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Composition

Principe actif: lutropine alfa (r-hLH, produite dans les cellules CHO [Chinese Hamster Ovary] génétiquement modifiées).
Excipients: L-arginine HCl, phosphate disodique dihydraté, dihydrogénophosphate de sodium monohydraté, hydroxyde de sodium, acide phosphorique, polysorbate 20, antiox.: L-méthionine (0,45 mg), conserv.: phénol (4,5 mg), eau pour préparations injectables.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable en cartouche pré-assemblée dans un stylo pré-rempli.
Une cartouche contient 450 UI de lutropine alfa dans 0,72 ml de solution d’injection et convient pour plusieurs administrations (6 doses à 75 UI).

Indications/Possibilités d’emploi

Luveris, en association à une préparation à base d’hormone folliculo-stimulante (FSH), est utilisé pour stimuler le développement folliculaire chez les femmes qui présentent une carence sévère en LH et en FSH.
Au cours d’essais cliniques, ces patientes étaient définies par un taux sérique de LH endogène <1,2 UI/l.

Posologie/Mode d’emploi

Tout traitement par Luveris doit être institué sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience du traitement des problèmes de fertilité.
L’auto-injection de Luveris ne devra être réalisée que par des patientes motivées, formées et pouvant disposer à tout moment de conseils médicaux avisés.
Chez les femmes présentant une carence en LH et en FSH, l’objectif du traitement par Luveris en association avec la FSH est de développer un seul follicule de Graaf mature, à partir duquel l’ovule sera libéré après administration de choriogonadotropine humaine (hCG).
Luveris doit être administré en injections sous-cutanées quotidiennes, en même temps que la FSH. Ces patientes étant aménorrhéiques et présentant une faible sécrétion endogène d’estrogènes, le traitement peut être débuté à tout moment du cycle.
L’expérience clinique acquise jusqu’ici avec Luveris pour cette indication s’est faite avec l’administration concomitante de follitropine alfa.
Luveris est destinée à une administration sous-cutanée.
Une cartouche, pré-assemblée dans un stylo, contient 450 UI par 0,72 ml de solution d’injection. Elle permet ainsi d’administrer 6 doses à 75 UI. Un mode d’emploi est fourni à la fin de l’information destinée aux patientes.
Le traitement doit être adapté à la réponse propre à chaque patiente, celle-ci étant déterminée par (i) un examen échographique de la taille du follicule et (ii) la mesure des taux d’estrogène. Le traitement commence habituellement par 75 UI de lutropine par jour, avec 75 à 150 UI de FSH.
Une adaptation posologique de follitropine alfa doit être effectuée avant celle de Luveris. Si une augmentation de la dose de FSH est nécessaire, il est préférable d’ajuster la dose à intervalles de 7 à 14 jours et par paliers de 37,5 UI à 75 UI.
Des essais cliniques ont montré que certaines patientes nécessitaient jusqu’à 225 UI de lutropine alfa et 150 UI de follitropine alfa par jour pour obtenir un développement folliculaire optimal.
Le cycle doit être interrompu en l’absence de réponse adéquate après 3 semaines de traitement. Le traitement doit reprendre à une posologie initiale de follitropine alfa et de Luveris supérieure à celle du cycle précédent.
Quand une réponse positive est obtenue, une injection unique de 5000 UI à 10’000 UI d’hCG doit être administrée 24 à 48 heures après les dernières injections de Luveris et de FSH. On recommande à la patiente d’avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l’administration d’hCG.
Alternativement, une insémination intra-utérine (IIU) peut être pratiquée.
Un soutien de la phase lutéale peut être envisagé; en effet, le manque de substances lutéotropes (LH/hCG) après l’ovulation peut entraîner une lutéolyse précoce du corps jaune.
Si une réponse excessive est obtenue, le traitement doit être arrêté et l’hCG ne doit pas être administrée. Le traitement doit reprendre lors du cycle suivant, à une posologie de FSH inférieure à celle du cycle abandonné.
Populations particulières
Enfants et adolescents
Luveris n’est pas prévu pour être utilisé chez les enfants et les adolescents. C’est pourquoi Luveris ne doit pas être utilisé chez ce groupe de patients.
Population âgée
Luveris n’est pas été prévu pour être utilisé chez les patients âgés. La sécurité et l’efficacité de Luveris n’ont pas été établies chez les patients âgés.
Insuffisance rénale ou hépatique
La sécurité, l’efficacité et les propriétés pharmacocinétiques de Luveris n’ont pas été établies chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique.

Contre-indications

Luveris est contre-indiqué chez les patientes présentant:
hypersensibilité aux gonadotrophines ou à l’un des excipients selon composition;
carcinome ovarien, utérin ou mammaire;
tumeur hypothalamique ou hypophysaire;
hypertrophie ou kystes de l’ovaire d’étiologie inconnue (sauf syndrome des ovaires polykystiques);
saignements gynécologiques d’étiologie inconnue;
grossesse, allaitement.
Ce médicament ne doit pas être utilisé lorsqu’il est prévisible qu’aucune réponse efficace ne pourra être obtenue, par exemple en cas:
d’insuffisance ovarienne primaire;
de malformations des organes génitaux, incompatibles avec une grossesse, ou
de fibromes utérins incompatibles avec une grossesse.

Mises en garde et précautions

Avant d’entreprendre le traitement, il est nécessaire de déterminer les raisons de la stérilité du couple et d’exclure d’éventuelles contre-indications à une grossesse. De plus, un contrôle de l’hypothyroïdie, de l’insuffisance corticosurrénalienne, de l’hyperprolactinémie et des tumeurs hypophysaires ou hypothalamiques doit être réalisé et les traitements appropriés prescrits.
Les patientes qui subissent une stimulation du développement folliculaire et une induction de l’ovulation s’exposent à un risque accru de syndrome d’hyperstimulation ovarienne en raison d’une réponse estrogénique excessive et d’un développement multifolliculaire. Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO) peut évoluer vers un tableau clinique grave pouvant aboutir à de larges kystes ovariens proches de la rupture. Une réponse ovarienne excessive au traitement ne provoque que rarement une hyperstimulation significative, si l’hCG n’est pas administrée pour induire l’ovulation. Il est par conséquent prudent de supprimer l’administration d’hCG dans de tels cas et de conseiller aux patientes de ne pas avoir de rapports sexuels ou d’utiliser des moyens contraceptifs appropriés pendant au moins 4 jours.
Un suivi attentif des ovaires par l’examen sonographique est recommandé avant et pendant le cycle de stimulation, particulièrement chez les patientes présentant des ovaires polykystiques.
Chez les patientes qui reçoivent un traitement inducteur de l’ovulation, l’incidence des grossesses et des naissances multiples est accrue comparée au mode de conception naturelle.
Quand le risque de SHO ou de grossesse multiple est présumé grand, il est conseillé d’interrompre le traitement.
Afin de minimiser le risque de SHO ou de grossesse multiple, il est recommandé de pratiquer des examens échographiques et des dosages d’estradiol sérique. Chez les patientes anovulatoires, le risque de SHO est augmenté lors d’un taux sérique d’estradiol supérieur à 900 pg/ml (3300 pmol/l) et de la présence de plus de 3 follicules d’un diamètre supérieur ou égal à 14 mm.
Le respect des posologies et schémas thérapeutiques recommandés pour Luveris et la FSH ainsi que la surveillance attentive du traitement permettent de minimiser l’incidence d’un syndrome d’hyperstimulation ovarienne ou de grossesses multiples.
Les essais cliniques ont montré que le médicament augmentait la sensibilité ovarienne à la follitropine alfa. Si une augmentation de la dose de FSH est nécessaire, il est préférable d’ajuster la dose à intervalles de 7 à 14 jours et par paliers de 37,5 UI à 75 UI.
Au cours des essais cliniques, aucun cas d’hypersensibilité à la lutropine alfa n’a été rapporté.
Fausses couches
La fréquence des fausses couches précoces et tardives est plus élevée chez les patientes subissant une stimulation de la croissance folliculaire pour induire l’ovulation que dans la population générale.
Grossesses ectopiques
Des anomalies des trompes ne sont pas rares chez les femmes stériles. De ce fait, les femmes subissant une fécondation artificielle (en particulier FIV) sont exposées à un risque accru de grossesse ectopique (2 à 5%, contre 1 à 1,5% dans la population générale). C’est pourquoi, la présence d’une grossesse intra-utérine doit être confirmée par sonographie aussi tôt que possible.
Néoplasmes des organes reproducteurs
Des néoplasmes bénins et malins de l’ovaire et d’autres organes de la reproduction ont été rapportés chez des femmes ayant eu recours à plusieurs cycles de traitement de l’infertilité. Il n’a pas encore été établi si un traitement par gonadotrophines augmente ou non le risque de ces tumeurs chez les femmes stériles.
Malformations congénitales
L’incidence des malformations congénitales après utilisation des techniques de procréation médicalement assistée (PMA) peut être légèrement plus élevée qu’après une conception naturelle. Ceci peut être lié à différents facteurs de risques parentaux (par exemple: âge de la mère, qualité du sperme), et aux grossesses multiples après PMA. Le type de PMA pourrait également jouer un rôle.
Accidents thrombo-emboliques
Chez les femmes présentant des facteurs connus de risque d’accidents thrombo-emboliques, tels que les antécédents personnels ou familiaux positifs, le traitement par gonadotrophines peut augmenter ce risque. Chez ces femmes, il est nécessaire de mesurer les bénéfices de l’administration de gonadotrophines par rapport aux risques éventuels. Il faut toutefois noter qu’une grossesse en soi est également associée à un risque accru d’accidents thrombo-emboliques.
Ce médicament contient moins d’1 mmol de sodium (23 mg) par dose de 75 UI.

Interactions

Luveris ne doit pas être administré avec d’autres médicaments, excepté avec la follitropine alfa. Des études ont montré que l’administration simultanée de ces deux médicaments ne modifiait pas significativement l’activité, la stabilité, les propriétés pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de leur principe actif.

Grossesse/Allaitement

Luveris est contre-indiqué chez la femme enceinte ou qui allaite (voir «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n’a été effectuée.

Effets indésirables

La lutropine alfa est utilisée en association à la follitropine alfa pour stimuler le développement folliculaire. Dans ce contexte, il est difficile d’attribuer des effets indésirables à l’une des substances en particulier.
Les données relatives aux effets indésirables proviennent principalement d’études cliniques faites avec Luveris 75 UI. À ce jour, rien ne permet de penser que les effets indésirables avec Luveris PEN soient différents de ceux constatés avec Luveris 75 UI.
Lors des essais cliniques, des réactions légères ou modérées au site d’injection (hématomes, douleurs, rougeur, démangeaison ou tuméfaction) ont été observées chez 12,7% des 2282 injections, soit 2,7% des 271 cycles de traitement. 2 des 170 patientes traitées par Luveris 75 UI ont rapporté des réactions sévères au site d’injection.
Un syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO) a été rapporté dans 3,9% des cycles de traitement par Luveris. Parmi 259 cycles de traitement, 6 SHO sévères (2,3%) ont été signalés (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Dans de rares cas, une torsion des ovaires survenant suite à une complication de l’hypertrophie des ovaires ou un hémopéritoine ont été associés au traitement par gonadotrophine ménopausique humaine. Bien que ces effets indésirables n’aient pas été observés dans les études sur Luveris, leur apparition ne peut être exclue.
Des grossesses ectopiques peuvent survenir, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire.
Ci-dessous sont présentés les effets indésirables observés sous Luveris par classes de systèmes d’organes. Leur incidence a été classée comme suit:
Effets indésirables selon fréquence
Les effets indésirables rapportés ci-dessous sont classés selon leur fréquence de survenue:
Très fréquent: ≥1/10.
Fréquent: ≥1/100–<1/10.
Occasionnel: ≥1/1000–<1/100.
Rare: ≥1/10’000–<1/1000.
Très rare: <1/10’000.
Infections et infestations
Fréquent: infection de l’appareil respiratoire supérieur.
Troubles du système nerveux
Fréquent: céphalées, somnolence, vertige.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquent: douleur abdominale, nausées, flatulence, diarrhée.
Troubles vasculaires
Très rare: événements thrombo-emboliques (généralement associés à un syndrome d’hyperstimulation ovarienne).
Troubles rénaux et urinaires
Fréquent: dysurie.
Troubles des organes de reproduction et des seins
Fréquent: syndrome d’hyperstimulation ovarienne, kystes ovariens, douleur mammaire, douleur pelvienne, dysménorrhée, troubles ovariens (hypertrophie ovarienne légère à modérée).
Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
Fréquent: réaction au site d’injection (y compris des douleurs), asthénie, fièvre.
Occasionnel: symptômes pseudo-grippaux.
Les effets indésirables rapportés sont en accord avec ceux observés avec les autres médicaments contenant de la hLH, à l’exception des réactions au site d’injection dont l’incidence était significativement moins élevée avec Luveris.
A ce jour, aucune réaction allergique systémique à Luveris n’a été rapportée.
Aucun signe du développement d’anticorps contre Luveris n’a été rapporté jusqu’à présent chez l’être humain.

Surdosage

Les effets d’un surdosage de lutropine alfa ne sont pas connus. Néanmoins, un syndrome d’hyperstimulation ovarienne n’est pas exclu (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Des doses uniques allant jusqu’à 40’000 UI de lutropine alfa ont été administrées à des femmes volontaires saines sans manifestation d’effets indésirables graves et ont été bien tolérées.

Propriétés/Effets

Code ATC: G03GA07
La lutropine alfa est une hormone lutéinisante humaine recombinante (r-hLH), une glycoprotéine composée de sous-unités α et β liées de façon non covalente. La lutropine alfa est produite par des cellules ovariennes de hamster chinois (cellules CHO) génétiquement modifiées.
Mécanisme d’action et pharmacodynamie
L’hormone lutéinisante se fixe dans les cellules de la thèque (et de la granulosa) de l’ovaire et dans les cellules de Leydig du testicule à un récepteur commun avec la choriogonadotropine humaine (hCG). Ce récepteur transmembranaire LH/CG appartient à la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G; il comporte en particulier un grand domaine extra-cellulaire. In vitro , l’affinité de liaison de la hLH recombinante pour le récepteur LH/CG des cellules de Leydig tumorales (MA-10) est intermédiaire entre celle de l’hCG et celle de la LH hypophysaire humaine, mais du même ordre de grandeur.
Au niveau ovarien, pendant la phase folliculaire, la LH stimule la sécrétion d’androgènes par les cellules thécales; ces androgènes servent de substrat à l’aromatase, enzyme présente dans les cellules de la granulosa, pour la production d’estradiol, nécessaire au développement folliculaire induit par la FSH. Au milieu de cycle, le pic de LH déclenche la formation du corps jaune et l’ovulation. Après l’ovulation, la LH stimule la production de progestérone dans le corps jaune, en augmentant la transformation du cholestérol en prégnénolone.
Efficacité clinique
Dans le cadre de la stimulation du développement folliculaire chez les femmes anovulatoires présentant une carence en LH et en FSH, l’administration de lutropine alfa a essentiellement pour effet d’augmenter la sécrétion d’estradiol par les follicules, dont la croissance est stimulée par la FSH.
Au cours des essais cliniques, les patientes ont été définies par un taux plasmatique de LH endogène <1,2 UI/l (mesuré dans un laboratoire central). Néanmoins, il faut tenir compte de l’existence de variations inter-laboratoires pour le dosage de la LH.
Dans ces études, le pourcentage des patientes qui ont montré un développement folliculaire suffisant, était constamment entre 63 et 73%. Cela atteste de l’efficacité de Luveris à obtenir une grossesse lorsque la follitropine alfa est administrée conjointement. Un taux de grossesse de 20% le prouve.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la lutropine alfa a été étudiée chez des femmes volontaires présentant une down-régulation hypophysaire, à des doses allant de 75 UI à 40’000 UI.
Le profil pharmacocinétique de la lutropine alfa est analogue à celui de la hLH extraite des urines humaines. Après administration intraveineuse, la lutropine alfa se distribue rapidement avec une demi-vie initiale d’environ une heure et s’élimine avec une demi-vie terminale d’environ 10 à 12 heures. Le volume de distribution à l’état d’équilibre est d’environ 10 à 14 litres. La pharmacocinétique de la lutropine alfa est linéaire.
La clairance totale est d’environ 2 litres par heure et moins de 5% de la dose sont excrétés dans les urines. Le temps de résidence moyen est d’environ 5 heures.
Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue est d’environ 60%; la demi-vie terminale est légèrement allongée. La pharmacocinétique de la lutropine alfa est comparable après administration unique et répétée de Luveris et le rapport d’accumulation de la lutropine alfa est minime. Il n’y a pas d’interaction pharmacocinétique avec la follitropine alfa en cas d’administration simultanée des deux produits.
Une étude comparative entre Luveris 75 UI et Luveris 450 UI/0,72 ml indique la bioéquivalence entre les deux formulations.
Cinétique pour certains groupes de patients
Les paramètres pharmacocinétiques de Luveris n’ont pas été déterminés chez les patients en gériatrie/pédiatrie ni chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques.

Données précliniques

Des études toxicologiques approfondies ont été effectuées avec de la lutropine alfa sur divers modèles animaux. Des rats et des singes ont notamment été traités par lutropine alfa tous les jours pendant trois mois, ce qui a confirmé les effets pharmacologiques et morphologiques bien connus de la LH. Aucune toxicité n’a été observée dans l’une ou l’autre espèce. La lutropine alfa a déclenché (ceci était prévisible de par la nature protéique hétérologue de cette hormone) au bout de quelques temps une réponse immunitaire (développement des anticorps) chez les animaux de laboratoire, qui a réduit les taux sériques mesurables de LH mais n’a pas empêché totalement son action biologique. Aucun signe de toxicité lié au développement des anticorps anti-lutropine alfa n’a été observé.
L’administration répétée de lutropine alfa à des rates et lapines gravides, à des doses égales et supérieures à 10 UI/kg/jour, a induit des perturbations de la reproduction, notamment une résorption des foetus et une diminution de la prise de poids des mères. Toutefois, aucun effet tératogène imputable au médicament n’a été observé chez ces deux modèles animaux. D’autres études ont démontré l’absence de mutagénicité de la lutropine alfa.
Après administration par voie intraveineuse de lutropine alfa marquée par un isotope radioactif à des rates, la fixation tissulaire était équivalente au profil plasmatique de radioactivité avec une forte affinité dans les ovaires seulement chez des animaux gravides. La pénétration foetale de la radioactivité était faible. Chez les rates allaitantes, la radioactivité dans le lait était supérieure ou égale à celle du plasma.
En raison de sa nature protéique hétérologue, la lutropine alfa a provoqué des réactions allergiques modérées chez les cobayes après administration intraveineuse. Pour la même raison, une sensibilisation modérée a été observée chez les cobayes après l’administration intradermique.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques concernant le stockage
A conserver au réfrigérateur (2–8 °C). Ne pas congeler.
Conserver dans l’emballage original à l’abri de la lumière.
Une fois ouvert, le produit peut être conservé pendant un maximum de 28 jours au réfrigérateur (2–8 °C). Ensuite, le stylo doit être jeté.
Remarques concernant la manipulation
La solution ne doit pas être administrée si elle contient des particules ou si elle est trouble. La solution restante doit être jetée après 28 jours. La cartouche dans le stylo est fixe et ne doit pas être changée.
Luveris Pen peut être administré en association à la follitropine alfa (voir «Interactions»).

Numéro d’autorisation

61854 (Swissmedic).

Présentations

Titulaire de l’autorisation

Merck (Suisse) SA, Zoug.

Mise à jour de l’information

Janvier 2011.