Interactions

En complément de l’information sur les interactions médicamenteuses décrites ci-dessous, les patients inclus dans les études cliniques du clopidogrel ont reçu de nombreux traitements associés (incluant diurétiques, bêtabloquants, inhibiteurs de l’ECA, inhibiteurs calciques, hypocholestérolémiants, vasodilatateurs coronariens, antidiabétiques (dont l’insuline), antiépileptiques, hormonothérapie de substitution et anti-GPIIb/IIIa sans manifestation d’interaction cliniquement significative.
Il convient d’utiliser le clopidogrel avec prudence chez les patients traités par AAS, anti-inflammatoires non stéroïdiens, héparine, anti-GPIIb/IIIa ou thrombolytiques.
Interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques
Les cytochromes 2D6, 3A4, 1A1, 2C19, 2E1 et 2A6 n’ont pas été inhibés par le métabolite acide carboxylique du clopidogrel. Le clopidogrel est un faible inhibiteur du CYP2B6.
In vitro, les voies métaboliques menant à la formation du métabolite actif passent par les CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 et CYP2B6. Une étude clinique d’une association de clopidogrel 75 mg et de kétoconazole 200 mg chez des volontaires sains indique une augmentation de la Cmax et de l’ASC du principal métabolite inactif du clopidogrel de respectivement 1,15 et 1,5 fois. In vitro (microsomes hépatiques), la formation du métabolite actif augmente sous rifampicine, on observe par ailleurs une inhibition avec l’érythromycine. Il n’est pas clair dans quelle mesure les inducteurs ou inhibiteurs influencent l’effet clinique du clopidogrel, l’administration concomitante devrait toutefois avoir lieu avec prudence. Il s’agit d’éviter autant que possible notamment les médicaments qui sont en même temps inhibiteurs du CYP2C9 et du CYP3A4 tels que l’amiodarone, le fluconazole, le voriconazole, le miconazole, l’imatinib et la délavirdine. L’activité pharmacodynamique du clopidogrel n’a pas été significativement influencée par l’administration concomitante de phénobarbital (inducteur du CYP3A4). L’absorption du clopidogrel est augmentée par les inhibiteurs de MDR1 (p-Gp). Une comédication avec des inhibiteurs de MDR1 tels que la ciclosporine, le vérapamil et la quinidine devrait donc avoir lieu avec prudence.
Aucune interaction pharmacodynamique significative au plan clinique n’a été constatée lors de l’administration concomitante de clopidogrel et d’aténolol, de nifédipine ou de ces deux médicaments à la fois. De plus, l’activité pharmacodynamique du clopidogrel n’a pas présenté de modification significative en cas d’administration concomitante de phénobarbital ou d’œstrogènes.
L’administration concomitante de clopidogrel n’a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine ni ceux de la théophylline. Les antiacides n’ont pas exercé d’incidence sur le taux de résorption du clopidogrel.
Inducteurs enzymatiques
Inducteurs du CYP2C19
Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l’utilisation de médicaments stimulant l’activité de cette enzyme serait susceptible d’entraîner une augmentation du taux du métabolite actif du clopidogrel.
La rifampicine est un inducteur puissant du CYP2C19 entraînant une augmentation du taux du métabolite actif du clopidogrel ainsi qu’une inhibition plaquettaire. Par mesure de précaution, l’association d’inducteurs puissants du CYP2C19 doit être déconseillée (voir "Mises en garde et précautions" ).
Inhibiteurs enzymatiques
Inhibiteurs du CYP2C19
Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l’utilisation de médicaments inhibant l’activité de cette enzyme serait susceptible d’entraîner une diminution du taux du métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, l’association d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être déconseillée (voir "Mises en garde et précautions" et "Pharmacocinétique: Pharmacogénétique" ). Parmi les médicaments qui inhibent le CPY2C19, citons l’oméprazole, l’ésoméprazole, la fluvoxamine, la fluoxétine, le moclobémide, le voriconazole, le fluconazole, la ciprofloxacine, la cimétidine, la carbamazépine, l’oxcarbazépine et le chloramphénicol. Si un inhibiteur de la pompe à protons doit être administré, il convient d’en choisir un qui entraîne une faible inhibition du CYP2C19, tel que le pantoprazole.
Il n’y a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisant l’acidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 (sauf la cimétidine qui est un inhibiteur du CYP2C19) ou les antiacides interfèrent avec l’activité antiplaquettaire du clopidogrel.
Comme pour les autres inhibiteurs du P2Y12 administrés par voie orale, l’administration concomitante d’agonistes opioïdes peut retarder et réduire la résorption du clopidogrel, probablement en raison du ralentissement de la vidange gastrique. La pertinence clinique est inconnue. Envisager l’utilisation d’un antiplaquettaire parentéral chez les patients atteints du syndrome coronarien aigu nécessitant l’administration concomitante de morphine ou d’autres agonistes opioïdes.
Effets du clopidogrel sur d’autres médicaments
Anticoagulants oraux
Bien que l’administration de clopidogrel 75 mg/jour lors d’une étude clinique contrôlée contre placebo n’ait modifié ni la pharmacocinétique de la S-warfarine (substrat du CYP2C9) ni l’INR (International Normalized Ratio) chez les patients recevant un traitement de warfarine au long cours, l’association de clopidogrel et de warfarine augmente le risque de saignement en raison de leurs effets indépendants sur l’hémostase. Des effets semblables ne sont pas à exclure avec d’autres anticoagulants oraux tels que la phenprocoumone et l’acénocoumarol. L’administration concomitante de clopidogrel et d’anticoagulants oraux n’est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l’intensité des saignements (voir "Mises en garde et précautions" ).
Substrats du cytochrome CYP2C8
Il a été montré que le clopidogrel augmentait l’exposition au répaglinide chez les volontaires sains. Des études in vitro ont montré que l’augmentation de l’exposition au répaglinide était due à l’inhibition du CYP2C8 par le métabolite glucuroconjugué du clopidogrel. En raison du risque de concentrations plasmatiques accrues, l’administration concomitante de clopidogrel et de médicaments métabolisés principalement par le CYP2C8 (par exemple paclitaxel, répaglinide, dasabuvir) devrait avoir lieu avec prudence.
Rosuvastatine
Il a été montré que le clopidogrel augmentait l’exposition à la rosuvastatine de deux fois (ASC) et de 1,3 fois (Cmax) chez les patients après une administration de 300 mg de clopidogrel comme dose de charge, et de 1,4 fois (ASC) sans effet sur la Cmax après une administration répétée d’une dose de 75 mg de clopidogrel.
Effet d’autres médicaments sur le clopidogrel
Médicaments associés à un risque de saignement
L’administration concomitante de médicaments associés à un risque de saignement devrait être considérée avec prudence. Il y a un risque élevé de saignement en raison des effets additionnels (voir "Mises en garde et précautions" ).
Acide acétylsalicylique (AAS)
L’AAS n’a pas modifié l’inhibition exercée par le clopidogrel sur l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP tandis que le clopidogrel a potentialisé l’activité de l’AAS sur l’agrégation plaquettaire induite par le collagène. Cependant, l’administration concomitante de 500 mg d’AAS deux fois par jour pendant une journée n’a pas modifié de façon significative l’allongement du temps de saignement provoqué par le clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l’AAS est possible, pouvant conduire à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l’administration concomitante de ces deux produits devra être faite avec prudence (voir "Mises en garde et précautions" ). Cependant, le clopidogrel (75 mg/jour après une dose de charge de 300 mg) et l’AAS (75 à 325 mg/jour) ont été administrés en association pendant des durées allant jusqu’à un an.
Anticoagulants injectables
Dans une étude clinique réalisée chez des sujets sains sous clopidogrel, il n’a pas été nécessaire de modifier la posologie de l’héparine et l’activité de l’héparine sur la coagulation n’a pas été altérée. L’administration concomitante d’héparine n’a pas modifié l’inhibition de l’agrégation plaquettaire induite par le clopidogrel. Néanmoins, la sécurité de cette association n’a pas été formellement établie, par conséquent l’administration concomitante de ces deux produits devra être faite avec prudence.
Thrombolytiques
L’innocuité de l’administration concomitante de clopidogrel, de thrombolytiques directs ou indirects (spécifiques ou non de la fibrine) et d’héparines a été étudiée chez des patients présentant un infarctus du myocarde aigu. L’incidence d’accidents hémorragiques cliniquement pertinents a été similaire à celle observée lors de l’administration concomitante d’AAS, de thrombolytiques et d’héparines. Cependant, l’utilisation concomitante de clopidogrel et de thrombolytiques, en particulier la streptokinase impose la prudence, voir "Mises en garde et précautions" .
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
Une étude clinique réalisée chez des volontaires sains a montré que l’administration concomitante de clopidogrel et de naproxène augmente la fréquence des hémorragies gastro-intestinales occultes. Cependant, en raison du manque d’études d’interactions avec d’autres AINS, il n’est pas clairement établi si le risque d’augmentation des saignements gastro-intestinaux existe avec d’autres AINS. Par conséquent, l’association clopidogrel/AINS impose la prudence (voir "Mises en garde et précautions" ).
Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)
Les ISRS ayant une action sur l’activation plaquettaire et augmentant le risque de saignement, l’administration concomitante d’un ISRS avec le clopidogrel doit avoir lieu avec prudence.