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Information professionnelle sur Céfépime Sandoz®:Sandoz Pharmaceuticals AG
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Composit.Forme gal.Indic./emploiPosolog./mode d'empl.Contre-Ind.PrécautionsInteract.Grossesse
Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: Cefepimum ut Cefepimi dihydrochloridum monohydricum.
Excipients: Argininum pour le contrôle du pH (pH 5,0) de la solution reconstituée (env. 355 mg resp. 707,8 mg resp. 1,415 g L-Arginin pour flacons perforables de 500 mg resp. 1 g resp. 2 g Cefepim).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Flacons perforables de 500 mg, 1 g ou 2 g: poudre pour la préparation d'une solution injectable ou perfusable.

Indications/Possibilités d’emploi

Adultes et enfants >40 kg de poids corporel atteints d'infections graves provoquées par des germes sensibles
·Infections des voies respiratoires inférieures (pneumonie, exacerbation aiguë d'une bronchite chronique);
·infections des voies urinaires supérieures (pyélonéphrite) et inférieures;
·infections de la peau et des parties molles (pyodermie, abcès, cellulite infectieuse, infections des plaies);
·cholécystite, cholangite;
·endométrite, salpingite;
·septicémie, bactériémie;
·fièvre en présence de neutropénie;
·péritonite purulente (en association avec le métronidazole).
Il n'y a pas de données sur le traitement des infections du SNC.
Enfants en bas âge à partir de 2 mois et enfants ≤40 kg de poids corporel atteints d'infections graves provoquées par des germes sensibles
·Pneumonie;
·infections compliquées (y compris pyélonéphrite) et non compliquées des voies urinaires;
·infections de la peau et des parties molles;
·septicémie;
·fièvre en présence de neutropénie;
·méningite bactérienne.
Respecter les recommandations officielles concernant l'usage adéquat des antibiotiques, notamment les recommandations visant à prévenir un accroissement de la résistance aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Céfépime Sandoz doit être administré par voie intraveineuse (i.v.) ou par voie intramusculaire (i.m.) profonde dans une grosse masse musculaire. La posologie et la voie d'application dépendent des germes, de la sévérité de l'infection, de la fonction rénale et de l'état de santé du patient (voir aussi «Remarques particulières: Instructions d'utilisation»).
Posologie usuelle
Adultes et enfants >40 kg de poids corporel
La posologie usuelle est de 2× 1 g par jour (i.v. ou i.m.). Pour les infections très graves, la posologie peut être augmentée à 2× 2 g par jour (i.v.) et pour les infections mettant la vie du patient en danger à 3× 2 g (i.v.). Voir schéma posologique ci-dessous:

Localisation et type de l'infection

Posologie

Intervalle entre les administrations

Infections des voies urinaires

500 mg-1 g i.v. ou i.m.

12 h

Pneumonie, bronchite, infections de la peau et des structures cutanées

1 g i.v. ou i.m.

12 h

Infections très graves (y compris pneumonie, septicémie, infections des voies urinaires, infections intra-abdominales compliquées, infections de la peau et des structures cutanées)

2 g i.v.

12 h

Infections mettant la vie du patient en danger (y compris septicémie, surtout chez les patients immunodéprimés)

2 g i.v.

8 h

Durée du traitement: La durée du traitement est de 7 à 10 jours en général, mais peut être prolongée en cas d'infection compliquée.
Enfants en bas âge à partir de 2 mois et enfants ≤40 kg de poids corporel
Posologie: La posologie journalière est de 50 mg/kg de poids corporel (i.v.) toutes les 8 heures.
Durée du traitement: La durée du traitement est de 7 à 10 jours en général, mais peut être prolongée en cas d'infection compliquée.
Enfants en bas âge de 1 à 2 mois
Les expériences cliniques chez ces patients sont limitées. Bien que ces expériences se basent sur une posologie de 50 mg/kg de poids corporel, on devrait considérer pour les enfants en bas âge de 1 à 2 mois une posologie de 30 mg/kg de poids corporel toutes les 8 heures. Le traitement doit être surveillé soigneusement.
Remarques pour le traitement des enfants en bas âge et des enfants
La posologie maximale quotidienne pour les enfants ne doit pas dépasser la posologie maximale pour les adultes (2 g toutes les 8 heures). Les expériences d'un traitement intramusculaire chez les enfants sont limitées.
Instructions posologiques spéciales
Insuffisance rénale
Adultes et enfants >40 kg de poids corporel
La céfépime est éliminée presque complètement par voie rénale (filtration glomérulaire). C'est pourquoi, les insuffisants rénaux (taux de filtration glomérulaire ≤50 ml/min), requièrent une adaptation de la posologie afin de compenser l'élimination ralentie. La posologie initiale recommandée pour les patients avec une insuffisance rénale légère à modérée correspond à celle administrée aux patients avec une fonction rénale normale. Pour déterminer la dose d'entretien appropriée, on devrait faire une évaluation du taux de filtration glomérulaire. Ci-dessous les posologies d'entretien recommandées:
Insuffisance rénale: Posologie d'entretien pour les adultes et les enfants >40 kg de poids corporel

Clairance de la créatinine
(ml/min)

Posologie d'entretien recommandée/intervalle entre les administrations

Infections des voies urinaires

Pneumonie, bronchite, infections de la peau et des structures cutanées

30‒50

500 mg toutes les 24 h

1 g toutes les 24 h

11‒29

500 mg toutes les 24 h

500 mg toutes les 24 h

≤10

250 mg toutes les 24 h

250 mg toutes les 24 h

Hémodialyse*

500 mg toutes les 24 h

500 mg toutes les 24 h

Clairance de la créatinine
(ml/min)

Posologie d'entretien recommandée/intervalle entre les administrations

Infections très graves (y compris pneumonie, septicémie, infections des voies urinaires, infections intra-abdominales compliquées, infections de la peau et des structures cutanées)

Infections mettant la vie du patient en danger (y compris septicémie, surtout chez les patients immunodéprimés)

30‒50

2 g toutes les 24 h

2 g toutes les 12 h

11‒29

1 g toutes les 24 h

2 g toutes les 24 h

≤10

500 mg toutes les 24 h

1 g toutes les 24 h

Hémodialyse*

500 mg toutes les 24 h

500 mg toutes les 24 h

* Selon un modèle pharmacocinétique, une posologie diminuée est nécessaire pour ces patients. Les patients hémodialysés sous traitement par Céfépime Sandoz devraient recevoir les posologies suivantes: Une dose de charge de 1 g le 1er jour, puis 500 mg de Céfépime Sandoz par jour. Le jour de la dialyse, Céfépime Sandoz devrait être administré après la dialyse. Si possible, Céfépime Sandoz est administré au même moment chaque jour.
Lorsqu'on ne connaît que la créatinine sérique (Ccr), la clairance de la créatinine (Cl) peut être évaluée au moyen de l'équation (en µmol) suivante, la Ccr représentant la fonction rénale au steady-state:
Cl (ml/min): (150 – âge) × poids corporel (kg) : Ccr (µmol/l).
Femmes: –10%; hommes: +10%.
Cette équation ne doit pas être utilisée en cas de fonction rénale instable ou lors de dialyse.
Patients dialysés: Pendant une hémodialyse d'une durée de 3 h, env. 68% de la quantité totale de céfépime initialement présente dans le corps sont éliminés. Lors de dialyse péritonéale en continu, la posologie normale recommandée peut être administrée toutes les 48 h.
Enfants en bas âge et enfants ≤40 kg de poids corporel
Une adaptation de la posologie devrait être considérée pour les enfants dont la fonction rénale est diminuée. Une posologie de 50 mg/kg de poids corporel pour les enfants en bas âge de plus de 2 mois et les enfants ≤40 kg, et une posologie de 30 mg/kg de poids corporel pour les enfants en bas âge de 1 à 2 mois, sont comparables à une posologie de 2 g de céfépime pour adultes. Les posologies d'entretien suivantes sont recommandées:
Insuffisance rénale
Posologies d'entretien chez les enfants en bas âge et les enfants ≤40 kg de poids corporel

Clairance de la créatinine
(ml/min)

Enfants en bas âge ≥1 à 2 mois
(toutes infections confondues)

Enfants en bas âge >2 mois
(toutes infections confondues)

30‒50

30 mg/kg toutes les 12 h

50 mg/kg toutes les 12 h

11‒29

30 mg/kg toutes les 24 h

50 mg/kg toutes les 24 h

≤10

15 mg/kg toutes les 24 h

25 mg/kg toutes les 24 h

Lorsqu'on ne connaît que la créatinine sérique (Ccr), la clairance de la créatinine (Cl) peut être évaluée au moyen de l'équation suivante:
Cl (ml/min): 0,55 × taille (cm) × surface corporelle (m²) : Ccr (µmol/l) × 0,011312 × 1,73 (m²).
Patients âgés
La posologie devrait être choisie avec prudence et la fonction rénale surveillée. Une adaptation de la posologie est recommandée lors d'insuffisance rénale. Voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Instructions posologiques spéciales/Insuffisance rénale».
Insuffisance hépatique
Une adaptation de la posologie n'est pas nécessaire, sauf en cas d'insuffisance rénale (voir «Instructions posologiques spéciales/Insuffisance rénale»).

Contre-indications

Céfépime Sandoz est contre-indiqué pour le traitement des patients hypersensibles aux céphalosporines, à la L-arginine, aux pénicillines ou aux autres antibiotiques de la classe des bêtalactamines.

Mises en garde et précautions

Patients avec insuffisance rénale
Chez les insuffisants rénaux, p.ex. en cas d'élimination urinaire réduite due à une insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤50 ml/min) ou en cas d'autres facteurs influençant la fonction rénale, la posologie de Céfépime Sandoz devrait être adaptée afin de compenser le taux d'élimination diminué. L'administration d'une dose habituelle aux patients présentant une insuffisance rénale ou d'autres facteurs prédisposants pourrait mener à des concentrations antibiotiques élevées dans le plasma et prolonger la durée du séjour de la substance antibiotique. Chez ces patients, il est donc recommandé de réduire la posologie d'entretien de Céfépime Sandoz. La posologie devrait être déterminée continuellement (en considérant le degré de l'insuffisance rénale, la sévérité de l'infection et la susceptibilité du microorganisme). Voir aussi «Instructions posologiques spéciales/Insuffisance rénale».
Des cas de neurotoxicité grave ont été rapportés sous céfépime (voir aussi «Effets indésirables»). La plupart des symptômes ont été observées chez des insuffisants rénaux ayant reçu des doses de céfépime supérieures aux doses recommandées. En général, les symptômes ont disparu après l'arrêt du traitement par céfépime et/ou après une hémodialyse. Il y avait quelques cas à évolution fatale.
Réactions allergiques
Les antibiotiques devraient être utilisés avec prudence chez les patients présentant des antécédents allergiques (particulièrement aux médicaments). Lorsqu'on observe une réaction allergique contre céfépime, il faut immédiatement arrêter le traitement et initier une thérapie adéquate.
Colite pseudomembraneuse
Des cas de colite pseudomembraneuse ont été rapportés, comme avec d'autres antibiotiques. Il faut en tenir compte chez les patients qui subissent des diarrhées sous un traitement antibiotique. L'arrêt de la thérapie antibiotique pourrait être suffisant en cas d'une colite bénigne tandis que les cas de moyenne à forte gravité demandent un traitement spécifique. Dans ce cas, les médicaments ayant un effet inhibiteur sur le péristaltisme sont contre-indiqués.
Médicaments avec un potentiel néphrotoxique
Lorsque Céfépime Sandoz est associé aux médicaments avec un potentiel néphrotoxique (p.ex. aminoglycosides ou diurétiques puissants), il est recommandé de surveiller soigneusement la fonction rénale.
Prolifération des germes insensibles
Comme avec les autres antibiotiques, le traitement par céfépime pourrait mener à une prolifération de germes insensibles. Des mesures adéquates sont indiquées en cas d'une surinfection.
Patients âgés
Dans des études cliniques, plus de 6400 adultes (dont 35% ≥65 ans et 16% ≥75 ans) ont été traités par céfépime.
Les patients âgés ayant reçu les doses usuelles recommandées pour adultes, ont montré un profil d'efficacité et de sécurité similaire à celui des patients plus jeunes.
Il est connu que la céfépime est principalement éliminée par les reins. C'est pourquoi, les insuffisants rénaux pourraient présenter un risque accru de réactions toxiques.
On a observé chez les insuffisants rénaux âgés sous traitement par céfépime à la posologie usuelle, des symptômes graves de neurotoxicité (voir «Effets indésirables»).
Parce qu'il y a plus grande possibilité d'une fonction rénale diminuée chez les patients âgés, il faudrait déterminer la posologie avec prudence et la fonction rénale devrait être surveillée. Lors d'insuffisance rénale on recommande une adaptation de la posologie (voir «Instructions posologiques spéciales/Insuffisance rénale»).

Interactions

En regard des propriétés pharmacocinétiques de céfépime (liaison aux protéines moyenne de 16,4%, volume de distribution env. 18 l, métabolisation limitée, élimination surtout par filtration glomérulaire), on n'observera probablement que peu d'interactions avec d'autres médicaments. On a étudié le profil d'interaction entre céfépime et l'amikacine sans avoir observé des signes d'interactions.

Grossesse/Allaitement

L'innocuité de la céfépime chez la femme enceinte n'a pas été étudiée. Des études de reproduction menées sur des animaux en utilisant des doses de céfépime jusqu'à 8 à 10 fois la posologie maximale recommandée chez l'homme, n'ont révélé aucun effet négatif direct ou indirect sur la reproduction, le développement du fœtus, le déroulement de la gestation ou le développement péri- et postnatal. Etant donné que les résultats des études effectuées sur les animaux ne sont pas toujours applicables à l'être humain, la céfépime ne devrait être administrée qu'en cas de nécessité absolue pendant la grossesse.
La céfépime est excrétée dans le lait en quantité minime. On interrompra l'allaitement avant d'initier un traitement prolongé par la céfépime.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il n'existe pas d'études adéquates. En raison d'effets indésirables possibles (p.ex. vertiges ou vision floue), il faudrait utiliser de la prudence.

Effets indésirables

Dans des études cliniques menées sur 5598 patients traités par la céfépime, les effets secondaires les plus fréquents concernaient des effets secondaires au niveau gastro intestinal et des réactions d'hypersensibilité.
Les fréquences mentionnées correspondent aux incidences suivantes:
«très fréquents» (>1/10), «fréquents» (>1/100 et <1/10), «occasionnels» (>1/1000 et <1/100), «rares» (>1/10'000 et <1/1000), «très rares» (<1/10'000).
Infections et infestations
Occasionnel: candidose orale, vaginite.
Rare: candidose non spécifique.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent: test de Coombs positif.
Fréquent: allongement du temps de prothrombine et du temps partiel de thromboplastine, anémie, éosinophilie.
Occasionnel: thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie.
Fréquence inconnue: anémie aplasique1, anémie hémolytique1, agranulocytose.
Affections du système immunitaire
Rare: réactions allergiques.
Fréquence inconnue: choc anaphylactique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence inconnue: faux positif du test de glucose urinaire.
Affections psychiatriques
Fréquence inconnue: confusions, hallucination.
Affections du système nerveux
Occasionnel: maux de tête.
Rare: paresthésies, dysgeusie, vertiges, convulsions.
Fréquence inconnue: coma, stupeur, encéphalopathie, troubles de la conscience, myoclonies.
Affections vasculaires
Fréquent: inflammation de la paroi vasculaire au site de perfusion.
Rare: vasodilatation.
Fréquence inconnue: hémorragies1.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Rare: tinnitus.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare: dyspnée.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: diarrhée.
Occasionnel: nausées, vomissements, colite (y compris colite pseudomembraneuse).
Rare: douleurs abdominales, constipation.
Fréquence inconnue: troubles gastro-intestinaux.
Affections hépatobilliaires
Fréquent: élévation des taux sanguins d'alanine aminotransférase, d'aspartate aminotransférase, et de bilirubine.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: éruptions cutanées.
Occasionnel: érythème, urticaire, prurit.
Rare: œdèmes.
Fréquence inconnue: nécrolyse épidermique toxique1, syndrome de Stevens-Johnson1, érythème multiforme1.
Affections musculosquelettiques
Rare: arthralgies.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnel: élévation de l'urée sanguine et de la créatinine sérique.
Fréquence inconnue: insuffisance rénale, néphropathie toxique1.
Affections des organes de reproduction et des seins
Rare: prurit génital.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: irritation au niveau du site de perfusion, douleurs et inflammations au site d'injection.
Occasionnel: fièvre, inflammation au site de perfusion.
Rare: frissons.
Investigations
Fréquent: élévation de la phosphatase alcaline.
1 Effet secondaire observé aussi avec d'autres céphalosporines.
Enfants
Le profil de sécurité de céfépime chez les nourrissons et les enfants est similaire à celui des adultes. L'effet indésirable le plus souvent associé au traitement par céfépime dans des études cliniques s'est traduit par rougeurs cutanées.

Surdosage

En cas de surdosage sévère (surtout chez les patients avec insuffisance rénale) les taux sériques de céfépime peuvent être abaissés par une hémodialyse. La dialyse péritonéale ne s'est pas avérée efficace. Un surdosage a été observé chez des insuffisants rénaux ayant reçu des doses élevées de céfépime.

Propriétés/Effets

Code ATC: J01DE01
Mécanisme d'action
Céfépime Sandoz (céfépime) est considéré comme une céphalosporine de quatrième génération. Son effet bactéricide repose sur l'inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire.
La céfépime n'est pas hydrolysée par la plupart des bêta-lactamases, possède une faible affinité pour les bêta-lactamases codées par les chromosomes et pénètre rapidement dans les bactéries gram négatives. Des études avec Escherichia coli et Enterobacter cloacae ont montré que la céfépime présente la plus grande affinité pour la protéine de liaison à la pénicilline (PLP) 3, mais se lie également à la PLP 2 et aux PLP 1a et 1 b. La céfépime présente une affinité significativement plus grande pour la PLP 2 que d'autres céphalosporines parentérales; cela renforce probablement son effet antibactérien.
L'affinité modérée pour les PLP 1a et 1b contribue probablement également à l'effet bactéricide de céfépime.
Relation entre pharmacocinétique et pharmacodynamique
L'efficacité de la céfépime dépend principalement de la période au cours de laquelle le niveau de l'ingrédient actif est supérieur à la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l'agent.
Mécanismes de résistance
La résistance à la céfépime peut être due aux mécanismes suivants:
·inactivation par les bêta-lactamases: la céfépime peut être hydrolysée par certaines bêta-lactamases, en particulier les bêta-lactamases à large spectre (BLLS) présentes par exemple dans les souches d'Escherichia coli ou Klebsiella pneumoniae.
·affinité réduite des PFP avec la céfépime: la résistance acquise aux pneumocoques et streptocoques est due à une modification des PFP existantes suite à une mutation. Cependant, la formation d'une PFP supplémentaire à affinité réduite avec la céfépime est responsable de la résistance aux staphylocoques résistants à la méticilline (oxacilline).
·une pénétration insuffisante de la céfépime dans la paroi cellulaire externe des bactéries à Gram négatif peut entraîner une inhibition inappropriée des PFP.
·la céfépime peut être activement transporté hors de la cellule par les pompes d'efflux.
Une résistance croisée partielle ou totale de la céfépime existe avec d'autres céphalosporines et pénicillines.
Test de sensibilité
La sensibilité à céfépime est évaluée par les tests de dilution habituels. Les concentrations minimales inhibitrices suivantes pour les germes sensibles et résistants ont été définies:

Germes

Sensible

Résistant

Enterobacteriaceae

≤1 mg/l

>4 mg/l

Pseudomonas aeruginosa1)

≤8 mg/l1)

>8 mg/l1)

Staphylococcus spp.2)

–2)

–2)

Streptococcus spp. (Groups A, B, C, G)3)

–3)

–3)

Streptococcus pneumoniae

≤1 mg/l

>2 mg/l

Haemophilus influenzae

≤0,25 mg/l

>0,25 mg/l

Moraxella catarrhalis

≤4 mg/l

>4 mg/l

Non-species specific limits*

≤4 mg/l

>8 mg/l

1) Les limites se réfèrent à la thérapie à haute dose (2 g trois fois par jour)
2) Pour le Staphylococcus spp., le résultat du test de l'oxacilline est utilisé. Les staphylocoques résistants à la méticilline (oxacilline) sont considérés comme résistants aux céphalosporines.
3) Pour Streptococcus spp. (Groups A, B, C, G), le résultat du test de la Pénicilline G est repris
* Basé principalement sur les propriétés pharmacocinétiques dans le sérum
Prévalence de la résistance acquise:
La prévalence de la résistance acquise des espèces individuelles peut varier à la fois localement et dans le temps. Par conséquent, en particulier pour le traitement d'infections graves, des informations locales relatives à la situation de résistance sont nécessaires. Au cas où l'efficacité de céfépime est réduite à cause de la situation de résistance locale, mieux vaut demander l'avis médical d'un spécialiste. En particulier dans les cas d'infections sévères ou d'échecs du traitement, un diagnostic microbiologique avec vérification de l'agent et de sa sensibilité à céfépime doit être effectué.
Prévalence de la résistance acquise basée sur les données de ces 5 dernières années provenant de projets d'analyse et d'études de la résistance en Allemagne (date des informations: décembre 2012)
Espèces sensibles
Bactéries aérobies à Gram-positif
Staphylococcus aureus (sensible à la méticilline)1
Streptococcus pneumoniae (dont les souches résistantes à la pénicilline)
Streptococcus pyogenes1
Bactéries aérobies à Gram-négatif
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis1
Morganella morganii
Proteus mirabilis2
Proteus vulgaris1
Serratia liquefaciens1
Serratia marcescens
Espèces pour lesquelles la résistance acquise peut être un problème
Bactéries aérobies à Gram-positif
Staphylococcus aureus4
Staphylococcus epidermidis3
Staphylococcus haemolyticus3
Staphylococcus hominis3
Bactéries aérobies à Gram-négatif
Acinetobacter baumannii
Enterobacter cloacae
Escherichia coli2
Klebsiella oxytoca2
Klebsiella pneumoniae2
Pseudomonas aeruginosa
Espèces intrinsèquement résistantes
Bactéries aérobies à Gram-positif
Enterococcus spp.
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus (résistant à la méticilline)
Bactéries aérobies à Gram-négatif
Stenotrophomonas maltophilia
Bactéries anaérobies
Bacteroides fragilis
Clostridium difficile
Autres bactéries
Chlamydia spp.
Chlamydophila spp.
Legionella spp.
Mycoplasma spp.
1 Au moment de la publication, il n'existait pas de données disponibles. Dans les principales publications, références et recommandations médicales, une sensibilité est supposée.
2 Les souches de bêta-lactamases à large spectre (extended spectrum beta-lactam enzymes, ESBL) sont toujours résistantes.
3 Dans au moins une région, le taux de résistance est supérieur à 50%.
4 Dans l'unité de consultation externe, le taux de résistance est inférieur à 10%.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de céfépime suit une courbe linéaire dans le domaine de 250 mg à 2 g lors d'administration par voie intraveineuse et de 500 mg à 2 g lors d'administration par voie intramusculaire et ne varie pas avec la durée du traitement.
Absorption
La disponibilité systémique de céfépime est rapide et complète après administration par voie intramusculaire.
Distribution
Après administration par voie intramusculaire ou après une perfusion intraveineuse sur 30 minutes chez des hommes adultes sains, les concentrations sériques moyennes (µg/ml) mesurées à différents moments étaient les suivantes:

Dose de céfépime

0,5 h

1 h

2 h

4 h

8 h

12 h

500 mg i.m.

8,2

12,5

12,0

6,9

1,9

0,7

1 g i.m.

14,8

25,9

26,3

16,0

4,5

1,4

2 g i.m.

36,1

49,9

51,3

31,5

8,7

2,3

250 mg i.v.

20,1

10,9

5,9

2,6

0,5

0,1

500 mg i.v.

38,2

21,6

11,6

5,0

1,4

0,2

1 g i.v.

78,7

44,5

24,3

10,5

2,4

0,6

2 g i.v.

163,1

85,5

44,8

19,2

3,9

1,1

Concentration moyenne du céfépime dans les tissus et liquides biologiques

Tissu/liquide

Dose (i.v.)

Temps moyen après l'administration

Concentration moyenne dans le tissu ou le liquide

Concentration plasmatique moyenne

Urine

500 mg

0‒4 h*

292 µg/ml

4,9 µg/ml**

1 g

0‒4 h*

926 µg/ml

10,5 µg/ml**

2 g

0‒4 h*

3120 µg/ml

20,1 µg/ml**

Bile

2 g

9,4 h

17,8 µg/ml

9,2 µg/ml

Liquide péritonéal

2 g

4,4 h

18,3 µg/ml

24,8 µg/ml

Sérosités

2 g

1,5 h

81,4 µg/ml

72,5 µg/ml

Muqueuse bronchique

2 g

4,8 h

24,1 µg/ml

40,4 µg/ml

Caecum

2 g

5,7 h

5,2 µg/ml

17,8 µg/ml

Vésicule biliaire

2 g

8,9 h

11,9 µg/ml

8,5 µg/ml

Sputum

2 g

4,0 h

7,4 µg/ml

-

Prostate

2 g

1,0 h

31,5 µg/ml

-

* Urines récoltées pendant une période de 0–4 heures après l'administration.
** Concentration plasmatique 4 heures après l'administration.
La distribution tissulaire relative de céfépime ne varie pas au-delà d'un domaine situé entre 250 mg à 2 g.
Le volume de distribution moyen est de 18 l.
Il n'y a pas de signe indiquant une accumulation chez des volontaires sains ayant reçu durant 9 jours, toutes les 8 heures, jusqu'à 2 g de céfépime par voie intraveineuse.
La liaison moyenne de céfépime aux protéines sériques est de 16,4%; elle est indépendante de sa concentration sérique.
Métabolisme
La céfépime est métabolisé en dérivé N-méthylpyrrolidine lui-même rapidement transformé en N-oxyde. On retrouve environ 85% de la dose administrée de céfépime sous forme inchangée dans les urines, et moins de 1% sous forme de dérivé N-méthylpyrrolidine et 6,8% sous forme de N-oxyde et 2,5% sous forme d'épimère de la céfépime.
Élimination
La demi-vie d'élimination moyenne est d'environ 2 heures et ne varie pas en fonction de la dose administrée (250 mg à 2 g). On n'observe pas d'accumulation chez les sujets sains ayant reçu des doses allant jusqu'à 2 g i.v. toutes les 8 heures pendant 9 jours.
La clairance totale moyenne est de 120 ml/min et la clairance rénale moyenne de 110 ml/min. Cela indique que la céfépime est presque exclusivement éliminée par voie rénale, principalement par filtration glomérulaire. On retrouve dans l'urine env. 85% de la dose administrée sous forme inchangée et active. 12 heures après l'administration de 500 mg (par voie intraveineuse) on ne trouvait plus de concentrations mesurables de céfépime dans le plasma et en n'en trouvait plus dans l'urine après 16 heures. La concentration moyenne urinaire dans l'intervalle de 12 à 16 h après l'administration était de 17,8 µg/ml. Une administration intraveineuse de 1 g ou de 2 g menait à des concentrations urinaires moyennes de 26,5 µg/ml et de 28,8 µg/ml dans l'intervalle de 12 à 24 h après l'administration. Après 24 heures, les concentrations n'étaient plus mesurables.
Cinétique dans des situations cliniques particulières
Enfants
La pharmacocinétique de céfépime a été examinée chez des patients âgés de 2 mois à 16 ans. On a administré une seule fois 50 mg/kg de poids corporel (perfusion intraveineuse ou injection intramusculaire) ou plusieurs fois 50 mg/kg de poids corporel toutes les 8 ou 12 heures pendant au moins 48 heures.
Absorption: La biodisponibilité moyenne de la céfépime était de 82% après injection par voie intramusculaire.
Distribution: A une posologie de 50 mg/kg de poids corporel (2× par jour), les concentrations plasmatiques moyennes de céfépime, après la première dose, étaient équivalentes à celles du steady-state. On a observé une faible accumulation lors de plusieurs applications (3× par jour 50 mg/kg de poids corporel). Suite à une injection par voie intramusculaire, on a trouvé des concentrations plasmatiques maximales moyennes (steady-state) de 68 µg/ml, généralement au bout de 0,75 heures. La concentration minimale moyenne au steady-state, après une injection intramusculaire, était de 6,0 µg/ml après 8 heures.
Chez les enfants en bas âge et les enfants, on a trouvé les concentrations plasmatiques (CP) et les concentrations dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) moyennes suivantes (écart-type entre parenthèses) après une dose de 50 mg/kg de poids corporel:

Prélèvements
(heures)

N

Concentration CP
(µg/ml)

Concentration LCR
(µg/ml)

LCR/CP

0,5

7

67,1 (51,2)

5,7 (7,3)

0,12 (0,14)

1

4

44,1 (7,8)

4,3 (1,5)

0,10 (0,04)

2

5

23,9 (12,9)

3,6 (2,0)

0,17 (0,09)

4

5

11,7 (15,7)

4,2 (1,1)

0,87 (0,56)

8

5

4,9 (5,9)

3,3 (2,8)

1,02 (0,64)

L'âge des patients était de 3,1 à 14,7 ans, avec un âge moyen (écart-type) de 2,9 (3,9) ans. Lorsqu'on supposait une infection du système nerveux central, un traitement par céfépime était initié. On administrait céfépime toutes les 8 heures par voie d'une perfusion intraveineuse (50 mg/kg de poids corporel) sur 5 à 20 minutes. Les prélèvements se réfèrent à la fin de la perfusion (jour 2 ou 3 du traitement).
Elimination: Après une seule application par voie intraveineuse, la clairance corporelle moyenne était de 3,3 ml/min/kg, le volume de distribution moyen de 0,3 l/kg et la demi-vie moyenne d'élimination de 1,7 heures. 60,4% de la dose appliquée ont été retrouvés sous forme inchangée dans l'urine. L'élimination de la céfépime se fait principalement par voie rénale, la clairance rénale moyenne étant de 2,0 ml/min/kg.
D'autres paramètres pharmacocinétiques (après la première dose et au steady-state) étaient identiques chez les enfants en bas âge et les enfants. On n'a pas trouvé de différences dans la pharmacocinétique ni entre les enfants des diverses catégories d'âge, ni entre les garçons et les jeunes-filles.
Patients âgés
Comparé aux personnes plus jeunes, on a observé chez les patients âgés ≥65 ans, une prolongation modérée de la demi-vie d'élimination et une clairance rénale diminuée. Voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Posologie/Mode d'emploi: Patients âgés».
Insuffisance hépatique
Chez les insuffisants hépatiques ayant reçu une seule fois 1 g de céfépime, la cinétique était inchangée. Voir aussi «Posologie/Mode d'emploi: Insuffisance hépatique».
Insuffisance rénale
Les études menées sur des patients souffrant de troubles de la fonction rénale à différents degrés ont révélé un allongement significatif de la demi-vie d'élimination. Chez les insuffisants rénaux, le rapport entre la clairance totale et la clairance de la créatinine est linéaire (voir aussi «Instructions posologiques spéciales/Insuffisance rénale»). La demi-vie moyenne chez les patients dialysés est de 13 h lors d'hémodialyse et de 19 h lors de dialyse péritonéale continue.

Données précliniques

En ce qui concerne le potentiel carcinogène, il n'existe pas d'études à long terme portées sur les animaux. Des essais in vitro et in vivo quant à la génotoxicité n'ont révélé aucun effet génotoxique de céfépime. Aucune affection de la fertilité n'a été observée chez le rat.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Le test direct de Coombs s'est révélé positif (sans hémolyse) chez 18,7% des patients ayant reçu céfépime deux fois par jour dans le cadre d'études cliniques.
Chez des patients sous le traitement par céfépime, les mesures de la glycosurie ont révélé des faux positifs lors d'emploi de réactifs réducteurs tandis que la méthode de la glucose-oxydase n'a pas conduit à un faux positif.
Incompatibilités
Il n'existe pas de données physico-chimiques concernant la stabilité de mélanges avec d'autres médicaments. Céfépime Sandoz ne doit être mélangé qu'avec les substances mentionnées (voir «Instructions d'utilisation»).
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15‒25 °C), à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.
Céfépime Sandoz en solution se conserve pendant 24 h à température ambiante et pendant 7 jours s'il est entreposé au réfrigérateur (2‒8 °C).
La solution extemporanée doit être utilisée d'emblée pour des raisons microbiologiques. Au cas où la solution ne serait pas immédiatement utilisée, la durée et les conditions d'entreposage relèvent de la responsabilité de l'usager. Autant que la reconstitution/dilution n'a pas été effectuée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées, elle peut être conservée pendant 24 heures au maximum et à une température de 2‒8 °C.
Instructions d'utilisation
Administration par voie intraveineuse
L'administration par voie intraveineuse est préférable chez les patients souffrant d'infections très graves ou d'infections qui mettent la vie du patient en danger.
Céfépime Sandoz, substance lyophilisée, peut être dissout dans de l'eau pour préparations injectables, dans une solution saline de 0,9% ou dans une solution de glucose 5% pour l'injection.

Substance sèche

Volume du solvant

Volume de la solution
prête à l'emploi

Concentration approximative de la solution
prête à l'emploi

500 mg

5 ml

5,6 ml

90 mg/ml

1 g

10 ml

11,5 ml

90 mg/ml

2 g

10 ml

12,5 ml

160 mg/ml

Perfusion: Si Céfépime Sandoz est administré sous forme de perfusion intraveineuse, la préparation doit être diluée dans l’une des solutions d’injection susmentionnées selon le tableau ci-dessus, puis injectée pendant environ 30 minutes dans 50 ou 100 ml d’une solution compatible (concentration finale de Céfépime Sandoz: 40 mg/ml, 20 mg/ml ou 10 mg/ml). Les solutions suivantes sont compatibles: eau pour préparations injectables, solution saline de 0,9% (avec ou sans 5% de glucose), solution de glucose (5% ou 10%) injectable, solution de lactate de Ringer injectable avec 5% de glucose.
Injection: Céfépime Sandoz peut être injecté lentement dans une veine pendant 3 à 5 minutes ou il peut être introduit directement dans le tube d'une perfusion.
Injection intramusculaire
1 g de Céfépime Sandoz poudre peut être dissout dans de l'eau pour préparations injectables ou dans une solution de chlorhydrate de lidocaïne 0,5% ou 1% (sans adrénaline).

Substance sèche

Volume du solvant

Volume de la solution
prête à l'emploi

Concentration approximative de la solution
prête à l'emploi

1 g

3,0 ml

4,4 ml

240 mg/ml

Remarques générales concernant l'utilisation
La solution fraîchement préparée est destinée à l'usage immédiat.
Si nécessaire, Céfépime Sandoz peut être associé aux aminoglycosides ou à d'autres antibiotiques (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
L'administration par voie intramusculaire se fait à différents sites d'injection et avec différentes seringues; l'administration par voie intraveineuse se fait avec différentes perfusions.
Important: ne pas mélanger Céfépime Sandoz avec d'autres antibiotiques ou médications dans la même seringue ou perfusion.
Avant l'administration, tous les produits à usage parentéral devraient être inspectés visuellement dans le but de détecter la présence de particules en suspension, pour autant que la solution et le récipient le permettent. Selon les conditions d'entreposage, la solution Céfépime Sandoz pourrait prendre, comme les autres céphalosporines, une teinte brune à ambrée. L'efficacité n'est pas influencée par une telle décoloration.

Numéro d’autorisation

59365 (Swissmedic).

Présentation

Céfépime Sandoz, 500 mg: 5 flacons perforables [A]
Céfépime Sandoz, 1 g: 5 flacons perforables [A]
Céfépime Sandoz, 2 g: 5 flacons perforables. [A]

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Avril 2015.

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