Composition

Principe actif:chlorhydrate dedonépézil.
Excipients:Mannitolum,Lactosummonohydricum,Maydisamylum,Hypromellosum,Crospovidonum,Silicacolloidalisanhydrica,Magnesiistearas;Aromatica:Aspartamum.Les comprimésorodispersiblesà 10 mg contiennent en outre le colorant E172.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimésorodispersiblesà 5 mg et 10 mg de chlorhydrate dedonépézil.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement symptomatique de la démence de type Alzheimer dans ses formes légères à modérées.

Posologie/Mode d’emploi

Adultes
Des essais cliniques contrôlés ont montré que5 mg et 10 mgduchlorhydrate dedonépézilen une seule prise quotidienne sont des doses efficaces. Bien que la dose de 10 mg ne se soit pas révélée meilleure de manière statistiquement significative, les résultats indiquent que certains patients peuvent tirer profit d’une dose plus élevée.
Le traitement sera instauré à la dose de 5 mg par jour en une seule prise quotidienne. La posologie de 5 mg/jour sera maintenue pendant au moins 1 mois, durée nécessaire pour évaluer la réponse clinique au traitement et pour atteindre l’état d’équilibre des concentrations plasmatiques dedonépézil. Après l’évaluation clinique de ce premier mois de traitement avec 5 mg/jour, la dose quotidienne pourra passer à 10 mg/jour en une seule prise quotidienne.
La dose quotidienne maximale recommandée est de 10 mg. Des doses quotidiennes supérieures à 10 mg n’ont pas fait l’objet d’essais cliniques.
Le traitement sera poursuivi aussi longtemps que les avantages dépassent les risques pour le patient. C’est pourquoi le rapport bénéfices/risquesdeDonepezil-TevaODTdoit être régulièrement évalué en fonction des performances cognitives et des activités quotidiennes ainsi que de la tolérance.
À l’arrêt du traitement, une atténuation progressive des effets favorables dudonépézils’observe. Aucune indication n’existe suggérant l’existence d’un effet rebond à l’arrêt subit du traitement.
Instructions spéciales pour le dosage
Patients âgés
Le même schéma posologique s’applique au sujet âgé.
Atteinte rénale ou hépatique
Le même schéma posologique s’applique aux patients ayant une atteinte rénale ou un trouble léger à modéré de la fonction hépatique (voir «Pharmacocinétique»).
Chez les femmes atteintes de cirrhose hépatique compensée (ChildPughA et B), la dose quotidienne maximale est de 5 mg.
Enfants et adolescents
La sécurité d’emploi et l’efficacitédeDonepezil-TevaODTn’ayant pas été étudiées chez l’enfant et l’adolescent, son administration aux enfants et aux adolescents n’est pas recommandée.
Mode d’administration correct
Donepezil-TevaODTdoit être pris une fois par jour le soir, immédiatement avant le coucher. Lors de l’apparition de troubles du sommeil, la prise des comprimés peut être différée au matin, pour autant que les effets indésirables cholinergiques ne limitent pas la prise matinale.
Poser les comprimésorodispersiblesDonepezil-TevaODTsur la langue et avaler avec ou sans eau après la désintégration.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, aux dérivéspipéridiniquesou à l’un des excipients (voir «Composition»).
Donepezil-TevaODTne doit pas être administré aux patients souffrant de cirrhose hépatique décompensée (ChildPughC).

Mises en garde et précautions

Anesthésie
En tant qu’inhibiteurde lacholinestérase,ledonépézilpeut renforcer une relaxation musculaire de typesuccinylcholinelors d’une narcose.
Système cardio-vasculaire
En raison de leur action pharmacologique, les inhibiteursde lacholinestérase peuvent exercer un effet vagotonique sur le rythme cardiaque, provoquant par exemple une bradycardie. L’éventualité de cet effet doit être prise en compte notamment chez les patients atteints d’un syndrome sinusal ou d’autres troubles du système de conduction cardiaque supraventriculaire, tels qu’un bloc sino-auriculaire ou auriculo-ventriculaire.
Des syncopes et des crises d’épilepsie ont été rapportées. Lors de l’examen de tels patients, la possibilité d’un bloc cardiaque ou de longues pauses sinusales doit être prise en considération.
Tractus gastro-intestinal
Lescholinomimétiquespeuvent augmenter la production d’acide gastrique. Les patients ayant un risque élevé d’ulcères gastriques, comme par exemple les patients présentant des antécédents d’ulcères ou ceux qui suivent un traitement concomitant par des AINS, seront surveillés. Toutefois, dans les essais cliniques, l’incidence des ulcères peptiques et des hémorragies gastro-intestinales n’était pas plus élevée dans le groupe traité parledonépézilque dans celui sous placebo.
Système nerveux
On admet que les cholinergiques peuvent déclencher des crises convulsives généralisées. Toutefois, les convulsions peuvent également être une manifestation de la maladie d’Alzheimer.
Les cholinergiques ont vraisemblablement le potentiel d’exacerber ou de déclencher des symptômes extrapyramidaux.
Appareil respiratoire
Étant donné leur action cholinergique, les inhibiteursde lacholinestérasenedoivent être prescritsqu’avec prudence aux patients présentant des antécédents d’asthme ou d’autres pneumopathies obstructives.
L’administration concomitantededonépézilavec d’autres inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, avec des agonistes ou des antagonistes du système cholinergique doit être évitée.
Mortalité lors d’études cliniques portant sur la démence vasculaire
Trois études cliniques de 6 mois réalisées avec des personnes remplissant les critères NINDS-AIREN de démence vasculaire probable ou possible ont été effectuées.
Les critères NINDS-AIREN servent à identifier les patients dont la démence semble reposer exclusivement sur des causes vasculaires et à exclure les patients atteints de la maladie d’Alzheimer.

 
* Test exact de Fisher (bilatéral).
La plus grande partie des décès observés chez les patients ayant reçu soit dudonépézil, soit un placebo semble être la conséquence des différentes déficiences vasculaires prévisibles dans une population de cet âge et souffrant de maladies de fond vasculaires. Une analyse de tous les événements vasculaires à issue fatale ou non fatale a montré qu’il n’y avait aucune différence dans la fréquence de ces événements entre le groupedonépézilet le groupe placebo.
Considérant les résultatspoolésd’essais portant sur la maladie d’Alzheimer (n= 4146), ainsi que d’autres essais portant sur la démence, y compris la démence vasculaire (n= 6888), le taux de mortalité est numériquement plus élevé dans le groupe placebo que dans le groupedonépézil.

Interactions

Des études conduites sur le cytochrome P450 provenant d’hépatocytes humains ont démontré que le CYP2D6 et le CYP3A4 sont les principalesisoenzymesresponsables du métabolisme in vitro dudonépézil.
Le métabolisme dudonépézilest lent et ne semble pas saturable aux doses thérapeutiques administrées. Ce constat rejoint l’observation selon laquelle le  donépézilet/ou un de ses quelconques métabolites n’inhibent pas le métabolisme de la théophylline, de lawarfarine, de la cimétidine, de ladigoxine, de larispéridone, de lasertralineou dukétoconazolechez l’être humain. Le métabolismedudonépéziln’est pas influencé par l’administration concomitante dedigoxine, de cimétidine, dethioridazine, derispéridone, decarbidopa/lévodopaou desertraline. Dans une étude réalisée auprès de patients parkinsoniens sous traitement optimal parcarbidopa/lévodopa, l’administration dedonépézilpendant 21 jours a augmenté les taux sanguins delévodopaet decarbidopa. Dans le cas de lalévodopa, l’augmentation était de 20 à 30%, sans toutefois être cliniquement pertinente. Dans cette étude, aucun effet sur l’activité motrice n’a été observé.
L’administration d’inhibiteurs du CYP3A4 comme par ex. lekétoconazoleet l’érythromycine, ou d’inhibiteurs du CYP2D6 comme laquinidineen même temps que ledonépézilpeut inhiber in vitro le métabolisme de ce dernier. Dans uneétude sur des volontaires sains, lekétoconazolea induit une augmentation d’environ 30% des concentrations moyennes dedonépézil. Cette augmentation n’est probablement pas cliniquement significative. Les inducteurs enzymatiques comme la rifampicine, laphénytoïne, lacarbamazépineet l’alcool pourraient abaisser les taux plasmatiques dedonépézil. Comme on ignore l’ampleur de l’inhibition ou de l’induction possible, de telles associations médicamenteuses seront utilisées uniquement avec prudence.
Aucune donnée sur les interactions avec l’acénocoumarolet lephenprocoumonen’est disponible.
Ledonépézila toutefois un potentiel d’interaction avec les médications anticholinergiques et les bloquants neuromusculaires non dépolarisants. Un traitement simultané par des substances telles que lasuccinylcholine, qui est métabolisée parlacholinestérase, des agonistes cholinergiques ou des bêtabloquants, qui influencent le système de conduction cardiaque, peut majorer leur effet par synergie. Une étudein vitron’a toutefois mis en évidence que des effets minimes dudonépézilsur l’hydrolyse de lasuccinylcholine.
Dans une étude menée sur 12 volontaires sains, l’administration répétée de 5 mg dedonépézil(à l’état d’équilibre) n’a pas modifié notablement la pharmacocinétique d’une dose unique de 50 mg dethioridazine.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n’existe pas d’étude clinique contrôlée chez la femmeenceinte.Lesexpériences conduites chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène, mais une faible toxicitéfoetaleavec des doses élevées a été observée (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l’être humain n’est pas connu.
Durant la grossesse,Donepezil-TevaODTne devrait pas être administré, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
On ignore si ledonépézilpasse dans le lait maternel. Il ne faut pas allaiter durant le traitement par ledonépézil.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

La maladie d’Alzheimer peut altérer l’aptitude à participer activement à la circulation routière et à utiliser des machines. Par ailleurs, ledonépézilpeut, particulièrement au début du traitement ou lors d’une augmentation de la dose, provoquer de la fatigue, des vertiges et des crampes musculaires. Le médecin traitant devra évaluer régulièrement la capacité des patients Alzheimer à prendre part activement au trafic routier et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents en relation avec le traitement parDonepezil-TevaODT sont la diarrhée, la nausée, les céphalées, les crampes musculaires, la fatigue, les vomissements et l’insomnie.Ces effets indésirables étaient généralement de nature légère et transitoire et ont disparu lors de la poursuite du traitement sans adaptation posologique.
Les effets indésirables plus fréquents que les cas isolés sont présentés en fonction de la classe d’organeset de leur fréquence, avec les définitions suivantes: très fréquents(≥10%),fréquents(≥1%–<10%),occasionnels(≥0,1%–<1%),rares(≥0,01%–<0,1%),très rares(<0,01%)
Infections
Fréquent:rhume.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent:anorexie.
Troubles psychiatriques
Fréquents:hallucinations, agitation, comportement agressif, rêves anormaux et cauchemars.
Ces effets indésirables ont disparu après une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement.
Système nerveux
Fréquents:syncope, étourdissements, insomnies.
Occasionnel:convulsions.
Rare:symptômesextrapyramidaux.
Lors de l’examen des patients en relation avec une syncope ou des convulsions, l’éventualité d’un blocage cardiaque ou d’un prolongement des pauses sinusales doit être envisagée(voir«Mises en garde et précautions»).
Troubles cardiaques
Occasionnel:bradycardie.
Rares:bloc sinoauriculaire, bloc auriculoventriculaire.
Troubles gastrointestinaux
Très fréquents:diarrhée(10%),nausée(11%).
Fréquents:vomissements,symptômesgastro-intestinaux.
Occasionnels:hémorragiegastrointestinale,ulcèregastroduodénal.
Troubleshépato-biliaires
Rare:dysfonctionnement hépatique, y compris hépatite.
En cas de dysfonctionnement hépatique d’origine inconnue, un arrêt du traitement parDonepezil-TevaODTdoit être envisagé.
Troubles cutanés
Fréquents:éruption cutanée, prurit.
Troublesmusculosquelettiques
Fréquent:crampes musculaires.
Troubles rénaux et urinaires
Fréquent:incontinence urinaire.
Troubles généraux
Très fréquent:céphalées(10%).
Fréquents:fatigue, douleurs.
Investigations
Occasionnel:légère augmentation de la concentration sérique de la créatine kinase musculaire.
Blessures
Fréquent:accidents

Surdosage

La dose létale moyenne estimée pour une administration unique dedonépézilest de 45 mg/kg chez la souris, de 32 mg/kg chez le rat, ce qui correspond approximativement à environ 225 fois et 160 fois la dose maximale conseillée chez l’être humain (10 mg/jour). En expérimentation animale, les signes toxiques sont dose-dépendants. A des doses toxiques, des symptômes comme mouvements spontanés réduits, position ventrale, marche hésitante, larmoiement, convulsions cloniques, dépression respiratoire,hypersalivation, myosis, fasciculation, abaissement de la température corporelle superficielle ont été observés.
Un surdosage par les inhibiteursde lacholinestérase peut provoquer une crise cholinergique caractérisée par des nausées sévères, des vomissements, unehypersalivation, des sueurs, une bradycardie, une hypotension artérielle, une dépression respiratoire, un collapsus et des convulsions. Une faiblesse musculaire croissante est possible, pouvant conduire ou décès si les muscles respiratoires sont affectés.
Comme dans tous les cas de surdosage, les mesures générales de première urgence seront mises enoeuvre. Des anticholinergiques tertiaires tels que l’atropine peuvent servir d’antidote en cas de surdosagededonépézil.L’administration de sulfate d’atropine eni.v. en augmentant progressivement la dose jusqu’à l’obtention de l’effet désiré est recommandée.
Des réactions atypiques de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque ont été observées lors de l’administration concomitante d’autrescholinomimétiqueset d’anticholinergiques quaternaires (comme par ex. leglycopyrrolate). On ignore si ledonépézilet/ou ses métabolites sontdialysables(par hémodialyse, dialyse péritonéale ouhémofiltration).

Propriétés/Effets

Code ATC: N06DA02
Mécanisme d’action
Ledonépézilest un inhibiteur spécifique et réversible de l’acétylcholinestérase, cholinestérase prédominante dans le cerveau. L’activité inhibitrice dudonépézilsur l’acétylcholinestérase est 1000 fois supérieure à celle qu’il a sur labutyrylcholinestérase, cholinestérase prédominante hors du système nerveux central.
Pharmacodynamie
En tant qu’inhibiteur del’AChE, ledonépézilrenforce les fonctions cholinergiques dans le système nerveux central, d’où son utilité thérapeutique. L’enzymeAChEse trouvant également hors du système nerveux central dans les hématies, la mesure de l’activité del’AChEau niveau des membranes érythrocytaires constitue un index pour la pharmacodynamie dudonépézil. Ce marqueur indirect a été étudié aussi bien lors de certains essais pharmacocinétiques/pharmacodynamiques sur l’être humain qu’au cours d’essais cliniques contrôlés.
Les concentrations plasmatiques dedonépézilet les mesures de l’inhibition del’AChEconfirment que les taux dedonépézilsont prédictifs de ses effets pharmacodynamiques sur les sujets d’essais cliniques.
Efficacité clinique
Les essais cliniques réalisés chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer ont montré qu’une fois l’état d’équilibre atteint, une seule administration quotidiennededonépézil5 mg entraîne une inhibition de l’activité del’AChEde l’ordre de 63,5%, valeur qui s’élève à 77,3% pourledonépézil10 mg. L’activité del’AChEétait mesurée au niveau des membranes érythrocytaires après administration d’Aricept. L’inhibition de l’acétylcholinestérase (AChE) provoquée par ledonépézildans les hématies est étroitement corrélée à ses effets au niveau du cortex cérébral. En outre, une corrélation significative entre les taux plasmatiques dedonépézil, l’inhibition del’AChEet les modifications sur l’échelle d’évaluation ADAScog(AlzheimerDiseaseAssessmentScale, CognitiveSubscale) a pu être démontrée. Le test psychométrique ADAScogest sensible et bien validé. Il examine certaines performances cognitives, notamment la mémoire, le sens de l’orientation, l’attention, la compréhension, le langage et le comportement pratique.
Deux études randomisées en double aveugle (durée du traitement de 12 et de 24 semaines) ont montré des différences statistiquement significatives entreledonépézil(5 et 10 mg en une seule prise quotidienne) et le placebo sur toutes les mesures faites avec les deux procédés d’évaluation d’efficacité primaire que sont l’ADAScog(voir ci-dessus) et la CIBI-C plus (Clinician’sInterviewBasedImpression of Change, Plus Version). La CIBI-C Plus mesure globalement les modifications de la «capacité fonctionnelle» du patient, cette dernière étant déterminée par l’examen de quatre domaines fonctionnels principaux (généralités, perception, comportement et activités de la vie quotidienne). L’analyse des variables d’efficacité secondaires au moyen du MMSE (Mini Mental StateExamination) et du CDR-SB (ClinicalDementiaRatingScale–Sumof the Boxes) vient renforcer les résultats des analyses d’efficacité primaires. Dans ces deux études, les performances cognitives des patients atteints de lamaladie d’Alzheimer ont été améliorées temporairement ou le traitement a retardé l’aggravation des symptômes.Ledonépéziln’influence pas le processus de dégénérescence lié à la maladie d’Alzheimer.

Pharmacocinétique

Absorption
L’administration oralededonépézilentraîne des taux plasmatiques reproductibles. La concentration maximale est atteinte 3 à 4 heures après l’administration. L’augmentation de la concentration plasmatique et de l’AUC est proportionnelle à la dose administrée. La demi-vie terminale est d’environ 70 heures, de sorte que l’administration d’une dose par jour permet d’atteindre progressivement la concentration plasmatique à l’état d’équilibre, environ 2 à 3 semaines après le début du traitement. Une fois l’état d’équilibre atteint, la concentration plasmatique dudonépézilet, par conséquent, son activité pharmacodynamique nesubissentplus que d’infimes variations. La concentration maximale moyenne est de 34,1ng/ml pour la dose de 5 mg et de 60,5ng/ml pour la dose de 10 mg.
L’absorption dudonépéziln’est pas influencée par la prise d’aliments ni par le moment de la prise du médicament (matin ou soir).
Ledonépézilest bien absorbé. Toutefois, la biodisponibilité orale absoluedudonépéziln’est pas connue.
Distribution
Le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 12 l/kg. Ledonépézilest lié à 96% environ aux protéines plasmatiques humaines (principalement l’albumine (env. 75%) et la glycoprotéine acide alpha-1 (env. 21%), à des concentrations allant de 2 à 1000ng/ml). La distribution dudonépézildans les divers tissus de l’organisme n’a pas été étudiée de manière exhaustive. Dans une étude menée sur des sujets sains masculins volontaires, 240 heures après l’administration d’une dose unique de 5 mg dedonépézilmarqué au carbone 14, 28% de la radioactivité n’étaient pas retrouvés, ce qui laisse présumer que le dedonépézilet/ou ses métabolites restent dans l’organisme pendant plus de 10 jours.
Le rapport moyen des concentrations entre le liquide céphalo-rachidien et le plasma est de 15,7%.
Métabolisme et élimination
Ledonépézilsubit un métabolisme hépatique et la principale voie d’élimination, tant de la substance initiale que de ses métabolites, est rénale. En effet, 79% de la dose récupérée a été retrouvée dans les urines et les 21% restants dans les fèces. De plus, la substance initialedonépézilest le principal produit d’éliminationdans l’urine. Les principaux métabolites dudonépézilsont les métabolites suivants: M1 et M2 (par Odésalkylationet hydroxylation), M11 et M12 (parglucuronisationde M1 et M2), M4 (par hydrolyse) et M6 (par N-oxydation).
Rien n’indique une circulation entéro-hépatique dudonépézilet/ou de l’un de ses métabolites. Les concentrations plasmatiques dudonépézildéclinent avec une demi-vie d’environ 70 h.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Chez le patient âgé atteint de la maladie d’Alzheimer, les concentrations plasmatiques moyennes dedonépézilet les valeurs moyennes de l’élimination plasmatique (déterminées lors du monitoring thérapeutique) sont comparables à celles des volontaires sains jeunes.
Atteinte rénale
Après administration d’une dose unique et de doses multiples, la clairance dedonépézilne subit pas de modification chez l’insuffisant rénal; une adaptation posologique n’est donc pas nécessaire.
Atteinte hépatique
Après administration d’une dose unique, la clairance dedonépézilest réduite d’environ 20% chez le porteur d’une cirrhose alcoolique stable (ALAT, ASAT: normal à environ 4 fois la valeur supérieure de la norme), par rapport au patient ayant une fonction hépatique intacte. Chez les femmes atteintes de cirrhose hépatique stable (ChildPughA et B), un doublement de l’AUC dudonépézila été observé. Un ajustement de la dose initiale (5 mg) n’est pas nécessaire. Une augmentation éventuelle de la dose à 10 mg (voir «Posologie/Mode d’emploi») nécessite une surveillance particulièrement stricte.Donepezil-TevaODTne doit pas être administré aux patients souffrant de cirrhose hépatique décompensée (ChildPughC).
Sexe, appartenance ethnique, nicotine
Ni le sexe, ni l’appartenance ethnique, ni des antécédents de tabagisme n’ont une influence cliniquement significative sur la concentration plasmatique dudonépézil.

Données précliniques

Ledonépéziln’a pas montré d’action mutagène dans les tests de mutation sur des cellules de bactéries et de mammifères. Des effetsclastogènesisolés ont été observés in vitro à des concentrations déjà toxiques pour les cellules et supérieures à 3000 fois les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre. Dansun modèle de micronoyau de souris, aucun effetclastogèneou autre effetgénotoxiquen’a été constaté in vivo. Les études de cancérogénicité de longue durée n’ont mis en évidence aucun potentiel oncogène chez le rat et la souris.
Des études tératologiques conduites sur des femelles de rats gravides avec une dose dedonépézilenviron 80 fois plus forte que la dose normale chez l’être humain, ainsi que sur des lapines avec une dose 50 fois plus forte, n’ont fourni aucun signe indiquant un éventuel effet potentiel tératogène. Toutefois, un essai conduit sur des femelles de rats gravides auxquelles environ 50 fois la dose prescrite chez l’être humain avait été administrée du 17e jour gestationnel au 20e jour suivant la mise bas, a révélé une légère augmentation du nombre des mort-nés et une diminution du taux de survie jusqu’au 4e jour après la naissance. En revanche, la dose immédiatement inférieure testée (environ 15 fois la dose recommandée chez l’être humain) n’a entraîné aucun effet de ce genre.

Remarques particulières

Stabilité
Donepezil-TevaODTne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
ConserverDonepezil-TevaODThors de la portée des enfants.Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Numéro d’autorisation

60'386(Swissmedic).

Présentation

Donepezil-TevaODT comprimésorodispersibles5 mg 28 (blanc)
Donepezil-TevaODT comprimésorodispersibles5 mg 98 (blanc)
Donepezil-TevaODT comprimésorodispersibles10 mg 28 (jaune)
Donepezil-TevaODT comprimésorodispersibles10 mg 98 (jaune)   [B]

Titulaire de l’autorisation

TevaPharmaSA, Basel.

Mise à jour de l’information

Février 2012