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Information professionnelle sur Metformine Axapharm:Axapharm AG
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Composit.Forme gal.Indic./emploiPosolog./mode d'empl.Contre-Ind.PrécautionsInteract.Grossesse
Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: Metformini hydrochloridum.
Excipients: Excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 500 mg, 850 mg, 1000 mg. La rainure figurant sur les comprimés pelliculés à 1000 mg n’a qu’une fonction décorative. Ils ne sont pas sécables.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement du diabète de type 2, notamment chez les patients en excès pondéral, lorsque le régime alimentaire et l’activité physique ne suffisent pas à normaliser la glycémie. Metformine Axapharm peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d’autres antidiabétiques oraux ou de l’insuline.
En complément d’une insulinothérapie de diabète de type 1, notamment en présence d’une résistance secondaire à l’insuline, lorsqu’un traitement par l’insuline ne permet pas de contrôler suffisamment la glycémie.

Posologie/Mode d’emploi

Instructions générales de dosage
Au début du traitement, le taux de glycémie doit être surveillé soigneusement. La dose est adaptée individuellement à chaque patient en fonction des paramètres métaboliques (glycémie, HbA1c). Il est recommandé de commencer le traitement par une posologie faible, puis titrer les doses progressivement en fonction de la glycémie. Pour éviter ou atténuer les troubles gastro-intestinaux, la dose journalière de metformine devrait être répartie sur 2-3 prises individuelles, administrées pendant ou après les repas. Une augmentation progressive des doses au début du traitement peut améliorer la tolérance gastro-intestinale. L’emploi de ce médicament ne dispense pas d’un régime hypocalorique et pauvre en glucose ni d’activité physique.
Il faut avaler les comprimés pelliculés avec un peu d’eau, sans les croquer.
Posologie usuelle
Diabète de type 2
Monothérapie
Le traitement devrait commencer avec 500-1000 mg de metformine par jour. En fonction des taux de glycémie, la dose peut être augmentée progressivement de 500 mg tous les 5-7 jours jusqu’au contrôle optimal de la glycémie (dose journalière maximale: 3000 mg). La dose d’entretien moyenne est de 1500-2000 mg/jour, la dose journalière optimale étant de 2000 mg. En cas de posologies plus élevées, il est recommandé de répartir la dose journalière sur 3 prises individuelles, matin, midi et soir.
Pendant l’adaptation posologique initiale, les taux de la glycémie à jeun devraient servir à déterminer la réponse. L’objectif thérapeutique vise à normaliser la glycémie à jeun et le taux d’hémoglobine glycosylée (HbA1c). Ce dernier devrait être contrôlé tous les 3 mois.
En cas de remplacement d’un autre antidiabétique oral, il n’est généralement pas nécessaire de respecter une phase de transition. Si le patient était traité auparavant par une sulfonylurée à longue demi-vie d’élimination, il doit être surveillé étroitement en raison du risque d’hypoglycémie.
Association avec dautres antidiabétiques oraux
La dose de metformine nécessaire est, comme en cas de monothérapie, à ajuster par titration individuelle en fonction de la glycémie ou de l’hémoglobine glycosylée (HbA1c) en tenant compte de la tolérance du médicament. Au début d’un traitement par une association, il est conseillé de contrôler attentivement les taux de glycémie.
Association avec de linsuline
La metformine et l’insuline peuvent être associées pour améliorer le contrôle de la glycémie. Lorsque le contrôle de la glycémie est insuffisant, la posologie habituelle de metformine peut être complétée par une dose d’insuline le soir (par ex. insuline intermédiaire).
Diabète de type 1
Au début du traitement par une association, le taux de glycémie doit être suivi étroitement. Si la metformine est administrée en plus lors de diabète de type 1, c’est à la dose initiale usuelle de 500-1000 mg, tant que le besoin en insuline est inférieur à 40 unités par jour. Simultanément, la dose d’insuline est diminuée de 2 à 4 unités tous les deux jours. Si les besoins d’insuline dépassent 40 unités par jour, il est recommandé d’initier l’association en milieu hospitalier. La dose d’insuline sera diminuée le premier jour de 30 à 50%, puis progressivement en fonction des données de laboratoire.
Instructions spéciales pour le dosage
Troubles de la fonction rénale
En cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 30 à 59 ml/min ou taux de filtration glomérulaire estimé TFGe: 30 à 59 ml/min/1.73 m2), la metformine ne doit être utilisée qu'en l'absence d'autres facteurs augmentant le risque d'acidose lactique ainsi qu'en tenant compte des ajustements posologiques suivants: le traitement doit être instauré avec 500 mg ou 850 mg de metformine par jour. La dose journalière maximale est de 1000 mg, en deux doses individuelles.
clairance de la créatinine de 45 à 59 ml/min ou TFGe de 45 à 59 ml/min/1.73 m2: la fonction rénale (clairance de la créatinine ou TFGe) doit être fréquemment contrôlée (tous les 3 à 6 mois);
clairance de la créatinine de 30 à 44 ml/min ou TFGe de 30 à 44 ml/min/1.73 m2: la fonction rénale (clairance de la créatinine ou TFGe) doit être fréquemment contrôlée, au moins tous les 3 mois.
Dès que la clairance de la créatinine chute en dessous de 30 ml/min ou le TFGe en dessous de 30 ml/min/1.73 m2, le traitement par metformine doit immédiatement être interrompu (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Patients âgés
Etant donné que la fonction rénale peut être limitée chez les patients âgés, la dose de metformine devrait être ajustée avec prudence en tenant compte des paramètres de la fonction rénale. Un contrôle régulier de la fonction rénale est nécessaire (voir «Mises en garde et précautions»).
Pédiatrie
L’administration de metformine a été étudiée chez les enfants à partir de 10 ans. Des données ne sont à disposition que pour des doses jusqu’à 2000 mg par jour et pour une durée de traitement jusqu’à 4 mois. Metformine Axapharm ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 10 ans. La dose initiale habituelle est de 500 ou 850 mg. La dose maximale recommandée est de 2000 mg, en 2 à 3 doses individuelles.

Contre-indications

-Hypersensibilité à la metformine ou à l’un des excipients.
-Acidose métabolique (par ex. acidose lactique ou acidocétose diabétique).
-Coma et précoma diabétiques.
-Insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min ou TFGe <30 ml/min/1.73 m2).
-Pathologies aiguës comportant un risque d’altération de la fonction rénale telles que déshydratation (diarrhées, vomissements répétés), infections graves, par ex. des voies urinaires, fièvre élevée, états hypoxiques sévères (choc, septicémie).
-L’application intravasculaire d’agents de contraste contenant de l’iode en vue d’examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale et ainsi une accumulation de metformine et une acidose lactique. Le traitement par metformine doit être interrompu 48 h avant un tel examen si la clairance de la créatinine est <60 ml/min ou le TFGe <60 ml/min/1.73 m2. Le traitement par metformine ne doit être poursuivi que si aucune autre aggravation n’a été mise en évidence lors de l’examen de la fonction rénale 48 h après l’examen par agent de contraste (voir «Mises en garde et précautions»).
-Maladies (en particulier les maladies aiguës ou l’aggravation d’une maladie chronique) pouvant causer une hypoxie tissulaire, par ex.: insuffisance cardiaque décompensée, insuffisance respiratoire, infarctus du myocarde récent, septicémie et choc. Dans ces situations, le risque de développement d’une acidose lactique est accru.
-Insuffisance hépatique.
-Intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme.

Mises en garde et précautions

Acidose lactique
L'acidose lactique est une complication métabolique très rare, mais grave. Les facteurs de risque sont notamment un diabète mal équilibré, la cétose, le jeûne prolongé, la consommation excessive d'alcool, les infections graves, l'insuffisance hépatique, ainsi que toute affection associée à une hypoxie, par ex. en cas d'insuffisance cardiaque décompensée ou d'infarctus aigu du myocarde. La prudence est également de rigueur lorsque la metformine est associée à des médicaments pouvant provoquer une acidose lactique, tels que les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Le risque d’acidose lactique augmente avec le degré de dysfonctionnement rénal et l’âge du patient. Lors du traitement par metformine, la fonction rénale doit être contrôlée régulièrement. Une surveillance attentive est nécessaire, notamment chez les personnes âgées.
Une acidose lactique peut survenir en cas d'accumulation de metformine.
Dans la plupart des cas d'acidose lactique sous metformine connus à ce jour, les patients concernés souffraient d'insuffisance rénale aiguë ou d'une dégradation aiguë de la fonction rénale. Une prudence particulière est donc de rigueur dans les situations où la fonction rénale peut se dégrader de manière aiguë, par ex. en cas de déshydratation (diarrhée sévère ou vomissement répété), d'instauration d'un traitement par antihypertenseurs, diurétiques ou anti-inflammatoires non stéroïdiens pouvant entraîner une dégradation aiguë de la fonction rénale. En cas de survenue des troubles aigus décrits précédemment, le traitement par la metformine doit immédiatement être arrêté. Les symptômes non spécifiques suivants peuvent être un signe d'acidose lactique: crampes musculaires, troubles gastro-intestinaux, tels que douleurs abdominales et asthénie sévère.
Diagnostic
L’acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, une hypothermie suivie d’un état comateux. Le diagnostic est basé sur les analyses de laboratoire suivantes: abaissement du pH sanguin (<7.35), lactacidémie supérieure à 5 mmol/l, élévation du trou anionique et du rapport lactates/pyruvates.
Devant toute suspicion d’acidose lactique, il faut hospitaliser immédiatement le malade. L’hémodialyse est la mesure la plus efficace pour éliminer aussi bien le lactate que la metformine (voir «Surdosage»).
Il convient d'informer les patients qu'ils doivent éviter une consommation excessive d'alcool, aiguë ou chronique, car l'alcool potentialise l'effet de la metformine sur le métabolisme du lactate.
Le médecin doit informer le patient sur le risque et les symptômes d'une acidose lactique. Il faut demander aux patients d'arrêter immédiatement la metformine et de consulter sans délai un médecin en cas de suspicion d'acidose lactique. Le traitement par la metformine est interrompu tant que la situation n'est pas clarifiée. Le rapport risque-bénéfice individuel et la fonction rénale doivent être examinés avant d'envisager une reprise du traitement par la metformine.
Fonction rénale
La metformine est contre-indiquée en cas de clairance de la créatinine <30 ml/min ou TFGe <30 ml/min/1.73 m2 (voir «Contre-indications»).
En cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 59 ml/min ou TFGe de 30 à 59 ml/min/1.73 m2), la metformine ne doit être utilisée qu'en l'absence d'autres facteurs augmentant le risque d'acidose lactique (voir «Instructions spéciales pour le dosage»).
En raison de l’élimination de la metformine par voie rénale, il convient de contrôler la clairance de la créatinine ou le TFGe régulièrement avant et après l’instauration du traitement:
au moins une fois par an chez les patients dont la fonction rénale est normale,
au moins tous les 3 à 6 mois chez les patients dont la clairance de la créatinine ou le TFGe se situe à la limite inférieure de l'intervalle de référence ou entre 45 et 59 ml/min, ainsi que chez les patients âgés,
au moins tous les 3 mois chez les patients dont la clairance de la créatinine se situe entre 30 et 44 ml/min ou le TFGe entre 30 et 44 ml/min/1.73 m2.
Des contrôles intensifs et une prudence particulière sont de mise lors de situations cliniques dans lesquelles la fonction rénale peut se détériorer de manière aiguë en raison de facteurs prédisposants sous-jacents ou de l'utilisation éventuelle de médication concomitante, par ex. en cas de déshydratation (diarrhée sévère ou vomissements durables) ou au début d'un traitement par des médicaments pouvant entraîner une dégradation aiguë de la fonction rénale (par ex. diurétiques, antihypertenseurs ou anti-inflammatoires non stéroïdiens). En cas de survenue des troubles aigus décrits précédemment, le traitement par la metformine doit immédiatement être interrompu de manière provisoire.
Produits de contraste iodés
L’application intravasculaire d’agents de contraste contenant de l’iode en vue d’examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. Etant donné que ceci peut entraîner une accumulation de metformine et une acidose lactique, le traitement par metformine doit être interrompu 48 h avant un tel examen si la clairance de la créatinine est <60 ml/min ou le TFGe <60 ml/min/1.73 m2. Le traitement par metformine ne doit être poursuivi que si aucune autre aggravation n’a été mise en évidence lors de l’examen de la fonction rénale 48 h après l’examen utilisant des agents de contraste.
Fonction cardiaque
Les patients souffrant d’insuffisance cardiaque présentent un risque accru d’hypoxie et d’insuffisance rénale. Chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque chronique stable, un traitement par metformine est possible, la fonction cardiaque et la fonction rénale devant être contrôlées régulièrement. La metformine est contre-indiquée chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque aiguë et décompensée.
Interventions chirurgicales
Le traitement par la metformine doit être suspendu 48 heures avant une intervention chirurgicale prévue sous narcose, anesthésie spinale ou péridurale. Le traitement par metformine ne peut être réinstauré qu’au plus tôt 48 heures après l’intervention et seulement après reprise de l’alimentation orale et à condition qu’un contrôle de la fonction rénale n’ait pas révélé d’aggravation.
Autres précautions
-Tous les patients devraient poursuivre le régime avec des prises régulières de glucides réparties pendant la journée. Les patients en excès pondéral doivent suivre un régime hypocalorique et pauvre en matière grasse.
-Les analyses de laboratoire doivent être effectuées à intervalles réguliers pour surveiller le diabète et nécessitent éventuellement un ajustement posologique.
-Une diminution de l’absorption de vitamine B12 liée à une réduction des taux sanguins de vitamine B12 a été constatée lors d’un traitement à long terme par la metformine (voir «Effets indésirables»).
-Lors d’interventions chirurgicales ou d’autres causes d’une décompensation du diabète, l’administration d’insuline devrait être envisagée.
-La metformine seule n’entraîne pas d’hypoglycémies. La prudence est cependant de rigueur dès que la metformine est associée à l’insuline, aux sulfonylurées ou à d’autres substances hypoglycémiantes.

Interactions

Lors de l’administration simultanée des médicaments indiqués ci-dessous et de Metformine Axapharm, ainsi que de l’arrêt de ces médicaments au cours du traitement par Metformine Axapharm, la glycémie doit être contrôlée étroitement. Les patients doivent être informés en conséquence. Si nécessaire, la posologie du traitement antidiabétique doit être ajustée pendant la durée de la thérapie concomitante.
Interactions influençant leffet de Metformine Axapharm
Diminution de leffet hypoglycémiant
Les glucocorticoïdes (voie systémique et locale), les β2-sympathomimétiques, les diurétiques, les phénothiazines (par ex. chlorpromazine), les hormones thyroïdiennes, les estrogènes, les contraceptifs oraux, les hormones de substitution, la phénytoïne, l’acide nicotinique, les antagonistes calciques, l’isoniazide et le tétracosactide peuvent augmenter la glycémie.
Renforcement de leffet hypoglycémiant
Le furosémide augmente la concentration plasmatique de la metformine (Cmax de 22%, ASC de 15%) sans modification significative de la clairance rénale.
La nifédipine augmente la concentration plasmatique de la metformine (Cmax de 20%, ASC de 9-20%) par l’augmentation de l’absorption de metformine.
La cimétidine augmente la Cmax de la metformine de 60% et l’ASC de 40%. La demi-vie d’élimination de la metformine n’est pas influencée. D’autres substances (amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamtérène, triméthoprime ou vancomycine), éliminées par une sécrétion rénale tubulaire active, sont susceptibles d’entraîner une interaction avec la metformine. Les patients traités par ces médicaments doivent donc être surveillés étroitement lors du traitement par la metformine.
La glycémie peut également être diminuée par des bêtabloquants, de façon toutefois nettement moins intense avec les bêtabloquants cardio-sélectifs (β1-sélectifs) qu’avec les non cardio-sélectifs.
L’administration concomitante d’inhibiteurs de la MAO et d’antidiabétiques oraux peut améliorer la tolérance au glucose et renforcer l’effet hypoglycémiant.
La consommation simultanée d’alcool peut renforcer l’effet hypoglycémiant de la metformine jusqu’au coma hypoglycémique.
Renforcement ou diminution de leffet hypoglycémiant de la metformine
Les antagonistes H2, la clonidine et la réserpine peuvent renforcer ou atténuer l’effet de la metformine.
Des troubles de la glycémie (y compris hyper- ou hypoglycémie) ont été observés lors de l’administration simultanée de quinolones et de metformine.
Interactions pouvant augmenter les effets indésirables de la metformine
Diurétiques: une acidose lactique peut survenir en raison d’un trouble de la fonction rénale lié à la prise de diurétiques (particulièrement de l’anse). En outre, les diurétiques peuvent exercer un effet hyperglycémiant.
Produits de contraste iodés: pour les interactions avec les produits de contraste iodés et le risque d’une acidose lactique voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
Renforcement ou diminution de l'effet hypoglycémiant de la metformine
La metformine agit comme un substrat des transporteurs de cations organiques (organic cation transporters) OCT1 et OCT2.
Une administration simultanée de metformine avec:
-Des substrats/inhibiteurs de l'OCT1, tels que le vérapamil, peut réduire l'efficacité.
-Des inducteurs de l'OCT1, tels que la rifampicine, peut augmenter l'absorption gastro-intestinale ainsi que l'efficacité.
-Des substrats/inhibiteurs de l'OCT2, tels que la cimétidine, le dolutégravir, le crizotinib, l'olaparib, le daclatasvir, le vandétanib, peut réduire l'élimination rénale et ainsi entraîner une augmentation de la concentration plasmatique.
La prudence est donc de rigueur lorsque ces médicaments sont administrés conjointement à la metformine, et un ajustement pertinent de la dose de metformine doit être le cas échéant envisagé, en particulier chez les patients souffrant d'insuffisance rénale.
Alcool: le risque d’acidose lactique est majoré sous metformine par une intoxication alcoolique aiguë, particulièrement en cas de jeûne antérieur ou en présence de dénutrition ou d’insuffisance hépatique.
Interactions influençant leffet d’autres substances
La metformine abaisse la concentration plasmatique du furosémide (Cmax de 33%, ASC de 12%), dont la demi-vie terminale est réduite de 32%, sans modification de sa clairance rénale.
L’effet du phenprocoumone peut être diminué, car son élimination est accélérée par la metformine.
Des études d’interactions avec le glibenclamide, la nifédipine, l’ibuprofène ou le propranolol n’ont révélé aucun effet d’importance clinique sur les paramètres pharmacocinétiques de ces substances.
Autres interactions
Sous l’influence de substances à action sympatholytique (par ex. bêtabloquants, clonidine, guanéthidine, réserpine), la perception des signes avant-coureurs d’une hypoglycémie peut être masquée.

Grossesse/allaitement

Grossesse
Un diabète insuffisamment contrôlé pendant la grossesse (dû à la grossesse ou préexistant) est associé à une élévation du risque de malformations congénitales et de la mortalité périnatale.
L'expérience est très limitée concernant l'utilisation de la metformine chez les femmes enceintes. Les expérimentations animales avec la metformine n'ont pas mis en évidence de risques pour la reproduction (voir «Données précliniques»).
La metformine ne doit pas être administrée pendant la grossesse sauf en cas d'absolue nécessité. La glycémie doit être amenée à des valeurs aussi normales que possible avec l'insuline afin de réduire le risque de malformations et de complications supplémentaires pour l'enfant.
Allaitement
La metformine passe dans le lait maternel. Les données limitées à disposition ne permettent pas d'exclure un risque théorique d'hypoglycémie chez l'enfant allaité. La décision d'arrêter la metformine ou d'arrêter l'allaitement doit être prise en prenant en considération l'utilité du médicament pour la mère et le risque potentiel pour l'enfant.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Administrée en monothérapie, la metformine n’entraîne pas d’hypoglycémie et n’a donc pas d’effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines. Si la metformine est associée à d’autres antidiabétiques, les patients devront être sensibilisés aux symptômes liés à une chute de glycémie et à l’effet de celle-ci sur la vigilance.

Effets indésirables

Les effets indésirables observés lors de l’administration de Metformine Axapharm sont énumérés ci-dessous. Le type et la sévérité des effets indésirables chez les patients pédiatriques (10-16 ans) sont comparables à ceux des adultes. Les effets indésirables les plus souvent observés sont des troubles gastro-intestinaux (voir ci-après). Les fréquences sont définies de manière suivante: très fréquent: ≥10%; fréquent: ≥1%, <10%; occasionnel: ≥0.1%, <1%; rare: ≥0.01%, <0.1%; très rare: <0.01%.
Troubles du système sanguin et lymphatique
Des cas isolés de leucopénie, de thrombopénie et d’anémie hémolytique.
Très rare: taux sanguin de vitamine B12 diminué.
Troubles métaboliques et nutritionnels
Très rare: acidose lactique (incidence 3-5 cas/100'000 années-patients (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles du système nerveux
Fréquent: sensation de goût métallique (3%).
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent: troubles gastro-intestinaux (5-15%) par ex. nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, perte d’appétit.
Ces symptômes surviennent généralement en début de traitement et disparaissent généralement spontanément.
Troubles hépatiques et biliaires
Très rare: valeurs anormales dans les examens de la fonction hépatique, par ex. taux de transaminases accrus ou hépatite (réversibles après l’arrêt du traitement avec la metformine).
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés
Très rare: réactions de la peau comme érythème, prurit, urticaire.

Surdosage

Même lors de l’administration de doses de metformine extrêmement élevées (jusqu’à 85 g), aucune hypoglycémie n’a été observée; en revanche, une acidose lactique a été constatée dans ces conditions. L’acidose lactique est une urgence médicale et requiert l’hospitalisation du patient (voir «Mises en garde et précautions»). L’hémodialyse élimine aussi bien le lactate que la metformine.

Propriétés/Effets

Code ATC: A10BA02
Mécanisme daction/Pharmacodynamie
La metformine est un antidiabétique oral appartenant à la classe des biguanides.
Effet sur la glycémie
L’effet hypoglycémiant de la metformine repose principalement sur son action contre l’insulinorésistance au niveau hépatique et musculaire. En présence d’insuline, elle abaisse le taux de glycémie aussi bien basale que postprandiale. La metformine ne stimule pas la sécrétion d’insuline et n’entraîne pas d’hypoglycémie en monothérapie.
Leffet hypoglycémiant repose sur trois mécanismes:
-Au niveau hépatique:
A jeun, la production hépatique de glucose est largement responsable de l’hyperglycémie. La metformine diminue la production hépatique du glucose activée par le phénomène d’insulinorésistance, en inhibant la néoglucogenèse et la glycogénolyse. Elle s’oppose ainsi à l’action hyperglycémiante du glucagon. Par ces mécanismes, la metformine diminue l’hyperglycémie à jeun.
-Au niveau musculaire:
Les troubles de la captation périphérique du glucose et de son stockage sont largement responsables de l’hyperglycémie postprandiale. La metformine augmente la sensibilité cellulaire à l’insuline en stimulant l’activité tyrosine-kinase du récepteur d’insuline et favorise ainsi la pénétration cellulaire du glucose. La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires de glucose (GLUT). Cet effet de la metformine est particulièrement évident en état hyperglycémique. Elle stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur une enzyme clé, la glycogène synthétase. Par ces mécanismes, la metformine diminue l’hyperglycémie postprandiale.
-Au niveau intestinal:
La metformine ralentit l’absorption intestinale du glucose, réduisant ainsi la charge glucosée postprandiale.
Effet sur le poids corporel
La prise de metformine lors d’essais cliniques a entraîné une stabilisation du poids corporel ou une perte modérée de poids.
Effets sur le métabolisme lipidique et la fibrinolyse
Chez l’homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a en outre des effets positifs sur le métabolisme lipidique. Dans des essais cliniques contrôlés de moyenne et longue durée, il a été démontré que la metformine à doses thérapeutiques diminue le cholestérol total et LDL, ainsi que les triglycérides. De plus, quelques essais ont démontré que la metformine peut augmenter le cholestérol HDL.
Par ailleurs, la metformine est dotée de propriétés fibrinolytiques.
Efficacité clinique
Diabète de type 2
L’étude prospective randomisée UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) a permis de démontrer le bénéfice à long terme du contrôle intensif de la glycémie chez le diabétique de type 2. Chez les patients en excès pondéral, le traitement par la metformine (après l’échec de mesures diététiques) a diminué le risque relatif de complications liées au diabète de manière significative, soit de 32%. Sous metformine, 29.8 événements/1000 années-patients ont été constatés, sous thérapie conventionnelle (principalement un régime seul), 43.3 événements/1000 années-patients, p =0.002. Lors du traitement par des sulfonylurées ou l’insuline, le risque relatif était réduit de 7% par rapport à la thérapie conventionnelle (40.1 événements/1000 années-patients). Comparée aux sulfonylurées ou à l’insuline, la metformine était donc plus efficace (p =0.003). De plus, chez les diabétiques de type 2 en excès pondéral, sans cardiopathie symptomatique lors du diagnostic, le traitement par la metformine a diminué le risque relatif d’infarctus du myocarde (de 39%), d’infarctus du myocarde fatals (de 50%) et la mortalité globale (de 36%).
Pédiatrie
La sécurité et l’efficacité de la metformine chez les enfants et les adolescents ont été évaluées dans un essai randomisé en double aveugle chez 82 enfants et adolescents âgés de 10-16 ans. La modification du taux de glycémie à jeun a été de -2.4 mmol/l (-42.9 mg/dl) sous metformine par rapport à + 1.2 mmol/l (+ 21.4 mg/dl) sous placebo (p <0.001). Les taux d’HbA1c moyens étaient significativement plus bas sous metformine que sous placebo (7.5 vs. 8.6%, p <0.001). La metformine n’a exercé aucune influence négative sur le poids corporel ou le profil lipidique. Les effets secondaires observés chez les enfants et adolescents étaient identiques à ceux constatés chez les adultes sous metformine.
Diabète de type 1
En cas de diabète de type 1, il existe des données sur l’utilisation de metformine en complément de l’insulinothérapie. Il n’y a pas d’études cliniques contrôlées adéquates pour l’évaluation du rapport bénéfice/risque.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale de metformine comprimés pelliculés, le Tmax est de 2.5 h, l’absorption est achevée en 6 heures. On suppose que l’absorption intervient principalement dans la partie supérieure du tractus gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue d’une dose de 500 mg ou de 850 mg de metformine est d’environ 50% à 60% chez le sujet sain. Après administration orale d’une dose unique de 500 à 2500 mg, on a observé une hausse proportionnellement inférieure de la Cmax en relation probablement avec un mécanisme saturable. Aux posologies usuelles de metformine, des concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures, et sont généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans les essais cliniques contrôlés, les Cmax observées n’ont pas excédé 4 µg/ml, même sous doses maximales.
La nourriture diminue et ralentit l’absorption de la metformine. Après administration d’une dose de 850 mg et la prise d’aliments, on a noté une diminution de la Cmax de 40%, une diminution de 25% de l’ASC, un Tmax prolongé de 35 minutes. La signification clinique de ces modifications reste inconnue.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques de la metformine est négligeable. La metformine diffuse en partie dans les érythrocytes. Le pic sanguin est plus faible que le pic plasmatique et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent probablement un compartiment secondaire de distribution.
Le volume de distribution moyen se situe à 63-276 l.
Il n’est pas établi si la metformine passe la barrière placentaire et si elle parvient dans le lait maternel. Chez la rate, de faibles quantités sont retrouvées dans le lait.
Métabolisme
La metformine n’est pas métabolisée chez l’être humain.
Elimination
La metformine est excrétée dans l’urine sous forme inchangée. La clairance rénale est supérieure à 400 ml/min, et donc environ 3.5 fois plus élevée que la clairance de la créatinine ou le TFGe. L’élimination intervient donc principalement par sécrétion tubulaire active. Après administration orale, la demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 6.5 heures. Mesurée dans le sang complet, la demi-vie se situe à environ 17.6 heures.
En cas de fonction rénale normale, la metformine ne s’accumule pas dans l’organisme à la posologie usuelle recommandée (1500-2000 mg).
Cinétique pour groupes particuliers de patients
Insuffisance rénale
En cas d’atteinte de la fonction rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine ou au TFGe, c’est-à-dire que la demi-vie d’élimination est prolongée avec un risque d’accumulation.
Pédiatrie
Il n’y a pas de données pharmacocinétiques concernant les enfants et adolescents.

Données précliniques

Des données issues d’études précliniques, basées sur des essais portant sur la sécurité pharmacologique, la toxicité après administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité pour la reproduction n’ont fourni aucun indice suggérant des risques particuliers pour l’application chez l’homme.
Toxicité pour la reproduction
La metformine n’a aucune influence sur la fertilité, ne présente pas d’effet tératogène et n’influence pas le développement du nouveau-né.
Mutagénicité
Tous les résultats de tests (tests d’Ames, de mutation génétique, d’aberrations chromosomiques, micro-nucléique) ont montré que la metformine n’a pas d’effet mutagène ou clastogène.
Carcinogénicité
La metformine n’est pas carcinogène chez les rongeurs à des doses allant jusqu’à 900 mg/kg/jour (rat) ou 1'500 mg/kg/jour (souris).

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l’emballage avec la mention «EXP.».
Remarques concernant le stockage
Conserver le médicament hors de la portée des enfants et à température ambiante (15-25°C) dans l’emballage original.

Numéro d’autorisation

59099 (Swissmedic).

Présentations

Metformine Axapharm 500 mg: 50, 56, 84 et 100 comprimés pelliculés. [B]
Metformine Axapharm 850 mg: 28, 30, 84 et 100 comprimés pelliculés. [B]
Metformine Axapharm 1000 mg: 60 et 120 comprimés pelliculés. [B]

Titulaire de l’autorisation

Axapharm SA, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Août 2017.

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