Composition

Principe actif: Atorvastatinum ut Calcii Atorvastatinum.
Excipients: Excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg d'atorvastatine.

Indications/Possibilités d’emploi

Réduction des taux trop élevés de cholestérol total, de cholestérol-LDL, d'apolipoprotéine B et de triglycérides chez les patients présentant une hypercholestérolémie primaire, des formes mixtes d'hyperlipidémie, et chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale, en complément du régime alimentaire, si ce dernier et d'autres mesures non médicamenteuses ne permettent pas d'obtenir un effet suffisant.
Réduction des taux trop élevés de cholestérol total et de cholestérol-LDL chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale à l'état homozygote, en traitement complémentaire à d'autres thérapies hypolipémiantes (par ex. hémaphérèse des LDL) ou en monothérapie si d'autres mesures thérapeutiques ne sont pas disponibles.
Prévention des événements cardiovasculaires chez les patients estimés à haut risque de développer un premier événement cardiovasculaire, en complément au traitement des autres facteurs de risque (voir «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Avant d'être traité avec Atorsan, le patient devra être soumis à un régime alimentaire destiné à faire baisser le taux de cholestérol, et devra continuer le régime pendant la durée du traitement par Atorsan.
Posologie usuelle
La dose initiale usuelle est de 10 mg d'atorvastatine une fois par jour. La posologie doit être définie individuellement en vue d'obtenir des valeurs lipidiques normales, ce qui est l'objectif du traitement, et en fonction de la réponse du patient. Si des adaptations sont nécessaires, celles-ci devraient s'effectuer à des intervalles de 4 semaines ou plus. La dose journalière maximale est de 80 mg une fois par jour. Le médicament peut être pris à toute heure du jour indépendamment des heures des repas.
Hypercholestérolémie primaire et formes mixtes d'hyperlipidémie
Dans leur grande majorité, les patients répondent favorablement à l'administration de 10 mg d'atorvastatine une fois par jour. Un effet notable peut être observé en l'espace de 2 semaines. En général, l'effet maximum se manifeste au bout de 4 semaines déjà et se maintient en cas de traitement prolongé.
Hypercholestérolémie familiale à l'état homozygote
Adultes: la posologie recommandée est de 10–80 mg/jour. Dans une étude menée chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale à l'état homozygote, la plupart des patients a répondu à une posologie de 80 mg par une réduction du taux de cholestérol-LDL de plus de 15% (18–45%).
Prévention des maladies cardiovasculaires
Dans les études de prévention primaire, la dose évaluée était de 10 mg 1 fois/jour.
Instructions spéciales pour le dosage
Patients souffrant d'insuffisance rénale
Une insuffisance rénale n'influence ni les concentrations plasmatiques, ni les effets de l'atorvastatine sur les lipides. Une adaptation de la posologie n'est donc pas nécessaire.
Patients âgés
On dispose d'une expérience suffisante dans le traitement des patients âgés de 70 ans et plus avec des doses d'atorvastatine allant jusqu'à 80 mg/jour. Ainsi, chez les patients âgés, l'efficacité et la tolérance aux dosages recommandés sont les mêmes que dans la population générale.
Utilisation combinée avec d'autres médicaments
Dans les cas nécessitant l'administration simultanée d'atorvastatine et de ciclosporine, la dose d'atorvastatine ne devrait pas être supérieure à 10 mg (voir aussi «Mises en garde et précautions: Effets sur la musculature» et «Interactions»).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.
Patients souffrant d'une pathologie active du foie ou présentant une élévation durable et d'origine incertaine des transaminases sériques à plus du triple de la valeur normale, d'une cholestase et de myopathie.
Grossesse et allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Effets sur la fonction hépatique
Les tests de la fonction hépatique ASAT (GOT), ALAT (GPT) doivent être effectués avant le début du traitement et par la suite, à intervalles réguliers. Les patients qui présentent pendant le traitement des signes ou des symptômes d'une lésion du foie doivent subir un test de la fonction hépatique. Les patients qui développent une augmentation des transaminases doivent être placés en observation jusqu'au retour de celles-ci à des valeurs normales. Si l'élévation de l'ALAT (GPT) ou de l'ASAT (GOT) à des valeurs supérieures à 3 fois la normale perdure, il est recommandé de réduire la posologie ou d'arrêter le traitement par Atorsan.
Comme c'est le cas pour d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase, on a également observé sous atorvastatine des valeurs de transaminases sériques modérément élevées. Ces changements, intervenus peu après le début du traitement, étaient dose-dépendants et souvent transitoires, non accompagnés de symptômes, et n'ont pas nécessité un arrêt du traitement. Dans le cadre des études cliniques, moins de 1% des patients ont présenté des élévations sensibles (plus de 3 fois la valeur normale) et persistantes de l'activité enzymatique. Dans les études cliniques, la fréquence de ces événements était respectivement de 0,2%, 0,2%, 0,6% et 2,3% pour les doses de 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg d'atorvastatine. Ces élévations n'étaient, en général, pas accompagnées d'ictères ni d'autres symptômes cliniques. Après réduction de la posologie, interruption ou arrêt du médicament, les transaminases sont retombées aux valeurs précédant le début du traitement.
L'atorvastatine devrait être utilisée avec prudence chez les patients qui consomment des quantités non négligeables d'alcool et/ou dont l'histoire comporte déjà une anamnèse de maladie hépatique.
Prévention de l'accident vasculaire cérébral lors d'une baisse agressive du taux de cholestérol (SPARCL)
Une analyse post-hoc des sous-types d'accident vasculaire cérébral a été réalisée chez les patients indemnes de cardiopathie coronarienne ayant récemment fait un accident vasculaire cérébral (AVC) ou un accident ischémique transitoire (AIT). Les résultats ont montré que l'incidence d'un AVC hémorragique était plus élevée chez les patients qui avaient commencé un traitement par atorvastatine à 80 mg que chez les patients sous placebo. Le risque accru a été observé notamment chez les patients qui avaient fait un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire avant leur inclusion dans l'étude. Le rapport bénéfice/risque d'un traitement par atorvastatine à 80 mg est incertain chez le patient avec antécédents d'AVC hémorragique ou lacunaire. En conséquence, le risque potentiel d'un AVC hémorragique doit être soigneusement évalué avant le début du traitement.
Oeil
Sans aucun traitement médicamenteux, il faut s'attendre avec le temps à une augmentation de la fréquence des opacifications du cristallin, comme conséquence du processus de vieillissement. Les données cliniques sur l'atorvastatine ne rapportent pas l'existence d'un effet défavorable sur le cristallin de l'oeil humain.
Effets sur la musculature
Comme c'est le cas pour d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase, l'atorvastatine peut également exercer une influence sur la musculature striée et provoquer une myalgie, une myosite voire une myopathie pouvant évoluer en rhabdomyolyse, une maladie potentiellement dangereuse caractérisée par des taux de créatine-phosphokinase (CPK) nettement élevés (>10 fois la valeur supérieure de la norme), par une myoglobinémie et myoglobinurie avec éventuelle défaillance rénale.
Le risque de myopathie sous inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase est augmenté en cas de prise simultanée de ciclosporine, de fibrates, d'érythromycine, d'acide nicotinique (niacine) ou d'antifongiques du groupe des azolés. Nombre de ces médicaments inhibent le cytochrome P450 3A4 et/ou le transport de substances. Le CYP 3A4 est la plus importante isoenzyme hépatique impliquée dans la biotransformation de l'atorvastatine. Il est conseillé de faire une analyse soigneuse du rapport bénéfices/risques et de procéder à une étroite surveillance à la recherche d'éventuelles douleurs musculaires, de douleurs à la palpation/au toucher ou de faiblesse, principalement au début des traitements et à la suite d'augmentations des doses. On choisira une dose initiale et des doses d'entretien aussi faibles que possible, lorsque Atorsan est utilisé en combinaison avec l'un des médicaments mentionnés ci-dessus (voir aussi «Interactions»).
Détermination de la créatine-phosphokinase
La créatine-phosphokinase (CPK) ne devrait pas être mesurée après des efforts physiques intenses ou si une autre cause est susceptible de provoquer une élévation du taux de CPK, car cela complique l'interprétation des données. Si, au début du traitement, les taux de CPK sont nettement trop élevés (plus de 5 fois la valeur supérieure de la norme) il faudrait procéder, à des fins de vérification, à de nouvelles mesures en l'espace de 5 à 7 jours.
Examen avant le début du traitement
Les statines devraient être prescrites avec prudence aux patients présentant des facteurs prédisposant à l'apparition d'une rhabdomyolyse.
Des mesures de la créatine-phosphokinase devraient être effectuées avant un traitement aux statines dans les cas suivants:
·atteinte de la fonction rénale;
·hypothyroïdie;
·myopathie héréditaire dans l'anamnèse personnelle ou familiale;
·anamnèse indiquant des complications toxico-musculaires liées à l'administration d'une statine ou de fibrates;
·abus d'alcool;
·patients âgés (>70 ans). Une telle mesure devrait être envisagée lorsque ce type de patients présente des facteurs prédisposant à l'apparition d'une rhabdomyolyse.
Dans de telles situations, il est nécessaire de procéder à une analyse précise des avantages et des risques, et d'effectuer une surveillance clinique. Si, en début de traitement, les taux de CPK sont nettement trop élevés (plus de 5 fois la valeur supérieure de la norme), il faudrait renoncer à commencer une thérapie.
Surveillance durant le traitement
Si au cours d'un traitement par statines, un patient souffre de douleurs, de faiblesse ou de crampes musculaires, le taux de CPK devrait être mesuré. Si le taux sanguin est significativement élevé (plus de 5 fois la valeur supérieure de la norme), le traitement devrait être arrêté.
L'arrêt du traitement devrait être envisagé lorsque les symptômes musculaires se révèlent importants et qu'ils constituent une gêne permanente, même si les taux de CPK sont inférieurs à 5 fois la valeur supérieure de la norme.
Un nouveau traitement par la même statine ou une statine alternative peut être envisagé avec un dosage minimal et une surveillance accrue lorsque les symptômes disparaissent et que le taux de CPK s'est normalisé.

Interactions

Le risque de myopathie sous inhibiteur de l'HMG-CoA-réductase est augmenté en cas de traitement simultané par la ciclosporine et d'autres immunosuppresseurs, les fibrates, l'acide nicotinique, des inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 ou les antifongiques azolés (voir «Mises en garde et précautions: Effets sur la musculature»).
Inhibiteurs du cytochrome P450 3A4: l'atorvastatine est métabolisée par le CYP450 3A4. L'administration simultanée d'atorvastatine et d'inhibiteurs du CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine. L'importance de l'interaction et de la potentialisation des effets dépend de la variabilité des effets sur le CYP3A4.
Inhibiteurs des transporteurs: l'atorvastatine et ses métabolites sont des substrats du transporteur OATP1B1. Les inhibiteurs de l'OATP1B1 (p.ex. la ciclosporine) peuvent augmenter la biodisponibilité de l'atorvastatine. L'administration concomitante de 10 mg d'atorvastatine et de 5,2 mg/kg/jour de ciclosporine a entraîné une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine d'un facteur 7,7 (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi: Utilisation combinée avec d'autres médicaments»).
Erythromycine/clarithromycine: chez les sujets sains, la prise simultanée d'érythromycine 500 mg 4× par jour ou de clarithromycine 500 mg 2× par jour, des inhibiteurs connus du cytochrome P450 3A4, a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine.
Inhibiteurs de la protéase: l'administration simultanée d'atorvastatine 10–40 mg et d'inhibiteurs de la protéase (p.ex. lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), des inhibiteurs connus du CYP450 3A4, a entraîné une augmentation d'un facteur 2 à 5 des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine.
Cimétidine: aucune interaction cliniquement significative n'a été rapportée dans une étude des interactions entre l'atorvastatine et la cimétidine.
Diltiazem: lors de l'administration simultanée d'une dose unique d'atorvastatine (40 mg) et de diltiazem (240 mg par jour à l'état d'équilibre [steady state]), on a observé une augmentation de l'AUC (env. 50%) de l'atorvastatine, mais pas de la Cmax.
Itraconazole: l'administration concomitante d'atorvastatine (20–40 mg) et d'itraconazole (200 mg) était associée à une augmentation de l'AUC, de la Cmax et de la t½ de l'atorvastatine.
Jus de pamplemousse: le jus de pamplemousse contient une ou plusieurs substances inhibitrices du CYP3A4; il peut donc entraîner une élévation du taux plasmatique de médicaments métabolisés via le CYP3A4.
L'effet exercé par une quantité normale de jus de pamplemousse (1 verre de 250 ml par jour) sur l'atorvastatine est minimal (augmentation de 13% de l'activité inhibitrice de la HMG-CoA-réductase) et non significatif du point de vue clinique. Des quantités plus importantes (supérieures à 1 litre) peuvent toutefois provoquer une augmentation significative des taux plasmatiques de l'activité enzymatique de la HMG-CoA-réductase au cours d'un traitement par l'atorvastatine; il faudrait donc y renoncer (voir «Mises en garde et précautions: Myopathie/Rhabdomyolyse»).
La prudence est par conséquent de mise lors de la prise simultanée d'inhibiteurs du CYP3A4 (antibiotiques macrolides, y compris l'érythromycine et la clarithromycine, le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, les inhibiteurs de la protéase, le diltiazem et la ciclosporine). Voir aussi «Mises en garde et précautions: Effets sur la musculature».
Inducteurs du cytochrome P450 3A4: l'administration simultanée d'atorvastatine et d'inducteurs du CYP3A4 (p.ex. efavirenz, rifampicine) peut entraîner une diminution d'importance variable des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine. En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine (induction du CYP3A4 et inhibition du transporteur de la captation hépatique OATP1B1), il est conseillé de prendre l'atorvastatine et la rifampicine simultanément, car la prise de l'atorvastatine à distance de la rifampicine a été associée à une réduction significative des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine.
Digoxine: la prise concomitante de doses multiples d'atorvastatine et de digoxine a entraîné une élévation d'environ 20% de la concentration plasmatique de digoxine à l'état d'équilibre. Les patients sous digoxine doivent donc être surveillés en conséquence.
Gemfibrozil/fibrates: la prise simultanée de fibrates peut augmenter le risque de survenue d'une myopathie déclenchée par l'atorvastatine. Selon les résultats d'études in vitro, le gemfibrozil inhibe la glucuronidation de l'atorvastatine. Ceci peut éventuellement conduire à une augmentation des taux plasmatiques d'atorvastatine.
Azithromycine: l'administration simultanée d'atorvastatine (10 mg 1× par jour) et d'azithromycine (500 mg 1× par jour) n'a pas entraîné de modification des taux plasmatiques de l'atorvastatine.
Contraceptifs oraux: la prise simultanée de contraceptifs oraux a entraîné des élévations des taux de noréthindrone et d'éthinylestradiol (Cmax 30% plus élevée, AUC 20% plus élevée). Cette hausse des concentrations devrait être prise en compte dans le choix de la posologie d'un contraceptif oral.
Inhibiteurs de la glycoprotéine P: l'atorvastatine et certains de ses métabolites sont des substrats de la glycoprotéine P. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P (la ciclosporine par ex.) peuvent augmenter la biodisponibilité de l'atorvastatine.
Colestipol: les concentrations plasmatiques d'atorvastatine ont été abaissées par la prise concomitante de colestipol (environ 25%). Toutefois, après la prise simultanée d'atorvastatine et de colestipol, l'abaissement du taux de lipides a été plus prononcé qu'après la prise unique de l'un ou l'autre des médicaments.
Antacides: la prise simultanée d'atorvastatine et d'une suspension d'antacide à base de magnésium et d'hydroxyde d'aluminium comme substances actives a entraîné un abaissement de la concentration plasmatique de l'atorvastatine d'environ 35%. L'abaissement du cholestérol-LDL est resté inchangé.
Phénazone: l'atorvastatine n'a montré aucun effet sur la pharmacocinétique de la phénazone; il n'y a donc pas lieu de s'attendre à la possibilité d'interactions avec des médicaments subissant une dégradation par les mêmes isoenzymes du cytochrome P450.
Dérivés de la coumarine (warfarine): l'administration simultanée d'atorvastatine et de warfarine a entraîné une légère diminution du temps de prothrombine au début du traitement par atorvastatine; le temps de prothrombine s'est toutefois normalisé en l'espace de 2 semaines. Il n'en demeure pas moins que les patients sous warfarine devraient continuer à être surveillés régulièrement si un traitement par atorvastatine est instauré simultanément. Des cas isolés de prolongation du temps de prothrombine et une modification de l'INR ont été rapportés lors de la prise concomitante d'atorvastatine et de warfarine.
Sulfonylurées: des cas isolés d'hyperglycémie ont été observés lors de l'administration concomitante d'atorvastatine et d'une sulfonylurée.
Amlodipine: une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des volontaires sains ayant reçu simultanément 80 mg d'atorvastatine et 10 mg d'amlodipine a mis en évidence une augmentation de 18% de l'exposition à l'atorvastatine, cliniquement non significative.

Grossesse/Allaitement

Atorsan est contre-indiqué pendant la grossesse.
L'athérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'un traitement hypolipémiant pendant la grossesse devrait, à long terme, n'avoir qu'une faible influence sur le résultat du traitement d'une hypercholestérolémie primaire. En outre, le cholestérol et d'autres molécules intervenant dans la biosynthèse du cholestérol représentent des composants essentiels au développement foetal. Ceci s'applique à la synthèse des stéroïdes et des membranes cellulaires. En tant qu'inhibiteur de la HMG CoA-réductase, l'atorvastatine peut, si elle est administrée à une femme enceinte, entraîner une lésion du foetus consécutive à la réduction de la biosynthèse du cholestérol.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures de contraception adéquates. Si une patiente commence une grossesse au cours d'un traitement par Atorsan, le médicament devra être arrêté et la patiente rendue attentive au risque existant pour le foetus.
Allaitement
On ignore si l'atorvastatine ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Etant donné le risque potentiel encouru par le nourrisson, les mères sous traitement avec Atorsan doivent s'abstenir d'allaiter (voir «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

A cause d'effets indésirables possibles, la capacité de réaction, l'aptitude à conduire un véhicule et à utiliser des outils et des machines peuvent être altérées.

Effets indésirables

Les études cliniques ainsi que les nombreuses expériences liées à l'usage quotidien d'atorvastatine fournissent le profil de tolérance décrit ci-après.
Les indications de fréquence correspondent aux incidences estimées suivantes:
Fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000).
Système sanguin et lymphatique
Occasionnel: thrombopénie.
Système immunitaire
Fréquent: réactions allergiques.
Très rare: réactions anaphylactiques.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnel: hypoglycémie, hyperglycémie, anorexie, prise de poids.
Troubles psychiatriques
Fréquent: insomnie.
Système nerveux
Fréquent: céphalées, vertiges, paresthésies, hypoesthésies.
Occasionnel: neuropathie périphérique, amnésie.
Très rare: dysgueusie.
Oreille et oreille interne
Occasionnel: acouphène.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquent: constipation, ballonnements, dyspepsie, douleurs abdominales, nausée, diarrhée.
Occasionnel: vomissements.
Rare: pancréatite, perte du goût, troubles du goût.
Foie et bile
Rare: hépatite, ictère cholestatique.
Peau
Fréquent: éruption cutanée, prurit.
Occasionnel: alopécie, urticaire.
Rare: dermatite bulleuse.
Très rare: oedème angioneurotique, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, érythème multiforme.
Système musculosquelettique
Fréquent: myalgie, arthralgie, douleurs dorsales.
Rare: myosite, crampes musculaires, ténosynovite.
Très rare: myopathie, rhabdomyolyse, rupture tendineuse.
La rhabdomyolyse est une maladie potentiellement mortelle (voir «Mises en garde et précautions: Effets sur la musculature»).
Système de reproduction
Occasionnel: impuissance.
Troubles généraux
Fréquent: asthénie, douleurs thoraciques.
Occasionnel: malaise.
Rare: oedèmes périphériques.
Très rare: fatigue.
Les effets indésirables graves suivants ont en outre été rapportés pour cette classe de substances: syndrome d'hypersensibilité y compris syndrome de type lupus érythémateux, angéite, purpura, anémie hémolytique, hépatite chronique active, rare: cirrhose et nécrose hépatique fulminante.

Surdosage

Il n'existe pas de traitement spécial pour les cas de surdosage. Si un cas de surdosage se présente, il conviendra d'administrer au patient un traitement symptomatique et, si nécessaire, de prendre des mesures de soutien. Il convient de réaliser des tests de la fonction hépatique et de contrôler les taux sériques de CPK. Etant donné la forte capacité de la substance active à se lier aux protéines du plasma, il ne faut pas escompter une accélération significative de la clairance de l'atorvastatine par hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC: C10AA05
Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
L'atorvastatine, substance active d'Atorsan, est un inhibiteur compétitif de la HMG-CoA-réductase. Cette enzyme catalyse la conversion de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, précurseur des stérols, y compris du cholestérol. Dans le foie, les triglycérides et le cholestérol sont incorporés dans les VLDL et délivrés dans le plasma pour être transportés vers les tissus périphériques. Les LDL (low density lipoproteins) sont formées à partir des VLDL et sont dégradées préférentiellement par le récepteur LDL de haute affinité.
L'atorvastatine abaisse les taux plasmatiques de cholestérol et de lipoprotéines en inhibant la HMG-CoA-réductase ainsi que la synthèse du cholestérol dans le foie, et augmente ainsi le nombre de récepteurs LDL hépatiques à la surface des cellules, ce qui a pour effet de stimuler l'entrée et la dégradation des LDL.
L'atorvastatine fait baisser la production des LDL ainsi que le taux de particules LDL. L'atorvastatine entraîne une stimulation profonde et durable de l'activité des récepteurs LDL, associée à une modification qualitative favorable des particules LDL circulantes.
Efficacité clinique
Atorvastatine entraîne une baisse significative du cholestérol-LDL chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale à l'état homozygote.
Dans une étude de dose-effet, on a pu montrer qu'atorvastatine abaisse les taux de cholestérol total (30–46%), de cholestérol-LDL (41–61%), d'apolipoprotéine B (34–50%) et de triglycérides (14–33%), et provoque simultanément, à des degrés variables, une élévation des taux de cholestérol-HDL et d'apolipoprotéine A. Des résultats similaires ont été observés dans une même mesure chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale à l'état hétérozygote, des formes mixtes d'hyperlipidémie et des formes non familiales d'hypercholestérolémie, ainsi que les patients souffrant de diabète sucré non insulino-dépendant. Dans les formes mixtes de dyslipidémies riches en triglycérides, une diminution efficace du taux de triglycérides peut être obtenue par un traitement par niacine ou fibrates.
Prévention des maladies cardiovasculaires
Dans l'étude ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), une étude à double insu et contrôlée par placebo, les patients, recevant ou non un traitement antihypertenseur, ont été randomisés soit dans un groupe de traitement par amlodipine, soit dans un groupe de traitement par bêtabloquant. Les patients présentant un taux de cholestérol total ≤6,5 mmol/l (soit 251 mg/dl) remplissaient le critère d'inclusion pour le bras de l'étude avec hypolipémiant (ASCOT-LLA). Ils ont été randomisés dans deux groupes et ont reçu soit 10 mg d'atorvastatine, soit un placebo. Dans ce bras de l'étude, la durée médiane jusqu'à l'examen de fin d'étude a été de 3,3 ans.
Les patients devaient présenter au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire suivants: hypertrophie ventriculaire gauche, modifications spécifiques de l'ECG (axe à gauche, ondes Q, bloc de branche gauche, modifications des segments ST-T typiques d'une cardiopathie ischémique), diabète de type 2, vasculopathie athérosclérotique périphérique, antécédent d'événement cérébrovasculaire, sexe masculin, âge ≥55 ans, protéinurie/albuminurie, tabagisme (>20 cigarettes par semaine), quotient cholestérol total sur cholestérol-HDL >6, antécédent de cardiopathie coronaire chez un parent du premier degré.
19'342 patients ont été inclus dans l'étude, dont 10'305 dans le bras avec hypolipémiant (strate avec cholestérol total ≤6,5 mmol/l). Un cinquième des patients était de sexe féminin. Le taux d'interruption prématurée de l'étude a été de 16,1% pour le groupe atorvastatine et de 20,3% pour le placebo.
Le critère principal (combinaison de cardiopathie coronaire fatale et d'infarctus du myocarde non fatal) a révélé une différence hautement significative par un hazard ratio de 0,64 (IC 95%, 0,50–0,83) (p= 0,0005; atorvastatine 1,9%, placebo 3,0%). Le risque d'infarctus du myocarde symptomatique et non fatal a baissé de manière significative (p= 0,0001; atorvastatine 0,9%, placebo 1,8%). Le nombre d'événements coronaires à issue fatale a été de 41 dans le groupe atorvastatine, par rapport à 46 dans le groupe placebo. Le nombre d'événements non mortels a été de 60 sous atorvastatine et de 108 sous placebo. En outre, l'atorvastatine a permis de réduire significativement la fréquence totale des événements cardiovasculaires et des interventions de revascularisation, à raison de 20% (p= 0,0008; atorvastatine 7,6%, placebo 9,5%), le nombre des interventions de revascularisation ayant baissé de 42% (p= 0,0002; atorvastatine 1,4%, placebo 2,5%). La fréquence totale des événements coronaires a elle aussi baissé significativement de 29% (p= 0,0006; atorvastatine 3,5%, placebo 4,8%).
Les accidents vasculaires cérébraux d'issue fatale ou non fatale ont eu tendance à survenir plus rarement dans le groupe atorvastatine que dans le groupe placebo. La mortalité totale et la mortalité d'origine cardiovasculaire n'ont pas baissé de manière significative.
Le NNT se monte à 90–100 pour 3,3 ans.
L'étude CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) a évalué l'effet de l'atorvastatine sur les maladies cardiovasculaires mortelles et non mortelles chez le patient diabétiques de type 2. L'étude a été réalisée sur 2'838 patients diabétiques de type 2 (40–75 ans) sans antécédents de maladie cardiovasculaire et montrant un taux de cholestérol-LDL de ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) et des taux de triglycérides de ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). De plus, tous les patients avaient au moins 1 des facteurs de risque suivants: hypertension artérielle (80%), tabagisme (23%), rétinopathie (30%), microalbuminurie (9%) ou macroalbuminurie (3%).
Pendant l'étude à double aveugle, randomisée, multicentrique et contrôlée par placebo, les patients ont reçu soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n= 1'428) soit un placebo (n= 1'410) lors d'un suivi moyen de 3,9 ans. Parce qu'un bénéfice significatif du traitement par atorvastatine a été très tôt observé concernant l'efficacité primaire, l'étude CARDS a été terminée 2 ans plus tôt que prévu.
La baisse des risques relatif et absolu par l'atorvastatine est la suivante:

¹ Calculé à partir de la différence entre les taux d'événements (données brutes) durant un temps de suivi médian de 3,9 ans.
ACTP = angioplastie coronaire transluminale percutanée.
Aucun indice n'existe suggérant une différence des effets du traitement due au sexe des patients, à leur âge ou à la valeur initiale de cholestérol-LDL.
Une réduction du risque relatif de 27% a été observée pour la mortalité globale (82 décès dans le groupe placebo contre 61 décès dans le bras de traitement; p= 0,0592).
L'incidence totale des événements indésirables ou des événements indésirables sévères était comparable entre les groupes de traitement.
Accident vasculaire cérébral récidivant
L'étude Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) a évalué l'effet de l'administration d'atorvastatine à 80 mg/jour ou de placebo sur la survenue d'un accident vasculaire cérébral chez 4731 patients qui avaient fait un AVC ou un AIT dans les 6 mois précédant et qui étaient indemnes de cardiopathie coronarienne connue. 60% des patients étaient des hommes. L'âge se situait entre 21 et 92 ans (moyenne d'âge de 63 ans) et la valeur initiale moyenne du cholestérol-LDL était de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). La valeur moyenne du cholestérol-LDL pendant le traitement par atorvastatine était de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) et de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) sous placebo. La durée moyenne d'observation (follow-up) s'élevait à 4,9 ans.
L'atorvastatine à 80 mg a réduit de 15% le risque de survenue du critère primaire d'évaluation, soit un accident vasculaire cérébral mortel ou non par rapport au placebo (HR 0,85; 95% IC, 0,72–1,00; p= 0,05 ou après ajustement des facteurs du stade initial 0,84; 95% IC, 0,71–0,99; p= 0,03). La mortalité en général (toutes les causes) s'élevait à 9,1% sous atorvastatine (216/2365) par rapport à 8,9% sous placebo (211/2366).
Une analyse post-hoc a montré que l'atorvastatine à 80 mg diminuait l'incidence d'un accident vasculaire cérébral ischémique par rapport au placebo (218/2365, 9,2% contre 274/2366, 11,6%, p= 0,01) et augmentait l'incidence d'un accident vasculaire cérébral hémorragique (55/2365, 2,3% contre 33/2366, 1,4%, p= 0,02).
·Le risque de survenue d'un AVC hémorragique était plus élevé chez les patients qui avaient déjà fait un AVC hémorragique avant leur entrée dans l'étude (7/45 sous atorvastatine contre 2/48 sous placebo; HR 4,06; 95% IC, 0,84–19,57). Le risque de survenue d'un AVC ischémique était comparable dans les deux groupes (3/45 sous atorvastatine contre 2/48 sous placebo; HR 1,64; 95% IC, 0,27–9,82).
·Le risque de survenue d'un AVC hémorragique était plus élevé chez les patients qui avaient déjà fait un infarctus lacunaire avant leur entrée dans l'étude (20/708 sous atorvastatine contre 4/701 sous placebo; HR 4,99; 95% IC, 1,71–14,61). Malgré tout, le risque de survenue d'un AVC ischémique a également été baissé chez ces patients (79/708 sous atorvastatine contre 102/701 sous placebo; HR 0,76; 95% IC, 0,57–1,02). Toutefois, il est possible que le risque net de survenue d'un accident vasculaire cérébral augmente chez les patients avec antécédents d'infarctus lacunaire lors de l'administration d'atorvastatine à 80 mg/jour.
La mortalité totale sous atorvastatine était de 15,6% (7/45) par rapport à 10,4% (5/48) dans le sous-groupe des patients avec antécédents d'AVC hémorragique. La mortalité totale sous atorvastatine dans le sous-groupe des patients avec antécédents d'infarctus lacunaire était de 10,9% (77/708) par rapport à 9,1% sous placebo (64/701).

Pharmacocinétique

Absorption
L'atorvastatine administrée par voie orale est rapidement absorbée, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 1–2 heures. L'ampleur de l'absorption augmente proportionnellement à la dose de substance active. La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 14%, et les formes actives disponibles par voie systémique s'élèvent à environ 30%. La faible disponibilité systémique est attribuée à la clairance présystémique au niveau de la muqueuse gastro-intestinale et/ou à un effet de premier passage hépatique. La nourriture n'a pas d'influence sur la résorption.
Distribution
Le volume de distribution moyen de l'atorvastatine est d'environ 381 l. L'atorvastatine se lie à un taux de ≥98% aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et para-hydroxylés et en divers produits de la bêta-oxydation. L'inhibition in vitro de la HMG-CoA-réductase par les métabolites ortho- ou para-hydroxylés est équivalente à celle exercée par l'atorvastatine. Environ 70% de l'activité inhibitrice de la HMG-CoA-réductase circulante est attribuée aux métabolites actifs.
Elimination
L'atorvastatine, après sa conversion hépatique et/ou extrahépatique, est éliminée principalement par voie biliaire. Cependant, la substance active ne paraît pas être soumise à une circulation entérohépatique significative.
La demi-vie moyenne d'élimination plasmatique de l'atorvastatine est d'environ 14 heures chez l'être humain. La demi-vie de l'activité d'inhibition de la HMG-CoA-réductase dure à peu près 20 à 30 heures. Elle est due à la contribution des métabolites actifs qui possèdent une longue vie. Moins de 2% d'une dose d'atorvastatine administrée par voie orale est retrouvée dans l'urine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Personnes âgées: la concentration plasmatique chez les personnes âgées (≥65 ans) en bonne santé est plus élevée que chez les jeunes adultes, tandis que l'effet sur les lipides chez les patients âgés est comparable à celui observé chez les patients jeunes.
Enfants: Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez l'enfant.
Sexe: les concentrations d'atorvastatine chez les femmes (Cmax supérieure d'environ 20%, AUC inférieure de 10%) diffèrent de celles observées chez les hommes. Ces différences n'ont pas d'importance clinique, ne se traduisant par aucune différence cliniquement significative entre hommes et femmes au niveau de l'effet sur les lipides.
Insuffisance rénale: une affection rénale n'influence pas la concentration plasmatique de l'atorvastatine ou l'effet de cette dernière sur les lipides.
Insuffisance hépatique: les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont nettement plus élevées (Cmax augmentée d'environ 16 fois, AUC augmentée d'environ 11 fois) chez les patients souffrant de maladie hépatique chronique d'origine alcoolique (Child-Pugh B).

Données précliniques

Carcinogénicité
L'atorvastatine ne s'est pas révélée cancérogène chez le rat. La dose maximale testée était 63 fois supérieure à la dose maximale utilisée chez l'être humain (80 mg/jour), rapportée à la dose en mg/kg de poids corporel, et 8 à 16 fois supérieure en ce qui concerne la valeur de l'AUC (0 à 24), qui a servi à la détermination de l'activité inhibitrice totale. Dans une étude sur 2 ans réalisée chez la souris, l'incidence d'adénomes hépato-cellulaires chez les animaux mâles et de carcinomes hépato-cellulaires chez les animaux femelles a augmenté dans le groupe recevant la dose maximale; la dose maximale était 250 fois supérieure à la dose maximale utilisée chez l'homme, rapportée à la dose en mg/kg de poids corporel. L'exposition systémique était 6 à 11 fois supérieure, rapportée à l'AUC (0 à 24).
Mutagénicité
Aucun potentiel mutagène ou clastogène n'a été mis en évidence pour l'atorvastatine au cours de quatre tests in vitro avec ou sans activation métabolique, ou dans un système de tests in vivo.
Toxicité sur la reproduction
Les études de fertilité réalisées chez l'animal indiquent que les inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase sont susceptibles d'influencer le développement embryonnaire et foetal. L'atorvastatine a affecté la survie postnatale et la croissance des jeunes rats dès que les mères recevaient des doses supérieures à 20 mg/kg/jour (ce qui correspond à l'exposition clinique systémique).
Dans l'expérimentation animale réalisée pour étudier le développement de l'embryon et du foetus, des doses d'atorvastatine allant jusqu'à 175 ou 225 mg/kg/jour n'ont pas influencé la fertilité des animaux mâles et femelles et n'ont pas eu d'effets tératogènes.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Conserver le médicament dans l'emballage original, à température ambiante (15–25 °C) et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

59239 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés pelliculés à 10 mg: 30 et 100. [B]
Comprimés pelliculés à 20 mg: 30 et 100. [B]
Comprimés pelliculés à 40 mg: 30 et 100. [B]
Comprimés pelliculés à 80 mg: 30 et 100. [B]

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch.
Domizil
Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Avril 2010.