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Information professionnelle sur Letrozol-Teva comprimés pelliculés:Teva Pharma AG
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PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: Letrozolum.
Excipients: Color.: Indigotinum (E132), Tartrazinum (E102); Excip. pro compr. obduct.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 2.5 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement adjuvant du cancer du sein au stade précoce (en présence de récepteurs positifs aux estrogènes ou progestérone ou statut inconnu), chez la femme ménopausée.
Traitement adjuvant du cancer du sein au stade précoce (en présence de récepteurs positifs aux estrogènes ou progestérone ou statut inconnu), chez la femme ménopausée ayant reçu un traitement adjuvant par le tamoxifène pendant 5 ans (thérapie adjuvante étendue).
Traitement du cancer du sein au stade avancé, chez la femme ménopausée (ménopause naturelle ou artificielle) dont la tumeur présente des récepteurs positifs aux estrogènes ou à la progestérone ou que leur statut ne soit pas connu.

Posologie/Mode d’emploi

Patientes adultes
La posologie recommandée est de 2.5 mg de Letrozol-Teva 1 fois par jour (1×/j), pris au cours ou en dehors des repas (cf. «Pharmacocinétique; Absorption»).
La thérapie adjuvante par Letrozol-Teva doit être effectuée pendant 5 ans ou jusqu'à l'apparition d'une récidive.
La thérapie adjuvante étendue par Letrozol-Teva suite au traitement de 5 ans par le tamoxifène doit être poursuivie jusqu'à l'apparition d'une récidive.
Chez les patientes présentant un cancer du sein au stade avancé, le traitement doit être poursuivi jusqu'à l'apparition d'une progression tumorale.
Instructions spéciales pour la posologie
Posologie en cas d'insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique légère à modérée (score Child-Pugh A ou B). Une surveillance étroite s'impose chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh C) (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Posologie en cas d'insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≥10 ml/min). Les données sont insuffisantes chez les patientes présentant une clairance de la créatinine <10 ml/min (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Pédiatrie
Letrozol-Teva ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent.
Patientes âgées
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes âgées.
Mode d'administration
Letrozol-Teva peut être pris au cours ou en dehors des repas, car l'alimentation n'a aucun effet sur l'importance de l'absorption.
Dose oubliée
Une dose oubliée doit être prise aussitôt que la patiente s'en aperçoit. Toutefois, dans le cas où il est presque l'heure de la prise de la dose suivante, la patiente ne doit pas prendre la dose oubliée, mais poursuivre son schéma posologique normal. Les doses ne doivent pas être doublées car des doses quotidiennes supérieures à la dose recommandée de 2.5 mg peuvent entraîner une augmentation de l'exposition systémique plus que proportionnelle à la dose (cf. «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Statut endocrinien préménopausal.
Grossesse, allaitement (voir «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques»).

Mises en garde et précautions

État ménopausique
Chez les patientes dont l'état postménopausique ne semble pas évident, il faut, avant de débuter le traitement, déterminer les taux de LH, de FSH et/ou d'estradiol afin d'établir clairement le statut ménopausique.

Interactions

L'administration concomitante de Letrozol-Teva et de tamoxifène, d'autres anti-estrogènes ou de traitements à base d'estrogènes doit être évitée, car ces substances peuvent diminuer l'action pharmacologique du létrozole (cf. «Interactions»).
Effets sur les os
Letrozol-Teva diminue les concentrations d'estrogènes circulants et peut par conséquent entraîner une diminution de la densité minérale osseuse lors d'un traitement de longue durée. Dans une étude contrôlée contre placebo, des cas d'ostéoporose et de fractures ont plus souvent été observés sous létrozole que sous placebo. Chez les femmes présentant une ostéoporose ou un risque d'ostéoporose, il faut, lors du traitement adjuvant par Letrozol-Teva, déterminer la densité osseuse par ostéodensitométrie au début du traitement, puis à intervalles réguliers. Le cas échéant, une prophylaxie ou un traitement de l'ostéoporose devra être instauré et soigneusement surveillé.
Letrozol-Teva contient le colorant azoïque tartrazine (E102). Les patients hypersensibles aux colorants azoïques, à l'acide acétylsalicylique ainsi qu'aux médicaments antirhumatismaux et aux analgésiques (inhibiteurs des prostaglandines) ne doivent pas prendre Letrozol-Teva.
Insuffisance rénale
Letrozol-Teva n'a pas fait l'objet d'études cliniques chez les patientes présentant une clairance de la créatinine <10 ml/min. Le rapport bénéfice/risque devra être examiné attentivement avant une administration de Letrozol-Teva chez de telles patientes.
Insuffisance hépatique
Chez les patientes avec insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C) l'exposition systémique et la t½ terminale étaient env. 2× plus élevées que chez les volontaires saines (cf. «Pharmacocinétique»). C'est pourquoi ces patientes doivent être surveillées étroitement Des données cliniques portant sur des doses réitérées ne sont pas disponibles.
Interactions
Le létrozole est métabolisé essentiellement dans le foie. La clairance métabolique du létrozole est déterminée par les enzymes CYP3A4 et CYP2A6 du cytochrome P450. Par conséquent, les médicaments connus pour exercer des effets sur le CYP3A4 et le CYP2A6 peuvent influencer l'élimination systémique du létrozole. Le métabolisme du létrozole semble présenter une faible affinité pour le CYP3A4 car une saturation de cette enzyme n'a pas été possible, même à des concentrations plus de 150 fois supérieures aux concentrations plasmatiques de létrozole observées dans la situation clinique typique à l'état d'équilibre.
Médicaments susceptibles d'augmenter la concentration sérique de létrozole
Les inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2A6 pourraient diminuer la métabolisation du létrozole et provoquer ainsi une augmentation des concentrations plasmatiques de létrozole. L'administration concomitante de médicaments inhibant fortement ces enzymes (inhibiteurs puissants du CYP3A4: entre autres itraconazole, posaconazole, voriconazole, cobicistat, ritonavir, clarithromycine et télithromycine; inhibiteurs puissants du CYP2A6) peut augmenter l'exposition au létrozole. La prudence est donc recommandée lors de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2A6.
Médicaments susceptibles de diminuer la concentration sérique de létrozole
Les inducteurs du CYP3A4 pourraient accélérer la métabolisation du létrozole et provoquer ainsi une diminution des concentrations plasmatiques de létrozole. L'administration concomitante de médicaments inducteurs du CYP3A4 (p.ex. phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis) peut diminuer l'exposition au létrozole. La prudence est donc recommandée lors de l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4. Aucun médicament inducteur du CYP2A6 n'est connu à ce jour.
L'administration concomitante non indiquée de létrozole (2.5 mg) et de tamoxifène (20 mg/j) a entraîné une diminution moyenne de la concentration plasmatique de létrozole de 38% (cf. «Mises en garde et précautions»). Le létrozole n'a pas eu d'effets sur la concentration plasmatique de tamoxifène.
Les expériences cliniques issues des études sur le traitement de deuxième intention du cancer du sein montrent que ni l'effet thérapeutique ni l'apparition d'effets indésirables du traitement par le létrozole ne sont augmentés lorsque le létrozole est administré immédiatement après le tamoxifène.
Médicaments dont les concentrations sériques systémiques pourraient être influencées par le létrozole
In vitro, le létrozole inhibe l'isoenzyme CYP2A6 et dans une moindre mesure l'isoenzyme CYP2C19 du cytochrome-P450; la pertinence clinique de cette observation est cependant inconnue. La prudence est donc recommandée lors de l'administration concomitante de létrozole et de médicaments dont l'élimination dépend essentiellement du CYP2C19 et qui présentent une marge thérapeutique étroite (p.ex. phénytoïne et clopidogrel). Aucun substrat du CYP2A6 ayant une marge thérapeutique étroite n'est connu à ce jour.
Les études d'interactions cliniques réalisées avec la cimétidine (connue pour être un inhibiteur non spécifique du CYP2C19 et du CYP3A4) et la warfarine (un substrat sensible du CYP2C9 avec une marge thérapeutique étroite, utilisé fréquemment en traitement associé dans la population cible du létrozole) ont révélé que l'administration concomitante de létrozole et de ces médicaments n'entraîne aucune interaction cliniquement pertinente.Une revue des données des études cliniques n'a montré aucune autre interaction cliniquement pertinente avec d'autres médicaments fréquemment prescrits.

Grossesse/Allaitement

Letrozol-Teva est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (voir «Contre-indications»).
Des cas d'avortements spontanés et de malformations congénitales ont été rapportés après la commercialisation chez des enfants dont les mères avaient pris Letrozol-Teva pendant la grossesse (cf. «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»). Le médecin doit informer les femmes en âge de procréer, les femmes ménopausées et celles récemment ménopausées de la nécessité d'une contraception appropriée. Letrozol-Teva est indiqué uniquement chez la femme post-ménopausée (voir «Mises en garde et précautions»).
Aucune donnée adéquate n'existe sur l'utilisation de Letrozol-Teva chez la femme enceinte.
Des études expérimentales chez l'animal ont montré une toxicité de la reproduction (cf. «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Étant donné que de la fatigue et des vertiges ont été observés sous Letrozol-Teva et que de la somnolence a été rapportée occasionnellement, la prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Des effets indésirables sont apparus chez 80% des patientes lors de la thérapie adjuvante et lors de la thérapie adjuvante élargie, ainsi que chez environ un tiers des patientes traitées lors du traitement du cancer du sein au stade avancé. Les effets indésirables observés étaient généralement de nature légère à modérée.
Les effets indésirables les plus souvent mentionnés lors des études cliniques étaient: bouffées de chaleur, hypercholestérolémie, hyperhidrose et fatigue (y compris léthargie, malaise et asthénie). De nombreux effets indésirables (par ex. bouffées de chaleur, alopécie et saignements vaginaux) sont attribuables aux conséquences de la privation d'œstrogènes.
Les effets indésirables ci-après ont été observés dans le cadre d'études cliniques ainsi que de la phase post-marketing.
Fréquences: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (essentiellement basé sur les déclarations spontanées de la surveillance du marché, une fréquence précise ne peut pas être évaluée).
Infections et infestations
Occasionnels: infections des voies urinaires.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: leucopénie.
Affections du système immunitaire
Fréquence inconnue: réaction anaphylactique, angiœdème.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: hypercholestérolémie (jusqu'à 42%).
Fréquents: appétit diminué, augmentation de l'appétit, poids augmenté.
Occasionnels: poids diminué.
Affections psychiatriques
Fréquents: dépression.
Occasionnels: anxiété, nervosité, irritabilité.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées, sensation vertigineuse, vertiges.
Occasionnels: somnolence, insomnies, dysesthésie, paresthésie, hypoesthésie, troubles du goût, atteinte de la mémoire, syndrome du canal carpien.
Affections oculaires
Occasionnels: vision trouble, irritation oculaire, cataracte.
Affections cardiaques
Fréquents: palpitations.
Occasionnels: tachycardie, cardiopathie ischémique (y compris un angor [apparition de novo ou aggravation d'un angor, angor nécessitant une intervention chirurgicale], infarctus du myocarde), insuffisance cardiaque.
Affections vasculaires
Très fréquents: bouffées de chaleur (jusqu'à 51%).
Fréquents: hypertension, évènements thromboemboliques veineux.
Occasionnels: hypotension, thrombophlébite superficielle, accident vasculaire cérébral (y compris accidents ischémiques transitoires).
Rares: embolie pulmonaire, thrombose artérielle.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: toux, dyspnée.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: douleur abdominale, nausée, vomissements, dyspepsie, constipation, diarrhée.
Occasionnels: bouche sèche, sécheresse muqueuse, stomatite.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: enzymes hépatiques élevés, hyperbilirubinémie, ictère.
Très rares: hépatite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: hyperhidrose (jusqu'à 26%).
Fréquents: peau sèche, éruption érythémateuse, maculo-papuleuse, psoriasiforme et vésiculaire, alopécie.
Occasionnels: prurit, urticaire.
Fréquence inconnue: érythème multiforme, nécrolyse épidermique toxique.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: arthralgies (jusqu'à 40%).
Fréquents: myalgie, douleurs osseuses, dorsalgie, arthrite, ostéoporose, fractures osseuses.
Fréquence inconnue: doigt à ressaut.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: pollakiurie.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents: saignements vaginaux
Occasionnels: sècheresse vulvovaginale, sécrétions vaginales, douleur mammaire.
Troubles généraux
Très fréquents: fatigue (jusqu'à 26%) (y compris léthargie, asthénie, malaise).
Fréquents: œdème périphérique, douleur thoracique.
Occasionnels: soif, fièvre, œdèmes généralisés.
Effets indésirables cardiaques
Dans l'étude sur le traitement adjuvant, des infarctus du myocarde ont été plus souvent observés sous létrozole que sous tamoxifène, à l'inverse des évènements thromboemboliques veineux plus rarement observés sous létrozole que sous tamoxifène.
Effets indésirables sur le squelette
En ce qui concerne les données de sécurité pour le squelette dans la thérapie adjuvante, voir l'énumération ci-dessus.
Dans la thérapie adjuvante élargie, il y a eu, sous traitement par le létrozole versus placebo, significativement plus de cas d'ostéoporose (12.2% vs 6.4%) ou de fractures (10.4% vs 5.8%) sous létrozole. La durée moyenne du traitement par le létrozole a été de 5 ans versus 3 ans pour le placebo.

Surdosage

Des cas isolés de surdosage avec Letrozol-Teva ont été rapportés. Aucun traitement spécifique d'un surdosage n'est connu. Le traitement devrait être symptomatique et comprendre des mesures de soutien.

Propriétés/Effets

Code ATC: L02BG04
Mécanisme d'action
Le létrozole est un inhibiteur sélectif non stéroïdien de l'aromatase qui inhibe l'aromatase par liaison compétitive à l'hème de la sous-unité du cytochrome-P450 de l'enzyme et réduit ainsi la biosynthèse d'œstrogènes dans tous les tissus.
L'élimination de la stimulation estrogénique est une condition préalable à la réponse tumorale lorsque la croissance du tissu tumoral est estrogénodépendante. Après la ménopause, la synthèse des estrogènes provient essentiellement de l'activité de l'aromatase, qui transforme les androgènes sécrétés par la corticosurrénale – principalement d'androstènedione et la testostérone – en estrone (E1) et en estradiol (E2). La suppression de la biosynthèse des estrogènes dans les tissus périphériques et dans les tissus cancéreux peut être obtenue par une inhibition spécifique de l'aromatase.
Pharmacodynamique
Chez des femmes en post-ménopause en bonne santé, des doses uniques de 0.1/0.5 et 2.5 mg de létrozole ont réduit les taux sériques d'estrone de 75-78% par rapport à la valeur initiale et les taux d'estradiol de 78%. Une réduction maximale a été atteinte en 48-78 h.
Chez les patientes en post-ménopause porteuses d'un cancer du sein à un stade avancé, des doses quotidiennes de 0.1 à 5 mg ont réduit, dans tous les cas, les concentrations plasmatiques d'estradiol, d'estrone et de sulfate d'estrone de 75-95% par rapport à la valeur initiale. Après administration de doses ≥0.5 mg, les concentrations en estrone et en sulfate d'estrone étaient inférieures au seuil de détection, ce qui indique que la suppression estrogénique est plus importante avec ces doses. La suppression de la biosynthèse estrogénique s'est maintenue tout au long du traitement chez toutes ces patientes.
Pharmacodynamie de sécurité
Aucune altération de la stéroïdogenèse surrénale n'a été observée. On n'a constaté aucune modification cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxyprogestérone et d'ACTH, ni de l'activité de la rénine plasmatique chez les patientes ménopausées ayant reçu des doses quotidiennes de létrozole de 0.1 à 5 mg. Les résultats du test de stimulation par l'ACTH réalisé après 6 et 12 semaines de traitement à des doses quotidiennes de 0.1/0.25/0.5/1/2.5 et 5 mg, n'ont indiqué aucun affaiblissement de la production d'aldostérone ou de cortisol. Un complément en glucocorticoïdes et en minéralocorticoïdes n'est donc pas nécessaire.
Les concentrations plasmatiques en androgènes (androstènedione et testostérone) n'ont pas été modifiées chez les femmes ménopausées en bonne santé après administration de doses uniques de 0.1/0.5 et 2.5 mg de létrozole et les concentrations plasmatiques en androstènedione chez les patientes ménopausées recevant des doses quotidiennes de 0.1 à 5 mg de létrozole non plus. L'inhibition de la biosynthèse des estrogènes n'entraîne donc pas d'accumulation des précurseurs androgènes. Le létrozole n'influe pas sur les taux plasmatiques en LH et FSH ni sur la fonction thyroïdienne des patientes (mesurée par dosage de la TSH, de la T4 et l'épreuve de transfert de la T3).
Efficacité clinique
Thérapie adjuvante du cancer du sein
Dans une étude randomisée, en double aveugle (BIG 1-98), menée chez plus de 8'000 patientes en post-ménopause atteintes d'un cancer du sein au stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs, une randomisation dans l'un des groupes suivants a été effectuée: tamoxifène pendant 5 ans (A), létrozole pendant 5 ans (B), tamoxifène pendant 2 ans, suivi de létrozole pendant 3 ans (C) ou létrozole pendant 2 ans suivi de tamoxifène pendant 3 ans (D).
L'étude était conçue pour répondre à deux questions principales:
1. La monothérapie par létrozole durant 5 ans est-elle supérieure à un traitement par tamoxifène pendant 5 ans? 2. Le changement de substance endocrinienne après environ 2 ans est-il supérieur au schéma comprenant la même substance inchangée pendant 5 ans?
L'analyse primaire ayant porté sur la première question a été réalisée après une période de suivi de 26 mois en moyenne (durée médiane de traitement 24 mois) et elle a inclus les données des groupes de traitement sans changement (groupes A et B) et les données collectées jusqu'à 30 jours après le changement de traitement (groupes C et D). Le schéma comprenant le létrozole était supérieur au tamoxifène au niveau de l'ensemble des critères d'évaluation, à l'exception de la survie globale et du cancer mammaire controlatéral. Concernant le critère primaire de l'étude, la survie sans maladie (DFS), le létrozole a été significativement plus efficace que le tamoxifène (hazard ratio (HR): 0.81; IC 95%: 0.70-0.93; p = 0.003). La DFS calculée à 5 ans a été de 84.0% pour le létrozole contre 81.4% pour le tamoxifène. Pour la survie globale (OS), il n'y a pas eu de différence significative entre le létrozole et le tamoxifène (166 décès sous létrozole contre 192 décès sous tamoxifène; HR 0.86; IC 95%: 0.70-1.06).
Au terme de l'étude, après un suivi médian de 96 mois (durée médiane du traitement 60 mois), la différence de DFS est restée significative (HR 0.87, IC 95%: 0.78-0.97; p = 0.01). La différence en termes de survie globale est restée statistiquement non significative (HR 0.89, IC 95%: 0.77-1.02). Lors de l'analyse finale, chez n = 4'922 patientes évaluables au total, une réduction du risque d'un cancer du sein invasif controlatéral sous traitement par le létrozole en comparaison avec le tamoxifène a été montrée (HR 0.62; IC 95%: 0.43-0.90).
Concernant la seconde question principale, aucune différence significative n'est apparue entre un changement de traitement après environ deux ans et la poursuite de la même substance pendant 5 ans.
Après une période médiane de traitement de 60 mois, on a observé un risque significativement plus élevé d'infarctus du myocarde sous létrozole versus tamoxifène (1.0% vs 0.5%; risque relatif [RR] 2.0; IC 95%: 1.00-3.99). En revanche, le risque d'événements thromboemboliques veineux était significativement moindre sous létrozole qu'avec tamoxifène (2.1% vs 3.6%; RR 0.57; IC 95%: 0.41-0.80). Il n'y a pas eu de différence significative entre les traitements concernant d'autres événements cardiovasculaires ou cérébro-vasculaires. Un risque significativement plus élevé de fractures osseuses a été constaté sous létrozole versus tamoxifène (10.2% vs 7.2%; RR 1.42; IC 95%: 1.18-1.71), ainsi qu'un risque supérieur d'ostéoporose (5.1% vs 2.7%; RR 1.88; IC 95%: 1.41-2.51).
Un risque significativement abaissé d'hyperplasie ou de cancer de l'endomètre a été rapporté sous létrozole versus tamoxifène (0.2% vs 2.3%; RR 0.11; IC 95%: 0.05-0.24). Les malignomes secondaires de localisation primairement non mammaire ont été également moins fréquents sous létrozole que sous tamoxifène.
Une étude séparée (D2407) de la densité osseuse (BMD), des marqueurs du métabolisme osseux et des taux de lipides sériques, au cours de laquelle 263 patientes ont été traitées par létrozole ou tamoxifène pendant jusqu'à deux ans, a montré une différence significative des changements de la BMD par rapport à la valeur initiale en faveur du tamoxifène. Une diminution médiane de la BMD de -4.1% a été mesurée au niveau lombaire après deux ans sous létrozole contre une augmentation moyenne de +0.3% sous tamoxifène. Les résultats observés au niveau de la BMD des hanches étaient comparables.
Thérapie adjuvante élargie après 5 ans de traitement adjuvant par le tamoxifène
Dans une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée vs. placebo, menée chez 5'168 femmes en post-ménopause atteintes d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs hormonaux positifs ou inconnus, les patientes sans récidive à la fin du traitement standard adjuvant par le tamoxifène (4.5 à 6 ans) ont été randomisées soit dans le groupe létrozole (n = 2'582) soit dans le groupe placebo (n = 2'586).
Dans l'analyse primaire effectuée après un suivi d'une durée médiane de 28 mois (durée médiane de traitement 24 mois), le létrozole a réduit de 42% le risque de récidive du cancer du sein par rapport au placebo (total events pour le létrozole 92 [3.6%] vs. 155 [6%] pour le placebo; HR 0.58; IC 95%: 0.45-0.76, p = 0.00003). Le bénéfice statistiquement significatif pour le létrozole était indépendant du statut ganglionnaire, du statut des récepteurs hormonaux ou d'une chimiothérapie adjuvante préalable. 113 décès au total ont été rapportés (51 [2.0%] sous létrozole, 62 [2.4%] sous placebo). La différence entre les deux groupes n'était pas statistiquement significative (HR 0.82; IC 95%: 0.56-1.19). Dans le groupe des patientes avec des ganglions positifs, le risque de mortalité sous létrozole était réduit significativement (HR 0.61; IC 95%: 0.38-0.97). Chez les patientes avec des ganglions négatifs, aucune différence significative n'a été observée (HR 1.36, IC 95%: 0.68-2.71).
Après une période de suivi d'une durée médiane égale à 28 mois, l'analyse QoL (SF-36) n'a montré aucune différence cliniquement pertinente au niveau des scores mesurés pour santé physique, douleurs et vitalité entre le groupe sous létrozole et le groupe placebo.
Après le décryptage de l'étude, les patientes ont pu passer du placebo au létrozole, si elles le souhaitaient. 1'551 patientes sont passées au létrozole dans un délai médian de 31 mois après l'inclusion dans l'étude.
Lors de l'analyse finale des données de l'étude, après une durée médiane du suivi de 62 mois (durée médiane de traitement 60 mois), la différence de récidives du cancer du sein était statistiquement significative (HR 0.75; IC 95%: 0.63-0.89; p = 0.001) en faveur du létrozole. Indépendamment d'un éventuel changement, il n'y a pas eu de différence significative entre les groupes de traitement pour la survie globale.
Dans l'analyse à 24 mois des résultats de la sous-étude sur la densité osseuse (durée médiane du suivi égale à 61 mois), le létrozole a été associé à une diminution significativement plus marquée de la BMD au niveau de la hanche (diminution médiane 3.8%) par rapport au placebo (diminution médiane 2.0%)
Traitement de première intention du cancer du sein au stade avancé
Une étude clinique en double aveugle contrôlée chez 907 patientes en post-ménopause présentant un carcinome mammaire localisé à un stade avancé ou avec métastases a comparé 2.5 mg de létrozole avec le tamoxifène en traitement de première intention. La conception de l'étude a permis un changement vers l'autre traitement en cas de progression. L'analyse a montré que le létrozole était supérieur au tamoxifène pour les paramètres ci-après: temps médian jusqu'à la progression (critère d'efficacité primaire: 9.4 mois vs 6.0 mois; HR 0.72; IC 95%: 0.62-0.83; p <0.0001); taux de réponse objective total (complete response + partial response; 32% vs. 21%; odds ratio [OR] 1.78; IC 95%: 1.32-2.40; p = 0.0002); temps médian jusqu'à l'échec thérapeutique (9.0 mois vs. 5.7 mois; HR 0.73; IC 95%: 0.64-0.84; p <0.0001). Le létrozole s'est également montré supérieur en ce qui concerne le taux de réponse objective et le temps jusqu'à la progression dans les sous-groupes présentant une tumeur avec des récepteurs hormonaux positifs ou dont le statut était inconnu.
Le létrozole a été supérieur au tamoxifène en ce qui concerne le taux de réponse et le temps jusqu'à la progression aussi bien chez les patientes ayant obtenu au préalable un traitement adjuvant (avec tamoxifène) que chez celles sans traitement adjuvant préalable.
Chez les patientes ≥70 ans, le temps médian jusqu'à la progression était significativement plus long sous létrozole que sous tamoxifène avec 12.1 vs. 5.8 mois. Le taux de réponse global était significativement plus élevé sous létrozole que sous tamoxifène (40.1% vs 18.9%).
L'analyse de la survie globale s'est avérée plus difficile en raison de la conception de l'étude qui permettait un changement entre les groupes de traitement en cas de progression. Lors de la censure de la survie globale au moment du changement, la survie médiane sous létrozole était de 42 mois, sous tamoxifène de 30 mois.
Traitement de deuxième intention du cancer du sein au stade avancé
Deux études cliniques contrôlées chez des patientes en post-ménopause présentant un cancer du sein à un stade avancé et ayant reçu un traitement anti-estrogénique, ont comparé deux doses de létrozole (0.5 mg et 2.5 mg) avec l'acétate de mégestrol d'une part et avec l'aminoglutéthimide d'autre part.
Le létrozole (létrozole 2.5 mg) était significativement supérieur à l'acétate de mégestrol en termes de taux de réponse (24% vs. 16%, p = 0.04) et de temps jusqu'à l'échec thérapeutique (Time to Treatment Failure, p = 0.04). Le temps jusqu'à la progression de la maladie (Time to Progression, p = 0.07) et le taux de survie global (p = 0.2) n'ont à l'inverse pas montré de différence significative.
Dans la deuxième étude, le létrozole (létrozole 2.5 mg) était supérieur à l'aminoglutéthimide en termes de temps jusqu'à la progression (Time to Progression, p = 0.008), de temps jusqu'à l'échec thérapeutique (Time to Treatment Failure, p = 0.003) et en terme de taux de survie global (p = 0.002), mais pas en termes de taux de réponse.

Pharmacocinétique

Absorption
Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal (biodisponibilité absolue moyenne: 99.9%). L'absorption concomitante de nourriture diminue légèrement la vitesse d'absorption. La quantité absorbée (AUC) reste cependant inchangée. Le létrozole peut donc être pris indifféremment pendant ou en dehors des repas.
Distribution
La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine (55%), est d'environ 60%. La concentration du létrozole dans les érythrocytes représente environ 80% de sa concentration plasmatique. Après l'administration d'une dose de 2.5 mg de létrozole marqué au C14, environ 82% de la radioactivité mesurée dans le plasma se rapportaient à la molécule inchangée. L'exposition corporelle aux métabolites est donc faible. La diffusion tissulaire du létrozole est rapide et importante. Son volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 1.87 ± 0.47 l/kg.
Métabolisme et élimination
Le létrozole est essentiellement éliminé (environ 95% de la clairance plasmatique totale) par voie métabolique (Clm = 2.1 l/h), sous la forme d'un métabolite (carbinol) pharmacologiquement inactif. La clairance métabolique du létrozole est relativement lente par rapport au flux sanguin hépatique (environ 90 l/h). On a observé que CYP3A4 et CYP2A6 étaient à même de transformer le létrozole en ce métabolite. La formation de métabolites peu importants et non identifiés, ainsi que l'excrétion rénale et fécale directes ne jouent qu'un rôle mineur dans l'élimination totale du létrozole. Sur une période de deux semaines après l'administration de 2.5 mg de létrozole marqué au C14 à des volontaires ménopausées en bonne santé, 88.2 ± 7.6% de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 3.8 ± 0.9% dans les fèces. Au moins 75% de la radioactivité retrouvée dans les urines dans un délai de 216 h (84 ± 7.8% de la dose) étaient liés à un glucuroconjugué du métabolite principal, environ 9% à 2 métabolites non identifiés et 6% au létrozole inchangé.
La demi-vie apparente d'élimination plasmatique terminale est d'environ 2 à 4 jours.
Linéarité/Non linéarité
Après administration de doses orales uniques allant jusqu'à 10 mg (intervalle posologique de 0.01 à 30 mg) et de doses quotidiennes allant jusqu'à 1.0 mg (intervalle posologique de 0.1 à 5 mg), la pharmacocinétique du létrozole a été proportionnelle à la dose. Après administration quotidienne de 2.5 mg de létrozole, les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes dans un délai de 2 à 6 semaines. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont à ce moment environ 7× plus élevées que les concentrations mesurées après administration d'une dose unique de 2.5 mg et sont 1.5-2× supérieures aux valeurs à l'état d'équilibre extrapolées d'après les concentrations obtenues avec une dose unique. Ces résultats indiquent que la pharmacocinétique du létrozole est faiblement non linéaire. Après administration d'une dose orale unique de 30 mg, une augmentation de l'AUC un peu plus que proportionnelle à la dose a été observée. À des doses quotidiennes de 2.5 et 5 mg, les valeurs de l'AUC ont été environ 3.8 et 12 fois supérieures aux valeurs mesurées après l'administration d'une dose de 1.0 mg, au lieu d'être, comme attendu, 2.5 et 5 fois supérieures à celles-ci. La posologie recommandée de 2.5 mg/jour se situe donc vraisemblablement à la limite à partir de laquelle une disproportionnalité se manifeste, alors que cette disproportionnalité est déjà nettement marquée à une posologie de 5 mg/jour. Cette augmentation plus que proportionnelle à la dose repose vraisemblablement sur la saturation des processus d'élimination métabolique. Les concentrations à l'état d'équilibre ont été atteintes après un à deux mois avec tous les schémas posologiques étudiés (de 0.1 à 5.0 mg par jour). Les concentrations à l'état d'équilibre se maintenant sur une durée prolongée, on peut conclure qu'il ne se produit pas d'accumulation continue de létrozole.
Cinétique pour certains groupes de patientes
Patientes âgées
L'âge n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique du létrozole.
Insuffisance rénale: Dans une étude incluant 16 volontaires présentant une insuffisance rénale de degrés divers (clairance de la créatinine sur 24 h de 9-116 ml/min), aucune influence sur la pharmacocinétique du létrozole après administration d'une dose unique de 2.5 mg n'a été constatée.
En plus de cette étude, une analyse de covariance des données de deux études pivots (étude AR/BC2 et étude AR/BC3) a été réalisée. La clairance de la créatinine calculée (CrCl) (intervalle dans l'étude AR/BC2: de 19 à 187 ml/min; intervalle dans l'étude AR/BC3: de 10 à 180 ml/min) n'a pas montré de rapport statistiquement significatif avec les taux plasmatiques résiduels de létrozole à l'état d'équilibre (Cmin). En outre, les données des études AR/BC2 et AR/BC3 sur le traitement de deuxième intention du cancer du sein métastatique n'ont pas révélé d'effets indésirables du létrozole sur la CrCl ou la fonction rénale.
Pour cette raison, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale (CrCl ≥10 ml/min). On ne dispose que d'informations très limitées pour les patientes atteintes d'insuffisance rénale sévère (<10 ml/min).
Insuffisance hépatique
Dans une étude incluant des volontaires présentant une insuffisance hépatique de degrés divers, les surfaces sous les courbes de concentration (AUC) chez les volontaires présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) étaient en moyenne environ 37% supérieures aux valeurs des volontaires saines; cependant, elles restaient dans la limite observée chez les volontaires ne présentant pas d'insuffisance hépatique.
Dans une étude comparative de pharmacocinétique, après l'administration d'une dose unique de létrozole, les valeurs d'AUC ainsi que de t½ chez 8 patientes avec cirrhose hépatique et insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C) étaient respectivement 95% et 187% plus élevées que chez 8 volontaires saines. Par conséquent, chez les patientes présentant un cancer du sein et une insuffisance hépatique grave, des taux plasmatiques de létrozole plus élevés que chez les patientes sans insuffisance hépatique sont à prévoir.
Cependant, comme aucune augmentation de la toxicité n'a été remarquée chez les patientes qui avaient reçu des doses journalières de 5 à 10 mg, une adaptation de la posologie chez les patientes avec insuffisance hépatique grave n'est pas indiquée; par contre, ces patientes doivent être suivies étroitement.

Données précliniques

L'administration orale de létrozole à des rats femelles a entraîné une diminution des accouplements et des taux de gestation ainsi qu'une augmentation des pertes préimplantatoires.
Les effets pharmacologiques du létrozole ont donné lieu à des réponses squelettiques, neuroendocriniennes et reproductrices dans le cadre d'un essai sur de jeunes rats. La croissance et la maturation osseuses étaient réduites chez les jeunes mâles sous la dose la plus faible (0.003 mg/kg/jour) et augmentées sous la dose la plus faible (0.003 mg/kg/jour) chez les jeunes femelles. La densité minérale osseuse (BMD) était également abaissée chez les femelles sous cette dose. Dans cette même étude ont été rapportées sous toutes les doses testées une diminution de la fertilité accompagnée d'une hypertrophie de l'hypophyse, des altérations testiculaires avec dégénérescence de l'épithélium des canaux séminifères et une atrophie du système de reproduction chez les femelles. A l'exception des dimensions osseuses chez les femelles et des changements morphologiques des testicules, tous les effets observés étaient au moins partiellement réversibles.
Lors d'expérimentations in vitro comme in vivo sur les propriétés génotoxiques, aucun indice de génotoxicité n'a été observé.
Dans une étude conventionnelle de carcinogénicité, des doses de 0.6 à 60 mg/kg/j (environ 1 à 100 fois les doses quotidiennes humaines maximales, sur la base de mg/m²) ont été administrées à des souris par l'intermédiaire d'une alimentation par sonde pendant une durée atteignant jusqu'à 2 ans. Cette étude a montré une augmentation dose-dépendante de l'incidence des tumeurs bénignes du stroma ovarien. L'incidence des carcinomes et des adénomes hépatocellulaires combinés a montré une tendance significative chez les souris femelles lorsque le groupe ayant reçu les fortes doses a été exclu en raison de la faible survie. Dans une étude séparée, les valeurs plasmatiques de l'AUC0–12 h chez des souris ayant reçu une dose de 0.6 mg/kg/j ont été 0.4 fois plus élevées que les valeurs de l'AUC0–24 h chez des patientes atteintes de cancer du sein traitées par la posologie recommandée.
Suite à une étude de carcinogénicité de 104 semaines sur des rats, aucune tumeur dépendante du traitement n'a pu être mise en évidence. Une diminution de l'incidence des tumeurs mammaires malignes et bénignes a été observée chez les rates pour toutes les doses de létrozole.
Dans une étude de carcinogénicité réalisée chez la souris pendant 104 semaines, aucune tumeur liée au traitement n'a été mise en évidence chez les souris mâles. Une augmentation en général dose-dépendante de l'incidence des tumeurs bénignes ovariennes à cellules de la thèque et de la granulosa a été observée chez les souris femelles, à tous les niveaux posologiques de létrozole étudiés. La survenue de ces tumeurs a été attribuée à l'inhibition pharmacologique de la synthèse des estrogènes et elle est éventuellement en rapport avec l'augmentation des taux de LH secondaire à la diminution des taux d'estrogènes circulants.
L'administration orale de létrozole à des rates Sprague-Dawley portantes a entraîné une légère augmentation de l'incidence de malformations fœtales (bombement de la tête et fusion des corps vertébraux/des vertèbres) chez les animaux traités. Aucune malformation semblable n'a été observée chez le lapin blanc de Nouvelle-Zélande. Dans quelle mesure elles sont une conséquence directe des propriétés pharmacologiques (inhibition de la biosynthèse des estrogènes) ou la manifestation d'un effet direct du létrozole n'est pas clair.
Les observations précliniques ce sont concentrées sur celles qui sont en relation avec les effets pharmacologiques connus. Ceux-ci constituent les seuls doutes quant à la sûreté de l'utilisation chez l'être humain basée sur des études chez l'animal. C'est pourquoi Letrozol-Teva est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (cf. «Contre-indications»).

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Letrozol-Teva doit être conservé à température ambiante (15-25 °C) dans l'emballage original. Conserver les médicaments hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

60394 (Swissmedic).

Présentation

Letrozol-Teva 2.5 mg: emballages de 30 et 100 comprimés pelliculés. [B]

Titulaire de l’autorisation

Teva Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Mars 2018.
Numéro de version interne: V5.2

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