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Information professionnelle sur Meropenem Labatec® i.v.:Labatec Pharma SA
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Composit.Forme gal.Indic./emploiPosolog./mode d'empl.Contre-Ind.PrécautionsInteract.Grossesse
Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principes actifs
Meropenemum ut Meropenemum trihydricum.
Excipients
Natrii carbonas 104 mg ou 208 mg, correspondant à 45,1 mg (1,96 mmol) ou 90,2 mg (3,92 mmol) de sodium par flacon.

Indications/Possibilités d’emploi

Meropenem Labatec i.v. est indiqué chez les adultes et les enfants pour le traitement des infections sévères, provoquées par une ou plusieurs bactéries sensibles au méropénème, à titre de traitement empirique avant l'identification des germes en cause dans:
·les infections des voies aériennes inférieures;
·les infections des voies urinaires, y compris les infections compliquées;
·les infections intra-abdominales;
·les infections gynécologiques, y compris les infections du postpartum;
·les infections cutanées et des tissus mous;
·les méningites chez les enfants (l'expérience chez les adultes est très limitée);
·les sepsis;
·à titre de traitement empirique, y compris en monothérapie dans les suspicions d'infection bactérienne chez les patients immunosupprimés neutropéniques;
·Meropenem Labatec i.v. est indiqué pour le traitement des infections mixtes, provoquées par des souches sensibles des bactéries aérobies et anaérobies;
·en monothérapie ou en thérapie combinée lors d'exacerbations infectieuses aiguës (bronchite, pneumonie) chez les patients présentant une fibrose kystique.
Les recommandations officielles pour un usage approprié des antibiotiques doivent être respectées, en particulier les recommandations d'utilisation destinées à éviter une augmentation des résistances aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie normale chez l'adulte
La posologie chez l'adulte est comprise entre 1,5 g et 6 g par jour, répartis en 3 doses. On administre habituellement 500 mg ou 1 g de Meropenem Labatec i.v. toutes les 8 heures par voie intraveineuse, en fonction de la nature et de la sévérité de l'infection, de la sensibilité connue ou attendue du germe et de l'état général du patient.
Exceptions: Lors des épisodes fébriles chez des patients neutropéniques, la dose devra être de 1 g de Meropenem Labatec i.v. toutes les 8 heures. La dose recommandée dans les méningites est de 2 g de Meropenem Labatec i.v. toutes les 8 heures (l'expérience chez les adultes est très limitée et il ne s'agit pas du médicament de choix en cas de méningite).
Chez les patients présentant une fibrose kystique, la dose recommandée est de 2 g de Meropenem Labatec i.v. toutes les 8 heures, pour les patients <50 kg: 40 mg/kg de poids corporel.
Dans le traitement d'infections à Pseudomonas aeruginosa, la posologie recommandée est d'au moins 1 g toutes les 8 heures chez les adultes (la dose journalière maximale autorisée étant de 6 g en 3 doses partielles) et peut aller jusqu'à 40 mg/kg de poids corporel 3 fois par jour chez les enfants. Pendant le traitement d'une telle infection, il convient de procéder régulièrement à une étude de la sensibilité (voir également «Propriétés/Effets: Développement d'une résistance»).
Meropenem Labatec i.v. est administré sous forme d'injection intraveineuse de 5 minutes en bolus ou sous forme de perfusion i.v. courte de 15 à 30 minutes (voir aussi «Remarques concernant la manipulation: Préparation de la solution intraveineuse»). On ne dispose que de données limitées démontrant la sécurité d'une injection en bolus de 2 g.
Instructions posologiques particulières
Posologie de Meropenem Labatec i.v. chez les patients présentant une insuffisance rénale
Si la clairance de la créatinine est inférieure à 51 ml/min, il convient de procéder à une réduction posologique en conformité avec le tableau suivant:

Clairance de la créatinine
(ml/min)

Posologie (basée sur une dose unitaire de
500 mg à 2 g toutes les 8 heures)

Intervalles
(heures)

26-50

1 unité

Toutes les 12 heures

10-25

0,5 unité

Toutes les 12 heures

<10

0,5 unité

Toutes les 24 heures

Le méropénème est épuré par hémodialyse et hémofiltration. En vue d'un traitement efficace lors de la poursuite d'un traitement, il convient d'administrer la dose unitaire indiquée en fonction de la sévérité et du type de l'infection après la fin de la dialyse. On ne dispose d'aucune donnée sur la dialyse péritonéale.
Posologie de Meropenem Labatec i.v. chez les patients présentant une insuffisance hépatique
Aucune réduction posologique n'est nécessaire.
Posologie de Meropenem Labatec i.v. chez les patients âgés
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés qui présentent une clairance de la créatinine >50 ml/min.
Posologie de Meropenem Labatec i.v. chez les enfants
L'efficacité et la sécurité n'ont pas été étudiées chez les enfants de moins de 3 mois.
La posologie intraveineuse pour les enfants âgés de plus de 3 mois et jusqu'à 12 ans est de 10 à 40 mg/kg de poids corporel toutes les 8 heures en fonction de la sévérité et du type de l'infection, de la nature des germes pathogènes connus ou suspectés et de l'état général de l'enfant. On utilise la dose adulte pour les enfants d'un poids supérieur à 50 kg. Meropenem Labatec i.v. est administré par injection intraveineuse en bolus pendant 5 minutes ou en perfusion intraveineuse brève pendant 15 à 30 minutes. On ne dispose que de données restreintes démontrant la sécurité de l'administration d'une injection en bolus de 40 mg/kg de poids corporel.
Exceptions: Lors des épisodes fébriles chez les enfants neutropéniques, la dose devra être de 20 mg/kg toutes les 8 heures. La dose recommandée dans les méningites est de 40 mg/kg toutes les 8 heures. Chez les patients présentant une fibrose kystique, la dose recommandée est de 40 mg/kg de Meropenem Labatec i.v. toutes les 8 heures (dose maximale: 2 g toutes les 8 h).
On ne dispose d'aucune donnée clinique sur la posologie de Meropenem Labatec i.v. chez les enfants qui présentent une insuffisance rénale.

Contre-indications

Le méropénème est contreindiqué chez les patients qui présentent une réaction d'hypersensibilité à ce produit.

Mises en garde et précautions

Les patients présentant une réaction d'hypersensibilité connue aux carbapénèmes, aux pénicillines ou à d'autres antibiotiques de la classe des bêta-lactames pourraient également présenter une réaction excessive au méropénème. Comme pour tous les antibiotiques du type bêta-lactame, de rares réactions d'hypersensibilité sévères, occasionnellement mortelles ont été rapportées (voir «Effets indésirables»).
De graves réactions cutanées d'origine médicamenteuse (SCAR) telles qu'un syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique, un syndrome DRESS (exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques), un érythème polymorphe, ainsi qu'une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été rapportées chez des patients traités par des antibiotiques bêtalactames, y compris méropénème (voir aussi «Effets indésirables»). En cas de telles réactions, il convient d'interrompre immédiatement le traitement par Meropenem Labatec i.v. et d'envisager une thérapie alternative.
Comme pour tous les antibiotiques, on peut observer une croissance excessive de germes non sensibles, d'où la nécessité d'une surveillance régulière chez tous les patients. S'il apparaît une diarrhée pendant le traitement, il convient d'envisager , lors du diagnostic, la possibilité d'une colite pseudo-membraneuse provoquée par les antibiotiques.
Pour les données sur le potentiel de convulsion,voir «Effets indésirables».
Chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique préexistante, la fonction hépatique doit être surveillée régulièrement pendant le traitement sous Meropenem Labatec i.v.
L'efficacité et la sécurité n'ont pas été étudiées chez les enfants de moins de 3 mois.
L'administration concomitante d'acide valproïque/de valproate sodique et de Meropenem Labatec i.v. n'est pas recommandée. Meropenem Labatec i.v. peut éventuellement faire baisser le taux sérique d'acide valproïque, ce qui peut conduire à des taux sériques sous-thérapeutiques chez certains patients (voir «Interactions»).
Ce médicament contient 45,1 mg de sodium par flacon à 500 mg ou 90,2 mg de sodium par flacon à 1 g, ce qui équivaut à 2,3% ou 4,5% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
La dose quotidienne maximale du médicament correspond à 27,1% de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS.
Meropenem Labatec i.v. est considéré comme riche en sodium. Il convient d'en tenir compte, notamment chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.

Interactions

Comme le méropénème, le probénécide est soumis à une sécrétion tubulaire active. Cette propriété donne lieu à une inhibition de l'excrétion rénale du méropénème et donc à un accroissement de la demi-vie plasmatique et de la concentration plasmatique. Étant donné que l'efficacité et la durée d'action du méropénème seul sont appropriées, l'administration concomitante de probénécide n'est pas recommandée.
L'influence du méropénème sur la liaison aux protéines d'autres médicaments ou métabolites n'ont pas été étudiés. Comme la liaison du méropénème aux protéines est toutefois faible (2%), on ne s'attend pas à observer des interactions avec d'autres substances.
Lors de l'administration concomitante d'acide valproïque et d'un antibiotique de la classe des carbapénèmes, on pouvait observer en l'espace d'environ 2 jours une réduction de 60 à 100% du taux sérique d'acide valproïque. En raison de cette réduction rapide et forte qui n'est guère contrôlable, l'administration de Meropenem Labatec i.v. n'est pas recommandée chez les patients stables sous acide valproïque et doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions»).
Le méropénème a été administré en association avec différents médicaments; les interactions n'ont pas été systématiquement étudiées, sauf pour le probénécide.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Les études de la reproduction animale n'ont montré aucun risque pour le fœtus, mais aucune étude contrôlée n'a été menée chez les femmes enceintes.
Allaitement
Des rapports indiquent que le méropénème est excrété dans le lait maternel. Le méropénème ne devra être administré pendant la grossesse et l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Si le patient prévoit de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines, il convient toutefois de tenir compte du fait que des céphalées, des paresthésies et des convulsions ont été rapportées en association avec Meropenem Labatec i.v.

Effets indésirables

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous ont été observés dans les études cliniques sur Meropenem Labatec i.v. et les rapports de post-marketing. Les effets indésirables marqués d'un astérisque (*) ont été identifiés dans le cadre de la surveillance post-marketing.
Les fréquences sont définies de la manière suivante:
Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10000 à <1/1000), très rares (<1/10000), inconnus (fréquence impossible à estimer sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Occasionnels: candidose orale ou vaginale.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: thrombocytémie.
Occasionnels: thrombopénie, neutropénie, leucopénie, éosinophilie.
Rares: agranulocytose*.
Très rares: anémie hémolytique*.
Le test de Coombs direct ou indirect peut devenir positif (voir également «Remarques particulières, Influence sur les méthodes de diagnostic»).
Affections du système immunitaire
Très rares: signes d'anaphylaxie*, angioœdème*.
Affections psychiatriques
Rares: délire*.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées.
Occasionnels: paresthésies.
Dans les études cliniques des crises convulsives ont été rapportées chez 0,5% des patients (20 cas sur 3'911); 2 de ces crises convulsives ont été considérées comme étant potentiellement liées au médicament (0,05%). Aucune relation de causalité avec le méropénème n'a pu être démontrée.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: diarrhée, vomissement, nausée.
Très rares: colite pseudomembraneuse*.
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: élévation de l'alanine aminotransférase et de l'aspartate aminotransférase chez les patients atteints de fibrose kystique (13.0%) et chez les patients atteints de méningite (12.5%).
Fréquents: élévation de l'alanine aminotransférase et de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine, augmentation de la gamma glutamyltransférase (voir aussi «Remarques particulières, Influence sur les méthodes de diagnostic»).
Occasionnels: bilirubine augmentée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: rougeurs, démangeaisons.
Occasionnels: urticaire.
Inconnus: réactions médicamenteuses cutanées graves (SCAR), telles que nécrolyse épidermique toxique*, syndrome de Stevens-Johnson*, érythème polymorphe*, syndrome DRESS (exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques)*, pustulose exanthématique aiguë généralisée* (PEAG) (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: inflammations, douleurs.
Occasionnels: thrombophlébite.
Une induction de bêta-lactamases est possible (voir aussi «Propriétés/Effets: Synergies/antagonisme»).
Comme pour tous les antibiotiques, on peut observer lors des traitements prolongés une prolifération de germes et de champignons non sensibles. Si une telle surinfection survient, il convient d'instaurer immédiatement un traitement approprié.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un surdosage volontaire par le méropénème est improbable bien qu'un surdosage puisse se produire dans le cadre d'un traitement, en particulier chez les insuffisants rénaux. Des expériences limitées après la mise sur le marché du médicament indiquent que les effets indésirables qui apparaissent après un surdosage correspondent aux effets indésirables décrits (voir rubrique «Effets indésirables»). Si de tels symptômes surviennent, ils peuvent en général être résolus par arrêt du traitement ou réduction de la dose. Un traitement symptomatique est à envisager. Chez des sujets sains, l'excrétion rénale débute en général rapidement.
Méropénème et ses métabolites peuvent être épurés par une hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC
J01DH02
Mécanisme d'action
Le méropénème est un antibiotique de la classe des carbapénèmes qui doit être utilisé par voie parentérale; il est stable vis-à-vis de la dihydropeptidase-I (DHP-I) d'origine humaine.
Le méropénème inhibe la synthèse bactérienne des parois cellulaires. La bonne pénétration du méropénème à travers la paroi cellulaire, sa stabilité vis-à-vis de la plupart des bêta-lactamases du type sérine et son affinité forte pour les protéines liées à la pénicilline (PLP) donnent lieu à une activité bactéricide puissante vis-à-vis d'un large spectre de micro-organismes pathogènes aérobies et anaérobies, Gram-positifs et Gram-négatifs. Les concentrations bactéricides du principe actif (CMB) ne représentent en principe pas plus d'un degré de CMI de plus que les concentrations minimales inhibitrices.
Selon l'expérience clinique et les directives thérapeutiques, le spectre antibactérien du méropénème englobe les espèces suivantes:
Germes pathogènes généralement sensibles
Germes aérobies Gram positifs
Enterococcus faecalis (attention: E. faecalis peut présenter une sensibilité intermédiaire naturelle).
Staphylococcus aureus (uniquement les souches sensibles à la méthicilline; les staphylocoques résistants à la méthicilline, y compris les SARM, sont résistants au méropénème).
Espèces Staphylococcus , y compris Staphylococcus epidermidis (uniquement les souches sensibles à la méthicilline; les staphylocoques résistants à la méthicilline, y compris les SERM, sont résistants au méropénème).
Streptococcus agalactiae (streptocoques de groupe B).
Groupe des streptocoques milleri (S. anginosus, S. constellatus et S. intermedius).
Streptococcus pneumoniae.
Streptococcus pyogenes (streptocoques de groupe A).
Germes aérobies Gram négatifs
Citrobacter freundii.
Citrobacter koseri.
Enterobacter aerogenes.
Enterobacter cloacae.
Escherichia coli.
Haemophilus influenzae.
Klebsiella oxytoca.
Klebsiella pneumoniae.
Morganella morganii.
Neisseria meningitidis.
Proteus mirabilis, Proteus vulgaris.
Serratia marcescens.
Germes anaérobies Gram négatifs
Bacteroides caccae.
Bacteroides fragilis.
Prevotella bivia.
Prevotella disiens.
Germes anaérobies Gram positifs
Clostridium perfringens.
Peptoniphilus asaccharolyticus.
Peptostreptococcus species (y compris P. micros, P anaerobius, P. magnus).
Germes chez lesquels une résistance acquise pourrait être problématique
Germes aérobies Gram positifs
Enterococcus faecium (espèces présentant une sensibilité intermédiaire naturelle. Il faut considérer que dans certains pays européens, plus de 50% des isolats d'E. faecium présentent une résistance).
Germes aérobies Gram négatifs
Acinetobacter species.
Burkholderia cepacia.
Pseudomonas aeruginosa.
Germes aérobies Gram négatifs présentant une résistance naturelle
Stenotrophomonas maltophilia, Legionella species.
Autres germes présentant une résistance naturelle
Chlamydophila pneumoniae.
Chlamydophila psittaci.
Coxiella burnetii.
Mycoplasma pneumoniae.
Des publications décrivent les sensibilités in vitro de nombreux autres germes bactériens, mais la signification clinique de tels résultats in vitro reste incertaine. Pour une appréciation de la signification clinique de ce type de résultats in vitro, il est recommandé de demander conseil à des infectiologues et microbiologistes cliniques de la région ainsi que de suivre les recommandations officielles.
Synergies/Antagonisme
Les associations de méropénème avec des glucopeptides, des aminoglycosides, la ciprofloxacine, la ceftriaxone, l'ampicilline, le chloramphénicol, la clindamycine ou le métronidazole étaient in vitro indifférentes/additives ou synergiques. L'administration concomitante d'un antibiotique instable vis-à-vis des bêta-lactamases n'est pas recommandée, étant donné que son activité pourrait être atténuée par l'induction de bêta-lactamases.
Effet post-antibiotique (EPA)
L'EPA est variable pour chaque couple antibiotique/organisme et dépend des concentrations du médicament et de la durée de l'exposition. On utilise pour la détermination de l'EPA in vitro des méthodes variables; c'est pourquoi les résultats de ces études ne sont pas toujours comparables. Néanmoins, on peut conclure à partir des données disponibles que le méropénème exerce sur la plupart des germes un effet post-antibiotique d'une durée allant jusqu'à six heures. Chez des souris immunodéprimées, un EPA du méropénème a été mis en évidence vis-à-vis de P. aeruginosa.
Développement d'une résistance
Une résistance peut être due à un ou à plusieurs facteurs (1) une perméabilité réduite de la membrane externe de bactéries Gram négatives, suite à une formation réduite de porines bactériennes, (2) une affinité réduite aux sites de liaison (PLP), (3) une induction accrue de pompes d'efflux et (4) une formation de β-lactamases capables d'hydrolyser les carbapénèmes.
On a rapporté la présence de clusters locaux d'infection à cause de bactéries résistantes aux carbapénèmes dans certaines régions.
La prévalence des résistances acquises peut varier avec le temps chez une espèce de bactérie donnée selon la région. C'est pourquoi les informations locales sur les résistances sont nécessaires, en particulier pour permettre un traitement adéquat des infections sévères. Si la prévalence locale de résistances met l'utilité de la substance en doute, au moins pour certains types d'infections, il est recommandé de demander conseil à un expert si nécessaire.
Pharmacodynamique
Voir sous «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Aucune donnée.

Pharmacocinétique

Absorption
Chez des sujets sains, la demi-vie moyenne du méropénème est d'environ 1 heure; le volume de distribution moyen est d'environ 0,25 l/kg. La clairance plasmatique moyenne est de 239 ml/min pour une dose de 500 mg; elle baisse à 205 ml/min avec une dose de 2 g. Les pics plasmatiques (Cmax) moyens obtenus avec des doses de 500, de 1000 et de 2000 mg administrées par voie intraveineuse sur 30 minutes sont d'environ 23, 49 et 115 µg/ml respectivement; les valeurs correspondantes de l'AUC sont de 39,3, de 62,3 et de 153 µg. h/ml. La Cmax après des doses de 500 et de 1000 mg administrées par voie intraveineuse sur 5 minutes a atteint environ 52 et 112 µg/ml respectivement. Chez des patients présentant une fonction rénale normale, l'administration de doses répétées à intervalles de 8 heures n'a pas entraîné d'accumulation de méropénème.
Dans une étude effectuée auprès de 12 patients atteints d'une infection intra-abdominale, les participants ont reçu 1000 mg de méropénème toutes les 8 heures après une opération. On a constaté chez eux des valeurs de Cmax et de demi-vie similaires à celles observées chez les sujets sains, mais un plus grand volume de distribution, de 27 l.
Distribution
La liaison moyenne du méropénème aux protéines plasmatiques est d'environ 2%, indépendamment de la concentration.
Il a été démontré que le méropénème pénètre bien dans divers fluides et tissus du corps, par exemple dans les poumons, les sécrétions bronchiques, la bile, le liquide cérébro-spinal, les tissus gynécologiques, la peau, les fascias, les muscles et les exsudats péritonéaux.
Métabolisme
Le méropénème est métabolisé en un métabolite microbiologiquement inactif par hydrolyse de son cycle β-lactame. In vitro, le méropénème est moins sensible que l'imipénem à l'hydrolyse par la déhydropeptidase humaine I (DHP-I). L'administration complémentaire d'un inhibiteur de la DHP-I n'est pas nécessaire.
Élimination
Le méropénème est essentiellement éliminé sous forme inchangée par voie rénale; environ 70% (50 à 75%) d'une dose sont éliminés en tant que substance inchangée en l'espace de 12 heures et 28% sont retrouvés sous forme de métabolite microbiologiquement inactif. Seuls 2% environ de la dose sont éliminés dans les selles. La clairance rénale mesurée et les effets du probénécide montrent que le méropénème est soumis aussi bien à la filtration qu'à la sécrétion tubulaire.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
Chez les patients insuffisants rénaux, l'AUC du méropénème est augmentée et sa demi-vie est prolongée. En comparaison avec des sujets sains (ClCr >80 ml/min), l'AUC était multipliée par 2,4 lors de troubles modérés de la fonction rénale (ClCr 33–74 ml/min), par 5 lors de troubles sévères de la fonction rénale (ClCr 4–23 ml/min) et par 10 chez les patients nécessitant une dialyse (ClCr <2 ml/min). L'AUC du métabolite microbiologiquement inactif (dont le cycle β-lactame est ouvert) était également augmentée considérablement chez les patients insuffisants rénaux. Un ajustement de la posologie est recommandé chez les patients présentant des troubles modérés à sévères de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Le méropénème est éliminé par hémodialyse. En comparaison avec les patients présentant une anurie, la clairance est environ 4 fois supérieure pendant la dialyse.
Troubles de la fonction hépatique
Une étude auprès de patients souffrant d'une cirrhose due à l'alcool n'a révélé aucune influence de la maladie hépatique sur la pharmacocinétique du méropénème administré de façon répétée.
Patients adultes
Les études pharmacocinétiques menées auprès de patients n'ont pas révélé de différences significatives de la pharmacocinétique par rapport aux sujets sains présentant une fonction rénale comparable. Un modèle de population avec les données de 79 patients souffrant d'une infection intra-abdominale ou d'une pneumonie a montré que le volume de distribution central est dépendant du poids corporel, de la clairance de la créatinine et de l'âge des patients.
Enfants
Chez les enfants en bas âge et les enfants atteints d'infections, la pharmacocinétique après administration de doses de 10, de 20 et de 40 mg/kg a montré des pics plasmatiques (Cmax) correspondant approximativement à ceux d'adultes ayant reçu des doses de 500 mg, de 1000 mg et de 2000 mg. En outre, les comparaisons ont révélé une pharmacocinétique cohérente entre les doses et les demi-vies, similaires à celles chez l'adulte, sauf chez les enfants les plus jeunes (<6 mois, t½ 1,6 heure). La clairance moyenne du méropénème était de 5,8 ml/min/kg (6 à 12 ans), de 6,2 ml/min/kg (2 à 5 ans), de 5,3 ml/min/kg (6 à 23 mois) et de 4,3 ml/min/kg (2 à 5 mois). Environ 60% de la dose sont éliminés en l'espace de 12 heures dans l'urine sous forme de méropénème inchangé, et 12% sous forme de métabolite. Chez les enfants souffrant de méningite, les concentrations de méropénème dans le liquide cérébro-spinal atteignent environ 20% du taux plasmatique correspondant, avec une variabilité interindividuelle significative.
La pharmacocinétique du méropénème chez le nouveau-né nécessitant un traitement anti-infectieux était caractérisée par une demi-vie moyenne de 2,9 heures, avec une clairance supérieure chez les nouveau-nés ayant un âge chronologique ou gestationnel plus élevé. Une simulation de Monte-Carlo s'appuyant sur un modèle pharmacocinétique de population a montré qu'un schéma posologique de 20 mg/kg toutes les 8 heures permettait chez 95% des prématurés et 91% des enfants nés à terme d'obtenir 60% T >CMI pour P. aeruginosa.
Patients âgés
Des études pharmacocinétiques auprès de sujets sains âgés (65 à 80 ans) ont révélé une réduction de la clairance plasmatique du méropénème en corrélation avec la réduction de la clairance de la créatinine liée à l'âge ainsi qu'une faible réduction de la clairance non rénale. Aucun ajustement de la posologie n'est pas nécessaire chez les patients âgés, sauf en présence de troubles modérés à sévères de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Cinq tests de mutagénicité n'ont montré aucun signe de mutagénicité du méropénème.
Les études menées chez le rat et le singe pour évaluer la toxicité sur la reproduction, avec les doses maximales possibles (jusqu'à 750 mg/kg chez les rats et jusqu'à 360 mg/kg chez les singes), n'ont pas montré de potentiel tératogène (jusqu'à la dose de 120 mg/kg de poids, il n'y a pas eu de réduction du poids corporel chez les rats de la première génération).
Dans les expérimentations animales, l'administration intraveineuse de méropénème a été bien tolérée. Rien n'indiquait que les animaux jeunes soient plus sensibles que les adultes.
Dans les études de toxicité menées chez l'animal, la toxicité du métabolite du méropénème a été aussi faible que celle de la molécule mère.

Remarques particulières

Incompatibilités
Meropenem Labatec i.v. ne peut être mélangé qu'aux solutions mentionnées au paragraphe «Remarques concernant la manipulation». Meropenem Labatec i.v. ne doit pas être mélangé ni ajouté à des solutions contenant d'autres médicaments.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Le test de Coombs direct ou indirect peut donner un résultat positif. Une élévation des transaminases sériques et/ou des phosphatases alcalines et/ou de la lacticodéshydrogénase a été occasionnellement observée. Jusqu'à présent, on ne connaît pas d'autres interférences.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité des solutions préparées: voir «Remarques concernant la manipulation: Préparation de la solution intraveineuse».
Remarques particulières concernant le stockage
Préparation de la solution intraveineuse
Les flacons perforables de Meropenem Labatec i.v. intraveineux à reconstituer ne doivent ni être conservés à température dépassant 25°C, ni être congelés.
Remarques concernant la manipulation
Injection en bolus: On ajoute pour l'injection en bolus 10 ml d'eau pour préparation injectable pour 500 mg de méropénème; cette dose correspond à une concentration finale de 50 mg/ml. Les solutions préparées pour l'injection en bolus restent chimiquement et physiquement stables pendant 3 heures à température ambiante (15–25 °C) ou pendant 12 heures au réfrigérateur (2–8 °C).
Perfusion intraveineuse: Pour une perfusion intraveineuse, Meropenem Labatec i.v. est dissous dans une solution perfusable de NaCl à 0.9% ou de glucose (dextrose) à 5%, de sorte à atteindre une concentration finale de 1-20 mg/ml. La solution perfusable préparée avec la solution de NaCl à 0.9% reste chimiquement et physiquement stable pendant 3 heures à température ambiante (15–25 °C) ou pendant 24 heures au réfrigérateur (2–8 °C). Les solutions préparées avec une solution de glucose (dextrose) à 5% doivent être utilisées immédiatement.
Ne pas congeler les solutions.
Les solutions reconstituées se présentent sous une forme limpide ou jaune pâle.
La solution reconstituée injectable ou pour perfusion ne contient pas d'agent conservateur. Pour des raisons d'ordre microbiologique, la solution préparée prête à l'emploi, doit être utilisée immédiatement après sa reconstitution. À usage unique seulement. Jeter le reste de solution après emploi. Lorsqu'une solution n'est pas utilisée immédiatement, les délais et conditions de son utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

Numéro d’autorisation

59463 (Swissmedic).

Présentation

Meropenem Labatec substance sèche 500 mg flac 10 × 20 ml. [A]
Meropenem Labatec substance sèche 1 g flac 10 × 20 ml. [A]

Titulaire de l’autorisation

Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève).

Mise à jour de l’information

Juin 2020

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