CompositionPrincipe actif:Ondansetron(hydrochlorided’ondansetrondihydraté).
Excipients:chlorure de sodium, citrate de sodiumdihydraté, acide citriquemonohydraté, eau pour préparations injectables.
1 ml de solution injectable contient 3,34 mg de sodium sous forme de citrate de sodiumdihydratéet chlorure de sodium.
Forme galénique et quantité de principe actif par unité1 ml de concentré pour perfusion/solution injectable contient 2 mg d’ondansetron.
Indications/Possibilités d’emploiTraitement des nausées et vomissements provoqués par la chimiothérapie cytotoxique et par la radiothérapie.
Prévention et traitement des nausées et vomissements postopératoires chez l’adulte et l’enfant de plus de 2 ans. Comme pour d’autres antiémétiques, la prophylaxie en routine n’est pas recommandée lorsque l’apparition de nausées et/ou vomissements postopératoires est peu probable. Si la survenue de nausées et/ou vomissements postopératoires doit être empêchée, l’administration d’ondansetronest recommandée même lors d’une faible incidence de nausées et/ou vomissements postopératoires.
Posologie/Mode d’emploiAdultes
Chimiothérapie avec effet hautement émétisant (cisplatine)
8 mg immédiatement avant le début de la chimiothérapie sous forme d’une perfusion de 15 minutes au moins (pour les indications relatives à la miscibilité et la compatibilité avec les solutés pour perfusion, voir «Remarques particulières»).
Schémas posologiques alternatifs destinés aux patients avec un haut risque d’effet émétisant:
·8 mg immédiatement avant le début de la chimiothérapie sous forme d’une perfusion de 15 minutes au moins; poursuivre le traitement soit par l’administration de deux autres doses parentérales de 8 mg chacune (perfusion de 15 minutes au moins), soit par l’administration d’une perfusion continue de 1 mg/h pouvant aller jusqu’à 24 h.
·Jusqu’à 16 mg au maximum (diluésdans 50 à 100 ml) immédiatement avant le début de la chimiothérapie, sous forme de perfusion de 15 minutes au moins. La dose unique administrée ne doit pas dépasser 16 mg (cf.«Misesengardeetprécautions»).
Pour les trois variantes, le traitement sera poursuivi par une dose orale maximale de 8 mg toutes les 12 heures pendant 3 (maximum 5 jours). Il n’existe pas de forme orale d’OndansetronB. Braun, il faut prendre la préparation originale.
L’efficacité d’OndansetronB. Braun peut être potentialisée avecle phosphate sodique dedexaméthasone(20 mg eni.v. 30 à 45 minutes avant la chimiothérapie).
Chimiothérapie avec effet émétisant modéré (cyclophosphamide,doxorubicine,carboplatine) et nausées et vomissements induits par la radiothérapie
8 mg par voieparentérale juste avant le début de la chimiothérapie ou de la radiothérapie en perfusion (au moins sur 15 minutes). Il est aussi possible de donner 8 mg par voie orale 1 à 2 heures avant le début du traitement.
Le traitement sera poursuivi avec une dose orale maximale de 8 mg toutes les 12 heures pendant 5 jours au maximum). Il n’existe pas de forme orale d’OndansetronB. Braun, il faut prendre la préparation originale.
Nausées et vomissements postopératoires chez l’adulte
Prévention: une seule dose de 4 mg par voie parentérale en injection intraveineuse lente pendant l’induction de l’anesthésie.
Traitement:une seule dose de 4 mg par voie parentérale en injection intraveineuse lente.
La durée de l’injection doit être d’au moins 30 secondes et de préférence de 2 à 5 minutes.
Enfants de plus de 2 ans
Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie ou la radiothérapie
L’expérience chez les enfants de plus de 2 ans est actuellement encore limitée. Les études effectuées jusqu’à ce jour montrent une bonne efficacité et tolérance avec le schéma posologique suivant:
Schéma enfants
0,6–1,2 m²
Jour 1:5 mg/m²i.v. toutes les 8 heures.
Jour 2 + 3 (–5):4 mg per os toutes les 8 heures. Il n’existe pas de forme orale d’OndansetronB. Braun, il faut prendre la préparation originale.
>1,2 m²
Jour 1:8 mg/m²i.v. toutes les 8 heures.
Jour 2 + 3 (–5):8 mg per os toutes les 8 heures. Il n’existe pas de forme orale d’OndansetronB. Braun, il faut prendre la préparation originale.
Nausées et vomissements postopératoires
Prévention: 0,1 mg/kg de poids corporel (maximum 4 mg) en injection intraveineuse lente pendant ou après l’induction de l’anesthésie.
Traitement:0,1 mg/kg de poids corporel (maximum 4 mg) en injection intraveineuse lente.
Posologie dans des situations cliniques particulières
Patients âgés
L’efficacité et la tolérance chez les patients de plus de 65 ans ont été étudiées.
Aucun effet toxique sévère n’a été rapporté à ce jour. L’expérience clinique est toutefois restreinte à ce sujet. La vitesse d’élimination étant réduite d’environ 25% chez les personnes âgées, la dose de 24 mgi.v. au cours des 24 premières heures ne devrait pas être dépassée.
L’expérience acquise avecOndansetronB. Braun contre les nausées et vomissements postopératoires chez les patients âgés est encore minime.
Insuffisance hépatique
Après administration d’une dosei.v. de 8 mg d’OndansetronB. Braun à des patients souffrantd’une insuffisance hépatique sévère, la clairance plasmatique était sensiblement diminuée et la demi-vie plasmatique augmentée. Chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique modérée à sévère, une dose quotidienne de 8 mg ne doit pas être dépassée.
Patients présentant un ralentissement du métabolisme spartéine/débrisoquine
La demi-vie d’élimination de l’ondansetronn’est pas modifiée chez les patients présentant un ralentissement du métabolisme spartéine/débrisoquine. Une réduction de la dose usuelle n’est donc pas nécessaire chez ces patients.
Contre-indicationsL’OndansetronB. Braun ne doit pas être administré aux patients présentant une hypersensibilité avérée à l’un de ses composants.
Mises en garde et précautionsDes réactions d’hypersensibilité ont été rapportées chez des patients ayant présenté une hypersensibilité à d’autres antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT3.
Des réactions d’hypersensibilité peuvent n’apparaître qu’après une administration répétée d’OndansetronB. Braun (voir «Effets indésirables»).
L‘Ondansetronallongeant la durée du transit colique, les patients présentant des signes d’occlusion intestinale subaiguë après l’utilisation d‘OndansetronB. Braun doivent être maintenus sous surveillance (des cas isolés d’iléus sont connus, notamment enrelation avec une maladie intestinale sous-jacente ou avec un traitement par certains cytostatiques, p.ex. les alcaloïdes de la pervenche).
Des doses allant jusqu’à 4 mg peuvent être administrées chez l’adulte en injection intraveineuse lente. La durée del’injection ne doit pas être inférieure à 30 secondes. Elle doit être de préférence de 2 à 5 minutes.
L’ondansetroninduit un allongement dose-dépendant de l’intervalle QT (cf.«Propriétés/Effets»).De plus, des cas de torsades de pointes chez des patientssousondansetronont été rapportés depuis la mise sur le marché. L’ondansetronne doit pas être utilisé chez les patients présentant un syndrome congénital du QT long. La prudence est de rigueur lors d’une utilisation d’ondansetronchez des patients présentant un allongement duQTcou un risque d’allongement duQTc. Une surveillance par ECG est recommandée. Ceci inclut les patients présentant des troubles électrolytiques, une insuffisance cardiaque congestive ou desbradyarythmies, ainsi que les patients traités avec d’autres médicaments susceptibles de provoquer un allongement du QT ou des troubles électrolytiques.
Une hypokaliémie ou unehypomagnésémiepréexistante doit être corrigée avant l’administration d’ondansetron.
InteractionsIl n’existe aucune preuve pour affirmer que l’ondansetronprovoque une induction ou une inhibition du métabolisme des médicaments qui lui sont fréquemment associés. Dans desétudes spécifiques, aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée lors de l’administration concomitante d’ondansetronet d’alcool,témazépam, furosémide,tramadoloupropofol.
Plusieurs enzymes hépatiques du cytochrome P450 interviennent dans le métabolisme de l’ondansetron: CYP3A4, CYP2D6 et CYP1A2. Etant donné que le métabolisme de l’ondansetronpeut donc être effectué par plusieurs enzymes du métabolisme, il faut s’attendre à ce qu’une inhibition ou une activité réduite de l’une de ces enzymes (par ex. déficit génétique en CYP2D6) soit compensée dans des conditions normales par d’autres enzymes etn’entraîne qu’une modification faible ou non significative de la clairance totale de l’ondansetronou de la dose requise.
Phénytoïne,carbamazépineet rifampicine
Chez des patients qui étaient sous traitement avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (c.-àd.phénytoïne,carbamazépineet rifampicine), la clairance orale de l’ondansetrons’est trouvée augmentée et les taux sanguins de la substance ont été diminués.
Tramadol
Les données d’études de petite taille indiquent que l’ondansetronpourrait réduire l’effet analgésique dutramadolen raison d’une interaction pharmacodynamique au niveau du récepteur 5-HT3.
Grossesse/AllaitementGrossesse
La sécurité d’emploi de l’ondansetronn’a pas été démontrée chez la femme enceinte.
Dans les études effectuées chez l’animal, il n’a pas été mis en évidence d’effet nocif direct ou indirect sur le développement embryonnaire oufoetal, sur l’évolution générale de la grossesse et sur le développement péri- ou postnatal. Les résultats obtenus à partir d’études réalisées chezl’animal n’étant pas toujours applicables à l’homme, l’administration de l’ondansetronpendant la grossesse n’est pas recommandée.
Allaitement
Les études chez l’animal ont démontré le passage d’ondansetrondans le lait maternel. Les mères qui allaitent nedoivent donc pas être traitées parOndansetronB. Braun ou doivent procéder au sevrage.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesDans des tests psychomoteurs, l’ondansetronn’a pas montré d’effet néfaste sur les capacités motrices etn’a pas provoqué de sédation.
Effets indésirablesLes effets indésirables sont listés ci-dessous par système d’organe et fréquence. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10’000, <1/1000), très rare (<1/10’000).
Les données concernant les effets indésirables très fréquents, fréquents et occasionnels proviennent d’études cliniques; les fréquences de fond obtenues à partir des groupes placebo ont été prises en considération. Les effets indésirables rares et très rares ont engénéral été déterminés sur la base de rapports spontanés d’événements pendant la phase de pharmacovigilance après la mise sur le marché.
Troubles du système immunitaire
Rare:Réactions allergiques de type 1, y compris urticaire,oedèmeangioneurotique, bronchospasme, dyspnée, anaphylaxie.
Troubles du système nerveux
Très fréquent:Céphalées.
Occasionnel:Troubles locomoteurs (y compris réactions extrapyramidales telles que crisesoculogyres ou dystonies et dyskinésies sans aucun indice évoquant des séquelles cliniques permanentes, crises convulsives).
Rare:Vertiges lors d’injection intraveineuse rapide.
Troubles oculaires
Rare:Troubles visuels passagers (p.ex. vue brouillée), surtout lors d’injection intraveineuse.
Très rare:Amaurose transitoire, surtout lors d’injection intraveineuse.
La plupart des cas d’amaurose rapportés se sont résolus en l’espace de 20 minutes. La majorité des patients avaient préalablement reçu des agents chimiothérapiques dont lecisplatine. Certains de ces cas ont été attribués à une origine corticale.
Troubles cardiaques
Occasionnel:Arythmies, angine de poitrine associée ou non à un sous-décalage dusegment ST, bradycardie
Rare:Allongement de l’intervalle QT (y compris torsades de pointes).
Troubles vasculaires
Fréquent:Sensation de chaleur ou bouffées de chaleur.
Occasionnel:Hypotension.
Troubles respiratoires
Occasionnel:Hoquet.
Troubles gastro-intestinaux
Occasionnel:Constipation consécutive à un allongement de la durée du transit intestinal.
Troubles hépatobiliaires
Occasionnel:Elévation asymptomatique des paramètres hépatiques (le plus souvent chez les patients maintenus souschimiothérapie par lecisplatine).
Troubles généraux et réactions au site d’application
Fréquent:Réactions d’hypersensibilité à la suite d’une applicationi.v. au site d’injection (telles que rougeurs, prurit, urticaire), plus rarement avec extension lelong des veines, voire même sous forme de réaction généralisée. Des cas de phlébites et de thrombophlébites ont également été signalés.
SurdosageL’expérience acquise avec le surdosage enondansetronest limitée. Dans la plupart des cas, les symptômes étaient similaires à ceux survenus chez les patients traités par les doses habituelles (voir «Effets indésirables»).
Il n’existe pas d’antidote spécifique de l’ondansetron. Lors de présomption de surdosage, une thérapeutique symptomatique appropriée est indiquée.
L’emploi de l’ipécacuanha dans le traitement d’un surdosage enondansetronest déconseillé car il faut partir du fait qu’en raison de l’action antiémétique de l’ondansetron, les patients ne répondent pas à l’ipécacuanha.
Propriétés/EffetsCode ATC: A04AA01
Mécanisme d’action
L’ondansetronest un antagoniste puissant et sélectif des récepteurs 5-HT3. Le mécanisme exact de son actionantinauséeuseetantivomitiven’est pas connu.
Il est possible que la chimiothérapie et la radiothérapie provoquent la libération de sérotonine (5-HT) dans le tractus gastro-intestinal, en particulier dans l’intestin grêle. La liaison aux récepteurs 5-HT3 des afférences vagales se traduit par un réflexe vomitif et nauséeux. Il se pourrait aussi que le même mécanisme provoque la libération de 5-HT dans l’areapostrema(dans le plancher du 4e ventricule) et déclenche le même réflexe au niveau central. Par liaison sélective et compétitive au récepteur 5-HT3, l’ondansetronbloque le déclenchement du réflexe tant central que périphérique et inhibe ainsi l’effetémétogènede la chimiothérapie et de la radiothérapie. Le mécanisme d’action précis en cas de nausées et vomissements postopératoires est inconnu.
L’ondansetronne modifie pas les taux plasmatiques de prolactine.
Allongement du QT
Les effets de l’ondansetronsur l’intervalleQTcont étéexaminédans le cadre d’une étude croisée randomisée, effectuée en double aveugle avec contrôle versus placebo et versus substance active (moxifloxacine) auprès de 58 sujets sains adultes des deux sexes.
L’ondansetrona été administré aux doses de 8 mg et de 32 mg sous forme de perfusion intraveineuse de 15 minutes. Avec la plus élevée des doses examinées (32 mg), la différence maximale moyenne (limite supérieure de l’IC à 90%) duQTcFversus placebo après correction en fonction de la valeur initiale était de 19,6 (21,5) ms. Avec la plus faible des doses examinées (8 mg), la différence maximale moyenne (limite supérieure de l’IC à 90%) duQTcFversus placebo après correction en fonction de la valeur initiale était de 5,8 (7,8) ms. Aucune valeur deQTcFsupérieure à 480 ms et aucun allongement duQTcFde plus de 60 ms n’ont été mesurés dans cette étude
PharmacocinétiqueAbsorption
La concentration plasmatique maximale est atteinte en environ 20 minutes après une injection intraveineuse de 0,15 mg/kg (pendant 15 minutes).
La concentration plasmatique maximale de principe actif est très variable; il n’y a pas de relation directe entre la concentration plasmatique et l’effet antiémétique dela substance.
Après une perfusion de 4 mg d’ondansétronpendant 5 minutes, laCmaxest de 65ng/ml.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est de 70–76%.
Métabolisme
Chez l’homme, l’ondansetronsubit un métabolisme étendu, environ 5% d’une doseradiomarquéepeuvent être mis en évidence dans les urines sous forme inchangée. La voie métabolique primaire consiste en une hydroxylation sur noyauindolique, suivie d’une conjugaison avecglucuronideou sulfate. Quelques métabolites non conjugués possèdent une activité pharmacologique, mais ces composés ne peuvent être démontrés dans le plasma qu’à des concentrations qui ne contribuent probablement guère à l’activité biologique de l’ondansetron.
Dans le cadre d’études in vitro, il a été démontré que l’ondansetronreprésente un substrat des enzymes hépatiques du cytochrome P450, entre autres CYP1A2, CYP2D6 et CYP3A4, chez l’homme. Pour la transformation totale de l’ondansetron, le CYP3A4 s’est avéré le plus significatif. Etant donné que le métabolisme del’ondansetronpeut emprunter la voie métabolique de plusieurs enzymes, il faut s’attendre à ce qu’une inhibition ou l’absence d’une enzyme (par exemple, déficit génétique en CYP2D6) soit compensée par d’autres enzymes et que le taux total de l’éliminationd’ondansetronn’en soit guère influencé.
L’élimination de l’ondansetronpeut être altérée par des substances induisant le cytochrome P450. Dans une étude pharmacocinétique chez 16 épileptiques sous traitement chronique par lacarbamazépineou laphénytoïne, des valeurs ASC,Cmaxet T½ plus faibles ont été observées pour l’ondansetron. Cela a conduit à une augmentation significative de la clairance. Néanmoins, en raison des données disponibles, aucun ajustement posologique n’est recommandé (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Elimination
Après administration intraveineuse de 10 mg sur 10 minutes, l’ondansetronest presque entièrement métabolisé (73–93%) et éliminé aussi bien dans les urines (51–63%) que les fèces (21–31%). L’excrétion rénale s’effectue rapidement: 44–53% de la dose administrée sont éliminés dans les urines dans les 24 heures. Les métabolites principaux de l’élimination rénale sont des conjugués de l’acideglucuronique(45%) et de l’acide sulfurique (20%). Moins de 5% du principe actif sont éliminés dans les urines sous forme inchangée. La demi-vie est d’environ 3 heures pour les formes orales et parentérales
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants
Chez des enfants âgés de 3 à 12 ans ayant dû subir une intervention chirurgicale sous anesthésie générale, tant la clairance que le volume de distribution étaient nettement diminués après l’administration d’une dose unique d’ondansetronde 2 mg (enfants de 3 à 7 ans) ou de 4 mg (enfants de 8 à 12 ans). La clairance plasmatique s’est abaissée de 300 ml/min chez l’enfant de 12 ans, à 100 ml/min chez l’enfant de 3 ans, le volume de distribution ayant été respectivement de 75 l et 17 l.
Patients âgés
Après administration orale ou parentérale, la demi-vie d’élimination chez les sujets âgés sains est de 5 heures. Elle peut toutefois se prolonger jusqu’à 9 heures chez les patients âgés et sous traitement avec lecisplatine.
Insuffisance hépatique
Chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique, la demi-vie d’élimination estprolongée et ceci est dépendant du degré de gravité des lésions (15–32 h), la clairance systémique est nettement diminuée et la biodisponibilité orale s’approche de 100% du fait d’un métabolisme ralenti.
Grossesse
Aucune donnée portant sur la pharmacocinétique chez la patiente enceinte n’est disponible.
Données précliniquesToxicité aiguë et chronique
Les études de toxicité aiguë chez le rat et la souris ont révélé à des posologies très élevées des troubles au niveau du système nerveux central survenus sous forme de modifications du comportement.
Après administrationperoralerépétée, des modifications du comportement ne sont apparues chez le rat et le chien qu’à de fortes doses. Chez le rat, des élévations passagères des ALT ont été observées; cependant, aucun signe d’hépatotoxicitén’a été décelé.
Comme à la suite d’une administration orale, des modifications passagères du comportement ont également été observées suite à une administration intraveineuse. Ce n’est qu’à des doses élevées, de loin supérieures à celles utilisées chez l’homme (rat: 12mg d’ondansetron/kg de p.c.; chien: 6,75 mg d’ondansetron/kg de p.c.), que des tremblements sont apparus.
Chez le rat, une élévation faible et passagère des ALT a également été retrouvée. Chez le chien, des irritations dose-dépendantes ont été observées ausite d’injection; celles-ci sont cependant survenues uniquement à une forte concentration d’ondansetronde 6,75 mg/ml.
Toxicité de reproduction
Des études de reproduction par voie orale et intraveineuse ont été effectuées chez le rat et le lapin. Ces recherches n’ont révélé aucun indice évoquant un effet tératogène de l’ondansetron. Le passage de la barrière placentaire a été mis en évidence pour le rat et le lapin
Des effets indésirables sur la fertilité et le développement postnatal n’ont pas été constatés chez le rat. L’ondansetronet ses métabolites se sont accumulés dans le lait maternel de la rate dans un rapport lait/plasma de 5,2.
Mutagénicité/Cancérogénicité
Les études portant sur lamutagénicitéet la cancérogénicité n’ont pas montré de résultatspertinents pour l’emploi clinique.
Pharmacologie de sécurité
Une étude in vitro sur des canaux ioniques clonés de cellules cardiaques humaines a montré que l’ondansetronpossède le potentiel pour influencer la réversibilité de l’excitation cardiaque par leblocage des canaux potassiqueshERG.
Remarques particulièresIncompatibilité
Le médicament ne doit pas être mélangé à d’autres solutions que celles mentionnées ci-dessous.
La solution doit être inspectée visuellement avant l’emploi (même après dilution).N’utiliser que des solutions limpides, exemptes de particules.
Compatibilité avec les solutés pour perfusion
OndansetronB. Braun 2 mg/ml peut être dilué avec les solutions de perfusion suivantes à des concentrations d’ondansetron, comme décrites dans le paragraphe «Posologie/Mode d‘emploi»:
Solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9% poids/volume).
Solution de glucose 50 mg/ml (5% poids/volume).
Solution de mannitol 100 mg/ml (10% poids/volume).
Solution deringer-lactate.
Les solutions diluées doivent être conservées à l’abri de la lumière.
Remarque: la solution injectable ne doit pas êtreautoclavée!
Durée de conservation après ouverture de l’ampouleresp.aprèsdilution selon les directives
Injection:
Après ouverture de l’ampoule, le médicament devraitêtre utilisé immédiatement. La solution inutilisée sera jetée.
Perfusion:
La stabilité chimique et physique à l’emploi a été démontrée pendant 48 heures à 25 °C avec les solutions mentionnées dans le paragraphe «Compatibilité avec les solutions de perfusion» et à l’abri de la lumière.
D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après dilution. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les temps de conservation et conditions avant l’emploi relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement excéder 24 heures à 2 à 8 °C, à moins que la dilution ne soit intervenue dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. Tout reste de solution sera jeté.
Les solutions diluées doivent être conservées à l’abri de la lumière.
Remarques concernant le stockage
Conserver les ampoules à température ambiante (15–25 °C) dans l’emballage original afin de protéger le contenu de la lumière.
Numéro d’autorisation59318(Swissmedic).
PrésentationAmpoules en verre : (2 mg/ml) 5 x 2 ml, 10 x 2 ml, 5 x 4 ml (B)
Ampoules en polyéthylène (Mini-Plascoconnect) : (2 mg/ml) 20 x 4 ml (B)
Titulaire de l’autorisationB. BraunMedicalAG, Sempach.
Mise à jour de l’informationAoût2012.
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