Propriétés/Effets

Code ATC
B01AC04
Mécanisme d’action
Le clopidogrel est une prodrogue qui doit être métabolisée par les enzymes du CYP450 pour donner le métabolite actif qui inhibe l’agrégation plaquettaire en inhibant sélectivement et irréversiblement la liaison de l’adénosine diphosphate (ADP) à son récepteur plaquettaire P2Y12 et l’activation consécutive du complexe GPIIb/IIIa par l’ADP. L’agrégation plaquettaire provoquée par des agonistes autres que l’ADP est aussi inhibée en neutralisant l’amplification de l’activation plaquettaire par l’ADP libérée.
L’effet du clopidogrel est lié à une modification irréversible du récepteur plaquettaire de l’ADP. Les plaquettes des sujets traités par le clopidogrel sont modifiées pour leur durée de vie restante (soit 7-10 jours environ) et le retour à une fonction plaquettaire normale correspond à la période de renouvellement des plaquettes.
Pharmacodynamique
Une inhibition de l’agrégation plaquettaire statistiquement significative et dose-dépendante a été observée 2 heures après la prise orale d’une dose unique de clopidogrel. L’administration réitérée à raison de 75 mg par jour s’est traduite par une inhibition importante de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP à partir du 1er jour de traitement; cette inhibition augmente progressivement pour atteindre un plateau d’équilibre entre le jour 3 et le jour 7. À l’état d’équilibre, la dose journalière de 75 mg a permis d’obtenir un taux moyen d’inhibition de 40 à 60%.
Ce taux d’inhibition a pu être obtenu dès la première heure (55% d’inhibition) après l’administration d’une dose de charge de 300 mg et maintenu dans le temps avec l’administration journalière de 75 mg.
L’agrégation plaquettaire et le temps de saignement sont revenus progressivement à leurs valeurs initiales, généralement dans les 7 jours après l’arrêt du traitement.
Le métabolite actif étant synthétisé par les enzymes du cytochrome P450 (dont certaines sont soumises à un polymorphisme génétique ou inhibées par d’autres médicaments), tous les patients n’auront pas une inhibition plaquettaire suffisante (voir rubriques "Interactions" ; "Mises en garde et précautions: Pharmacogénétique" ).
Efficacité clinique
L’étude CAPRIE a inclus 19 185 patients présentant un infarctus du myocarde dans les derniers 35 jours ou un accident vasculaire cérébral ischémique dans les 6 mois à 1 semaine précédant l’étude ou une artériopathie périphérique symptomatique. Les patients ont été répartis de façon aléatoire entre un traitement par le clopidogrel à raison de 75 mg/jour ou par l’acide acétylsalicylique à raison de 325 mg/jour et ils ont fait l’objet d’un suivi de 1 à 3 ans (moyenne 1,6 an).
L’efficacité du clopidogrel a été estimée par l’incidence de la survenue de nouveaux accidents ischémiques (critère d’évaluation associant l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral ischémique et le décès d’origine vasculaire) par rapport à l’AAS.
Dans l’analyse en intention de traiter (ITT), 939 événements ont été observés dans le groupe sous clopidogrel et 1020 événements dans le groupe sous AAS (réduction du risque relatif (RRR) 8,7%, [IC à 95%: 0,2 à 16,4]; (p = 0,045). L’analyse de la mortalité globale (critère d’évaluation secondaire) ne montre aucune différence significative entre le clopidogrel (5,8%) et l’AAS (6,0%).
Dans une analyse en sous-groupe par événement qualifiant (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique, artériopathie oblitérante périphérique [AOP]), le bénéfice est apparu plus important (atteignant une significativité statistique de p = 0,003) chez les patients inclus pour AOP (plus particulièrement chez ceux qui avaient aussi un antécédent d’infarctus du myocarde) (RRR = 23,7%; IC: 8,9 à 36,2) et plus faible (non significativement différent de l’AAS) chez les patients inclus pour accident vasculaire cérébral (RRR = 7,3%; IC: -5,7 à 18,7). Chez les patients qui ont été inclus dans l’étude avec comme seul critère un infarctus du myocarde récent, le résultat sous clopidogrel était numériquement inférieur, mais non statistiquement différent de celui sous AAS (RRR= -4,0%; IC: -22,5 à 11,7). De plus, une analyse en sous-groupe par âge a suggéré que le bénéfice du clopidogrel chez les patients de plus de 75 ans était inférieur à celui observé chez les patients âgés de moins de 75 ans. L’étude CAPRIE n’ayant pas été conçue pour évaluer l’efficacité statistique dans les différents sous-groupes, il est difficile de déterminer si les différences dans la réduction relative du risque pour tous les événements qualifiés sont réelles ou dues au hasard.
L’étude CURE a inclus 12 562 patients ayant un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) et se présentant dans les 24 heures suivant le début du plus récent épisode d’angor ou de symptômes en rapport avec une ischémie. Les patients ont reçu de façon aléatoire du clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie de 75 mg par jour) ou du placebo, les deux groupes ont reçu en association de l’AAS (75–325 mg par jour) et d’autres traitements standards. 823 patients (6,6%) ont été traités de façon concomitante par des anti GPIIb-IIIa. Un traitement par héparine a été administré chez plus de 90% des patients et le risque relatif de saignement entre les groupes clopidogrel plus AAS et AAS seul n’a pas été significativement influencé par le traitement concomitant par héparine. Les patients ont été traités pendant une durée allant jusqu’à 1 an. La durée moyenne du traitement a été de 9 mois. Le critère d’évaluation primaire associait le décès cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde ou l’accident vasculaire cérébral. Le nombre de patients présentant l’un de ces événements a été de 582 (9,3%) dans le groupe traité par le clopidogrel et l’AAS vs 719 (11,4%) dans le groupe traité par le placebo et l’AAS correspondant à une réduction du risque relatif (RRR) de 20% (p <0,001). Au-delà de 3 mois de traitement, le bénéfice observé dans le groupe clopidogrel plus AAS n’a pas augmenté, alors que le risque hémorragique persistait. Le nombre de patients atteignant le second critère d’évaluation primaire (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire) a été de 1035 (16,5%) dans le groupe traité par clopidogrel plus AAS et de 1187 (18,8%) dans le groupe traité par AAS seul, c.-à-d. une réduction cliniquement significative du RRR de 14% (p <0,001).
Au cours de l’étude, 2253 patients ont eu une revascularisation coronaire (chirurgicale ou percutanée avec au sans pose de stent), ils ont bénéficié de façon similaire de l’association clopidogrel + AAS vs AAS seul (p= 0.002).
Ce bénéfice a été surtout lié à la réduction statistiquement significative de l’incidence des infarctus du myocarde (287 [4,6%] dans le groupe traité par le clopidogrel plus AAS versus 363 [5,8%] dans le groupe ASS seul). Il n’a pas été observé d’effet sur le taux des réhospitalisations pour angor instable. Les différences étaient insignifiantes en ce qui concerne les accidents vasculaires cérébraux, la mort cardiovasculaire et la mortalité globale.
La réduction du risque observée est cohérente dans l’ensemble des sous-groupes explorés. Cependant, dans le sous-groupe de non-fumeurs, l’effet observé était moindre par rapport à la population des patients fumeurs ou ayant fumé. Dans une analyse multivariée incluant d’autres facteurs de risque décisifs, le taux d’incidence (intervalle de confiance à 95%) était de 0,62 (0,48, 0,81) chez les patients qui fumaient encore, de 0,76 (0,64, 0,90) chez les anciens fumeurs et de 0,94 (0,79, 1,11) chez ceux qui n’avaient jamais fumé.
L’efficacité du clopidogrel a été observée indépendamment de la dose d’AAS (75–325 mg par jour).
La tolérance et l’efficacité du clopidogrel ont été évaluées chez des patients à la phase aiguë d’un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST dans une étude randomisée contrôlée contre placebo menée en double aveugle.
L’étude CLARITY a inclus 3491 patients qui s’étaient présentés dans les 12 heures après un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST et pour lesquels un traitement thrombolytique était prévu.
Quarante-cinq minutes après traitement thrombolytique (streptokinase, altéplase, rétéplase, ténectéplase), les patients ont reçu du clopidogrel (300 mg en dose de charge, suivis de 75 mg par jour, n=1752) ou un placebo (n=1739), tous deux en association avec de l’AAS (150 à 325 mg comme dose de charge, suivis de 75 à 162 mg/jour), un inhibiteur de la GPIIb/IIIa et, si indiqué, de l’héparine. Les patients ont été suivis pendant 30 jours. Le critère d’évaluation primaire combiné était le taux de réocclusion des vaisseaux touchés par l’infarctus sur l’angiogramme de sortie, ou la mort ou la récidive d’infarctus du myocarde avant l’angiographie coronarienne. 15% des patients dans le groupe recevant le clopidogrel plus AAS et 21,7% dans le groupe recevant l’AAS seul ont présenté un événement du critère d’évaluation primaire, ce qui représente une réduction du risque de 6,7% et une réduction du rapport des cotes de 36% en faveur du clopidogrel (IC à 95% 0,24-0,47; p<0,001), essentiellement due à une diminution du taux d’occlusion de l’artère responsable de l’infarctus. Ce bénéfice était homogène dans les sous-groupes préspécifiés incluant l’âge (29,2% des patients avaient 65 ans ou plus) et le sexe (19,7% des patients étaient des femmes), la localisation des l’infarctus et le type de fibrinolytique ou d’héparine utilisé.
La tolérance du clopidogrel en association avec l’aspirine après pose d’un stent coronarien a été examinée dans l’étude CLASSICS (N=1020) qui a comparé trois groupes: clopidogrel 75 mg, clopidogrel 300 mg le premier jour, puis 75 mg et ticlopidine 250 mg 2 fois par jour, les trois groupes recevant également 325 mg d’AAS pendant 28 jours. La survenue des événements composant le critère d’évaluation primaire (complication vasculaire locale ou hémorragique majeure, neutropénie, thrombocytopénie ou arrêt prématuré du traitement pour effet indésirable d’origine extracardiaque) a été de 4,56% (N=31) avec le clopidogrel (avec ou sans dose de charge) plus AAS et de 9,12% (N=31) avec ticlopidine plus AAS, la différence étant statistiquement significative (p = 0,005). Sur le plan statistique, l’incidence des événements cardiaques majeurs (critère d’évaluation secondaire comprenant l’infarctus du myocarde, le décès dû à des causes cardiovasculaires et la réintervention coronarienne) n’a pas été significativement différente entre les deux groupes.
Fibrillation auriculaire
Les études ACTIVE-W et ACTIVE-A, études distinctes du programme ACTIVE, incluaient des patients souffrant de FA et qui présentaient au moins un facteur de risque d’accident vasculaire (CHADS2 ≥1). Conformément aux critères d’inclusion, les patients inclus dans l’étude ACTIVE-W étaient ceux qui pouvaient suivre un traitement par un AVK (tel que la warfarine). Les patients inclus dans l’étude ACTIVE-A ne pouvaient pas recevoir un traitement par AVK, parce qu’ils étaient incapables ou non désireux de recevoir ce traitement.
L’étude ACTIVE-W a démontré que le traitement par AVK était plus efficace que celui par clopidogrel et AAS.
L’étude ACTIVE-A (N = 7554) comparait les effets de l’association clopidogrel 75 mg/jour + AAS (N = 3772) avec ceux de l’association placebo + AAS (N = 3782). La posologie d’AAS recommandée était de 75 à 100 mg/jour. Les patients ont été traités pendant une durée allant jusqu’à 5 ans.
Les patients randomisés dans le programme ACTIVE présentaient une FA documentée et au moins un facteur de risque d’accidents vasculaires. Le score CHADS2 moyen était de 2,0 (fourchette: 0 à 6).
Septantetrois pour cent (73%) des patients inclus dans l’étude ACTIVE-A étaient incapables de prendre un AVK selon le jugement de leur médecin du fait d’une incapacité de se plier à la surveillance du RIN (rapport international normalisé), d’une prédisposition aux chutes ou aux traumatismes crâniens ou d’un risque de saignement spécifique; pour 26% des patients, la décision du médecin se basait sur un refus du patient de prendre un AVK.
La population de patients comprenait 41,8% de femmes. L’âge moyen était de 71 ans; 41,6% des patients ayant 75 ans ou plus. Au total, 23,0% des patients recevaient des antiarythmiques, 52,1% des bêtabloquants, 54,6% des IECA et 25,4% des statines.
Le nombre de patients à avoir atteint le critère d’évaluation primaire (survenue d’un AVC, d’un infarctus du myocarde, d’une embolie systémique extérieure au SNC ou d’un décès d’origine vasculaire) a été de 832 (22,1%) dans le groupe traité par clopidogrel + AAS et de 924 (24,4%) dans le groupe placebo + AAS (RRR de 11,1%; IC à 95%: 2,4 à 19,1%; p = 0,013).
Cette réduction était principalement due à une forte réduction de la fréquence des AVC [296 (7,8%) patients vs 408 (10,8%), RRR, 28,4% (IC à 95%: 16,8% à 38,3%) p=0,00001].
Le bénéfice de l’association clopidogrel + ASA s’est manifesté précocement et s’est maintenu pendant toute la durée de l’étude jusqu’à 5 ans.
La fréquence des AVC ischémiques a été significativement plus faible sous clopidogrel + AAS que sous placebo + AAS (6,2% vs 9,1%; RRR, 32,4%; IC à 95%: 20,2 à 42,7%).
Une tendance à la réduction de la fréquence des infarctus du myocarde a été notée dans le groupe traité par clopidogrel + AAS (RRR, 21,9%; IC à 95%: -3 à 40,7%; p = 0,08). La fréquence des embolies systémiques extérieures au SNC ainsi que celle des décès d’origine vasculaire ont été comparables dans les deux groupes.
Dans l’étude ACTIVE-A, le taux de saignements majeurs était plus élevé dans le groupe clopidogrel + AAS que dans le groupe placebo + AAS (6,7% vs 4,3%). Les saignements majeurs étaient en majorité d’origine extracrânienne dans les deux groupes (5,3% dans le groupe clopidogrel + AAS; 3,5% dans le groupe placebo + AAS), principalement gastro-intestinale (3,5% vs 1,8%). Dans le groupe recevant le traitement clopidogrel + AAS par comparaison avec le groupe placebo + AAS, on a constaté un excès de saignements intracrâniens (1,4% vs 0,8%). Le taux de saignements mortels était de 1,1% vs 0,7% et le taux d’accidents vasculaires cérébraux hémorragiques de 0,8% vs 0,6% dans le groupe clopidogrel + AAS et le groupe placebo + AAS, respectivement.