totale.
Métabolisme
L'alitrétinoïne est métabolisée par les isoenzymes 2C9, 2C8 et 3A4 du CYP450 et transformée en 4-oxo-alitrétinoïne. Les deux composés sont soumis à une isomérisation en trétinoïne (ou isotrétinoïne) et en leurs dérivés 4-oxo. Après l'administration d'alitrétinoïne par voie orale, le métabolite actif le plus présent dans la circulation est la 4-oxo-alitrétinoïne, dont l'AUC atteint >70% de l'AUC de la substance mère. Les isomères de l'alitrétinoïne (trétinoïne, isotrétinoïne) et de la 4-oxo-alitrétinoïne (4-oxo-trétinoïne et 4-oxo-isotrétinoïne) jouent un rôle secondaire, avec une exposition correspondant à <12% de l'exposition à la substance mère. La 4-oxo-alitrétinoïne est ensuite glucuronidée.
Aucune modification (induction ou accumulation) régulière n'a été observée en fonction du temps pour la pharmacocinétique de l'alitrétinoïne ou de ses métabolites mesurés.
L'alitrétinoïne est un rétinoïde endogène. Les concentrations d'alitrétinoïne reviennent aux concentrations endogènes en l'espace de 2 à 3 jours après la fin du traitement.
Elimination
Une dose radiomarquée d'alitrétinoïne a été entièrement éliminée. 94% de la dose ont été retrouvés en l'espace de 14 jours. Ces matières à marquage radioactif ont été principalement éliminées dans les urines (63%, <1% sous forme de substance mère inchangée) et pour une petite part (~30%, 1% sous forme de substance mère inchangée) dans les selles. Le composé le plus représenté dans les urines et les fèces est le glucuronide de la 4-oxo-alitrétinoïne, qui représente environ à 6,5% de la dose dans les urines.
La demi-vie d'élimination était en moyenne de 9 heures pour l'alitrétinoïne et de 10 heures pour la 4-oxo-alitrétinoïne.
Cinétique pour certains groupes de patients
La pharmacocinétique de l'alitrétinoïne et de ses métabolites a été examinée chez certains groupes de patients (obésité, sexe, âge, insuffisance rénale) dans une étude auprès de 32 patients atteints de formes modérées à sévères d'eczéma chronique des mains. Ces patients ont été traités 12 à 24 semaines par l'alitrétinoïne. Voici ce que les analyses ont mis en évidence:
Obésité
Un poids ou un indice de masse corporel (IMC) accru n'entraîne aucune modification cliniquement significative de l'exposition à l'alitrétinoïne ou à la 4-oxo-alitrétinoïne.
Sexe
Il n'y a pas de différence significative spécifiquement associée au sexe pour l'AUC et la Cmax de l'alitrétinoïne ou de la 4-oxo-alitrétinoïne.
Patients âgés
On ne dispose que de données limitées sur la pharmacocinétique chez les patients âgés (n = 6 patients âgés de plus de 60 ans et n = 3 âgés de plus de 65 ans); il ne semble toutefois pas exister de rapport entre un âge élevé et les valeurs d'AUC ou de Cmax d'alitrétinoïne ou de 4oxoalitrétinoïne normalisées en fonction de la dose.
Un modèle longitudinal du rapport dose-effet, reposant sur les études effectuées sur l'efficacité clinique, a montré que les patients âgés (n = 126) répondaient au traitement de façon plus rapide et prononcée et avaient une plus faible probabilité de récidive, tandis que leur probabilité d'avoir des taux accrus de triglycérides dans les semaines 12 à 16 du traitement était plus élevée.
Insuffisance rénale
On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant les patients atteints d'insuffisance rénale modérée. L'insuffisance rénale légère n'a cependant aucune influence sur la pharmacocinétique de l'alitrétinoïne; l'AUC moyenne chez les patients présentant une clairance de la créatinine estimée de 60 à 90 mL/min (n = 8) et de ≥90 mL/min (n = 23) était de 342 (allant de 237 à 450) et de 312 (allant de 195 à 576) ng*h/mL respectivement (toutes les valeurs étant normalisées pour une dose d'alitrétinoïne de 30 mg). La Cmax et l'AUC(0-tau) de la 4oxoalitrétinoïne pourraient être légèrement accrues (faible effet, <20%) chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère.
On ne dispose pas de données concernant les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr <30 mL/min) ou terminale.
Insuffisance hépatique
Il n'existe pas de données d'études suffisantes à ce sujet.

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