AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Lutropin alfa (r-hLH aus gentechnisch veränderten CHO-Zellen [Chinese Hamster Ovary] hergestellt).
Hilfsstoffe: L-Arginin HCl, Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, Na­triumhydroxid, Phosphorsäure, Polysorbat 20, Antiox.: L-Methionin (0,45 mg), Konserv.: Phenol (4,5 mg), Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung in einer Patrone, vormontiert in einem Einweg-Fertigpen.
Eine Patrone enthält 450 IE Lutropin alfa in 0,72 ml Injektionslösung und ist zur mehrmaligen Anwendung bestimmt (6 Dosen à 75 IE).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Luveris wird zusammen mit einer Zubereitung aus follikel­stimulierendem Hormon (FSH) zur Stimulierung der Follikelreifung bei Frauen angewendet, die einen schwerwiegenden LH- und FSH-Mangel aufweisen.
In klinischen Studien wurden diese Patientinnen durch einen endogenen LH-Serumspiegel <1,2 IE/l definiert.

Dosierung/Anwendung

Eine Behandlung mit Luveris muss unter der Aufsicht eines Arztes erfolgen, der in der Behandlung von Fertilitäts­problemen erfahren ist.
Nur solche Patienten sollten Luveris selbst anwenden, die motiviert und entsprechend geschult sind und die jederzeit die Möglichkeit haben, ärztlichen Rat einzuholen.
Bei Frauen, die an LH- und FSH-Mangel leiden, ist das Ziel der Anwendung von Luveris in Verbindung mit FSH die Entwicklung eines einzelnen, reifen Graaf’schen Follikels, aus dem nach Verabreichung von humanem Choriongonadotropin (hCG) die Eizelle freigesetzt wird.
Luveris muss zusammen mit FSH täglich durch subkutane Injektion verabreicht werden. Da diese Patientinnen unter einer Amenorrhö leiden und ihre endogene Östrogensekretion niedrig ist, kann mit der Behandlung jederzeit begonnen werden.
Die bisher mit Luveris gewonnene klinische Erfahrung in dieser Indikation wurde unter gleichzeitiger Anwendung von Follitropin alfa erzielt.
Luveris wird durch subkutane Injektion verabreicht.
Eine Patrone, vormontiert in einem Einweg-Fertigpen, enthält 450 IE in 0,72 ml Injektionslösung, so dass 6 Dosen zu 75 IE entnommen werden können. Eine Gebrauchsanweisung steht mit der Packungsbeilage zur Verfügung.
Die Behandlung sollte der individuellen Reaktion der Patientin, bestimmt (i) durch Ultraschalluntersuchungen der Follikelgrösse und (ii) durch Messungen der Östrogenspiegel angepasst werden. Üblicherweise wird die Therapie mit 75 IE Lutropin und 75–150 IE FSH täglich begonnen.
Eine Dosisanpassung von Follitropin alfa sollte vor einer Luveris Dosisanpassung vorgenommen werden. Wenn eine Erhöhung der FSH-Dosis angezeigt ist, sollte die Anpassung der Dosis vorzugsweise in Intervallen von 7–14 Tagen und vorzugsweise in Schritten von 37,5–75 IE erfolgen.
Klinische Studien haben gezeigt, dass manche Patientinnen bis zu 225 IE Lutropin alfa und 150 IE Follitropin alfa pro Tag benötigen, um eine optimale Follikelentwicklung zu erzielen.
Falls eine Patientin nach 3 Behandlungswochen nicht auf die Therapie anspricht, sollte der Zyklus abgebrochen und die Behandlung mit einer höheren Anfangsdosis Follitropin alfa und Luveris als im vorhergehenden Zyklus wieder begonnen werden.
Nach erfolgreicher Stimulierung werden 24–48 Stunden nach der letzten Injektion von Luveris und FSH einmalig 5000 IE bis 10’000 IE hCG injiziert. Der Patientin wird empfohlen, am Tag der Injektion von hCG und am darauffolgenden Tag Geschlechtsverkehr zu haben.
Als Alternative kann auch eine intrauterine Insemination (IUI) durchgeführt werden.
Eine Unterstützung der Lutealphase kann in Betracht gezogen werden, da nach der Ovulation ein Mangel an luteotropen Substanzen (LH/hCG) zu einer frühen Inaktivierung des Corpus Luteum führen kann.
Bei überschiessender Reaktion ist die Behandlung zu beenden und kein hCG zu verabreichen. Die Behandlung sollte im nächsten Zyklus mit einer niedrigeren FSH-Dosis wiederaufgenommen werden.
Spezielle Behandlungsgruppen
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die Anwendung von Luveris bei Kindern und Jugendlichen ist nicht vorgesehen. Deshalb darf Luveris bei dieser Patientengruppe nicht eingesetzt werden.
Anwendung bei älteren Patienten
Die Anwendung von Luveris ist bei älteren Patienten nicht vorgesehen. Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Luveris bei älteren Patienten wurde nicht untersucht.
Anwendung bei Nieren- oder Leberfunktionsstörungen
Die Sicherheit, Wirksamkeit und die Pharmakokinetik von Luveris bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen wurde nicht untersucht.

Kontraindikationen

Luveris ist kontraindiziert bei Patientinnen mit:
Überempfindlichkeit gegenüber Gonadotropinen oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;
Ovarial-, Uterus- oder Mammakarzinom;
Tumoren des Hypothalamus oder der Hypophyse;
Vergrösserung der Ovarien oder Ovarialzysten unbekannter Ursache (ausgenommen polyzystisches Ovarialsyndrom);
gynäkologischen Blutungen unbekannter Ursache;
Schwangerschaft, Stillzeit.
Dieses Arzneimittel darf nicht angewendet werden, wenn abzusehen ist, dass das Therapieziel nicht erreicht werden kann, wie bei:
primärer Ovarialinsuffizienz;
Missbildungen der Sexualorgane, welche mit einer Schwangerschaft unvereinbar sind oder
fibrösen Tumoren der Gebärmutter, die eine Schwangerschaft unmöglich machen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bevor mit einer Behandlung begonnen wird, müssen die Ursachen für die Infertilität des Paares genau abgeklärt und mögliche Kontraindikationen für eine Schwangerschaft ausgeschlossen sein. Zusätzlich müssen die Patientinnen auf Hypothyreodismus, Nebennierenrindeninsuffizienz, Hyperprolaktinämie und Tumore der Hypophyse und des Hypothalamus untersucht und entsprechend behandelt werden.
Bei Patientinnen, die sich einer Stimulierung des Follikelwachstums und einer Ovulationsinduktion unterziehen, ist die Gefahr eines ovariellen Hyperstimulationssyndroms aufgrund überschiessender Östrogenreaktion und multipler Follikelbildung erhöht. Ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS) kann sich zu einem schweren Krankheitsbild entwickeln, bei dem es zu grossen, zu Rupturen neigenden Ovarialzysten kommen kann. Wenn kein hCG zur Ovulationsinduktion verabreicht wird, führt eine überschiessende Ovarantwort nur selten zu signifikanter Hyperstimulation. Es ist deshalb empfehlenswert, in einem solchen Fall kein hCG zu verabreichen und die Patientin anzuweisen, für mindestens 4 Tage keinen Coitus zu haben oder geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden.
Eine sorgfältige Überwachung der Ovarien mittels Sonographie, vor allem bei Patientinnen mit polyzystischen Ovarien, wird vor und während der Stimulationstherapie empfohlen.
Bei Patientinnen, die sich einer Ovulationsinduktion unterziehen, ist die Häufigkeit einer Mehrlingsschwangerschaft bzw. Mehrlingsgeburt im Vergleich zur natürlichen Konzeption erhöht.
Wenn ein signifikantes Risiko eines OHSS oder einer Mehrlingsschwangerschaft vermutet wird, so wird empfohlen, die Behandlung abzusetzen.
Um das Risiko für OHSS oder eine Mehrlingsschwangerschaft zu minimieren, werden Ultraschalluntersuchungen sowie Messungen der Serumöstradiolspiegel empfohlen. Bei anovulatorischen Patientinnen ist das Risiko für OHSS erhöht, wenn Serumöstradiolspiegel von mehr als 900 pg/ml (3300 pmol/l) gemessen werden und wenn mehr als 3 Follikel mit einem Durchmesser von 14 mm oder grösser vorhanden sind.
Einhaltung der empfohlenen Dosierung für Luveris und FSH, Anwendung des empfohlenen Behandlungsschemas und sorgfältige Überwachung der Therapie minimieren die Inzidenz für ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom oder eine Mehrlingsschwangerschaft.
In klinischen Studien wurde belegt, dass das Arzneimittel die Sensitivität der Ovarien auf Follitropin alfa erhöht. Wenn eine Erhöhung der FSH-Dosis angezeigt ist, sollte die Anpassung der Dosis vorzugsweise in 7–14tägigen Intervallen und vorzugsweise in Schritten von 37,5–75 IE erfolgen.
Aus klinischen Studien wurden bis jetzt keine Fälle von Überempfindlichkeit auf Lutropin alfa berichtet.
Fehlgeburten
Die Häufigkeit von Früh- und Spätaborten ist bei Patientinnen, die sich einer follikulären Wachstumsstimulation zur Ovulationsinduktion unterziehen, höher als bei der normalen Bevölkerung.
Ektopische Schwangerschaften
Bei infertilen Frauen liegen nicht selten Eileiterabnormalitäten vor. Aus diesem Grund kann bei Frauen, welche sich einer künstlichen Befruchtung (insbesondere IVF) unterziehen, das Risiko für eine ektopische Schwangerschaft erhöht sein (auf 2–5% gegenüber 1–1,5% in der Allgemeinbevölkerung). Daher sollte so früh wie möglich das Vorliegen einer intrauterinen Schwangerschaft sonographisch bestätigt werden.
Neoplasien der Fortpflanzungsorgane
Bei Frauen, die sich multiplen Behandlungszyklen zur Fertilitätsbehandlung unterzogen, wurde von gutartigen wie auch von bösartigen ovariellen und anderen Neoplasien des Reproduktionssytems berichtet. Bisher ist nicht bekannt, ob eine Behandlung mit Gonadotropinen das Risiko für diese Tumoren bei infertilen Frauen erhöhen kann.
Kongenitale Missbildungen
Die Häufigkeit kongenitaler Missbildungen nach der assistierten Reproduktionstechnologie (ART) kann etwas höher sein als bei der natürlichen Empfängnis. Dies kann im Zusammenhang mit verschiedenen Risikofaktoren bei den Eltern (z.B. Alter der Mutter, Spermienqualität) und Mehrlingsschwangerschaften nach ART stehen. Auch die Art der ART-Methode könnte eine Rolle spielen.
Thromboembolische Ereignisse
Bei Frauen mit bekannten Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse, wie positive Eigen- oder Familienanamnese, kann eine Gonadotropinbehandlung das Risiko weiter erhöhen. Bei diesen Frauen müssen die Vorteile einer Gonadotropinbehandlung gegenüber den Risiken abgewogen werden. Es ist jedoch anzumerken, dass eine Schwangerschaft ebenfalls ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse birgt.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 75 IE Dosis.

Interaktionen

Luveris darf nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln verabreicht werden, ausgenommen in Kombination mit Follitropin alfa, für das in Studien nachgewiesen wurde, dass die Aktivität und die Stabilität sowie die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften des Wirkstoffs durch die gleichzeitige Anwendung nicht signifikant verändert werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Luveris ist kontraindiziert bei schwangeren oder stillenden Frauen (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Lutropin alfa wird zur Stimulierung der Follikelreifung zusammen mit Follitropin alfa verwendet. In diesem Zusammenhang ist es schwierig, Nebenwirkungen eindeutig einer der beteiligten Substanzen zuzuordnen.
Die Daten zu unerwünschten Wirkungen stammen überwiegend aus klinischen Studien mit Luveris 75 IE. Es gibt bisher keinen Anhaltspunkt, dass sich die unerwünschten Wirkungen unter Luveris PEN von jenen unter Luveris 75 IE unterscheiden würden.
In klinischen Studien wurde über schwache bzw. mässige Reaktionen an der Injektionsstelle (Hämatom, Schmerzen, Rötung, Jucken oder Schwellung) bei 12,7 bzw. 2,7% der 2282 Injektionen resp. 271 Behandlungszyklen berichtet. Unter den 170 mit Luveris 75 IE behandelten Patientinnen berichteten 2 über schwere Reaktionen an der Injektionsstelle.
Über ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS) wurde bei 3,9% der Behandlungszyklen mit Luveris berichtet. Sechs schwere OHSS wurden in 259 Behandlungszyklen (2,3%) gemeldet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In seltenen Fällen wurde eine Stieldrehung der Ovarien als Komplikation der Ovarialvergrösserung oder ein Hämoperitoneum mit einer Behandlung mit humanen menopausalen Gonadotropinen in Verbindung gebracht. Auch wenn derartige Nebenwirkungen bisher in den Studien mit Luveris nicht beobachtet wurden, so ist ihr Auftreten nicht auszuschliessen.
Ektope Schwangerschaften können insbesondere bei Frauen mit vorhergehenden Tuben-Störungen vorkommen.
Nachfolgend sind die unter Luveris beobachteten unerwünschten Wirkungen nach Organsystemen gegliedert angegeben. Die Häufigkeit ihres Auftretens wurde dabei wie folgt klassifiziert:
Nebenwirkungen nach Häufigkeit
Untenstehend aufgeführte Nebenwirkungen wurden nach der Häufigkeit ihres Auftretens wie folgt klassifiziert:
Sehr häufig: ≥1/10.
Häufig: ≥1/100–<1/10.
Gelegentlich: ≥1/1000–<1/100.
Selten: ≥1/10’000–<1/1000.
Sehr selten: <1/10’000.
Infektionen und Infestationen
Häufig: Infektion des oberen Respirationstrakts.
Störungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Somnolenz, Schwindel.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Abdominale Beschwerden, Übelkeit, Flatulenz, Diarrhö.
Funktionsstörungen der Gefässe
Sehr selten: Thromboembolien (meist verbunden mit einem ovariellen Hyperstimulationssyndrom).
Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
Häufig: Dysurie.
Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
Häufig: Ovarielles Hyperstimulationssyndrom, Ovarialzy­sten, Brustschmerzen, Unterbauchschmerzen, Dysmenorrhoea, Störungen der Eierstöcke (leichte bis mässige Vergrösserung der Eierstöcke).
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (inklusive Schmerzen), Asthenie, Fieber.
Gelegentlich: Grippeähnliche Symptome.
Die berichteten Nebenwirkungen stimmen mit jenen überein, die für andere hLH enthaltende Arzneimittel beobachtet wurden, mit Ausnahme der Reaktionen an der Injektionsstelle, die bei der Behandlung mit Luveris signifikant seltener auftraten.
Bisher gibt es keine Berichte über systemische allergische Reaktionen nach Anwendung von Luveris.
Bislang fanden sich keine Anzeichen von Antikörperbildung auf Luveris beim Menschen.

Überdosierung

Die Auswirkungen einer Überdosierung von Lutropin alfa sind nicht bekannt. Es besteht jedoch die Möglichkeit, dass es zum Auftreten eines ovariellen Hyperstimulationssyndroms kommen kann (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Einzelne Dosen bis zu 40’000 IE Lutropin alfa, die gesunden Probandinnen verabreicht wurden, wurden gut toleriert ohne dass schwerwiegende Nebenwirkungen auftraten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03GA07
Lutropin alfa ist rekombinantes humanes luteinisierendes Hormon (r-hLH), ein Glykoprotein, das sich aus nicht kovalent gebundenen α- und β-Untereinheiten zusammensetzt. Lutropin alfa wird von gentechnisch modifizierten Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) produziert.
Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik
Luteinisierendes Hormon bindet in ovariellen Thekazellen (und Granulosazellen) und testikulären Leydig-Zellen an einen Rezeptor, der mit humanem Choriongonadotropin (hCG) geteilt wird. Dieser LH/CG transmembrane Rezeptor gehört zur übergeordneten Familie der an G Protein gebundenen Rezeptoren; speziell weist er eine grosse extrazelluläre Domäne auf. In vitro liegt die Bindungsaffinität von rekombinantem hLH zum LH/CG-Rezeptor in Leydig-Tumorzellen (MA-10) zwischen der von hCG und der von hypophysärem hLH, aber in der gleichen Grössenordnung.
Während der follikulären Phase in den Ovarien stimuliert LH die Thekazellen zur Sekretion von Androgenen. Die Androgene werden vom Enzym Aromatase in den Granulosazellen als Substrat genutzt, um daraus Östradiol zu produzieren, welches das durch FSH induzierte Follikelwachstum unterstützt. In der Mitte eines Zyklus lösen hohe LH-Spiegel die Bildung des Corpus Luteum und die Ovulation aus. Nach der Ovulation stimuliert LH die Progesteronproduktion im Corpus Luteum durch Erhöhung der Umwandlungsrate von Cholesterin in Pregnenolon.
Klinische Wirksamkeit
Bei der Stimulierung der Follikelreifung in anovulatorischen Frauen, die an LH- und FSH-Mangel leiden, ist der primäre Effekt, der aus der Verabreichung von Lutropin alfa resultiert, die Erhöhung der Östradiolsekretion in den Follikeln, deren Wachstum durch FSH stimuliert wird.
In klinischen Studien wurden Patientinnen mit LH-Mangel durch endogene LH-Serumspiegel von <1,2 IE/l definiert, welche in einem Zentrallabor bestimmt wurden. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass es Unterschiede bei LH-Bestimmungen in verschiedenen Labors gibt.
In diesen Studien lag der Prozentanteil der Patientinnen, welche eine ausreichende Follikelentwicklung hatten, konstant im Bereich von 63–73%. Dies spricht für die Wirksamkeit von Luveris, wenn es zusammen mit Follitropin alfa zur Erzielung einer Schwangerschaft angewendet wird. Dies wird durch die Schwangerschaftsrate von 20% belegt.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Lutropin alfa wurde an hypophysär downregulierten Probandinnen bei Dosen von 75 IE bis zu 40’000 IE untersucht.
Das pharmakokinetische Profil von Lutropin alfa ist ähnlich dem von aus Urin gewonnenem hLH. Nach der intravenösen Verabreichung wird Lutropin alfa mit einer initialen Halbwertszeit von ungefähr einer Stunde rasch verteilt und mit einer terminalen Halbwertszeit von etwa 10–12 Stunden ausgeschieden. Das Verteilungsvolumen im Steady State beträgt etwa 10–14 l. Lutropin alfa weist eine lineare Pharmakokinetik auf.
Die Gesamtclearance beträgt etwa 2 l/h, und weniger als 5% der Dosis wird mit dem Urin ausgeschieden. Die mittlere Verweildauer beträgt ungefähr 5 Stunden.
Nach subkutaner Anwendung beträgt die absolute Bioverfügbarkeit etwa 60%; die terminale Halbwertszeit ist leicht verlängert. Die Pharmakokinetik von Lutropin alfa nach einmaliger Gabe ist mit der nach wiederholter Gabe vergleichbar, und die Akkumulationsrate von Lutropin alfa ist minimal. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Follitropin alfa gibt es keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen.
Eine Vergleichsstudie zwischen Luveris 75 IE und Luveris 450 IE/0,72 ml zeigte Bioäquivalenz zwischen den beiden Formulierungen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Luveris wurde in der geriatrischen und pädiatrischen Population sowie bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz nicht ermittelt.

Präklinische Daten

Es wurden ausführliche toxikologische Studien mit Lutropin alfa in einer Reihe von Tiermodellen durchgeführt. Unter anderem wurden Ratten und Affen täglich mit Lutropin alfa über drei Monate lang behandelt, wodurch die gut erkannten pharmakologischen und morphologischen Wirkungen von LH bestätigt wurden. Bei keiner der beiden Spezies wurde Toxizität beobachtet. Wie von der heterologen Proteinnatur des Hormons zu erwarten, löste Lutropin alfa nach einer Weile eine Antikörperreaktion bei den Versuchstieren aus, was die messbaren LH-Serumwerte verringerte, aber seine biologische Aktivität nicht völlig unterband. Es wurden keine Anzeichen für Toxizität aufgrund der Bildung von Antikörpern auf Lutropin alfa festgestellt.
Ab Dosen von 10 IE/kg/Tag und höher, führte die wiederholte Gabe von Lutropin alfa an trächtige Ratten und Kaninchen zur Verschlechterung der Reproduktionsfähigkeit, einschliesslich der Resorption von Feten und reduzierter Gewichtszunahme der Muttertiere. Es wurde jedoch in keinem der beiden Tiermodelle eine arzneimittelabhängige Teratogenese beobachtet. In weiteren Studien wurde gezeigt, dass Lutropin alfa nicht mutagen ist.
Nach intravenöser Gabe von radioaktiv markiertem Lutropin alfa an Ratten, war die Anreicherung im Gewebe parallel zum Plasmaprofil der Radioaktivität mit einer starken Affinität zu den Ovarien nur bei trächtigen Tieren zu sehen. Die fötale Penetration der Radioaktivität war gering. Bei säugenden Ratten wurde in der Milch eine höhere oder gleich grosse Radioaktivität wie im Plasma gefunden.
Aufgrund seiner heterologen Proteinnatur rief Lutropin alfa bei Meerschweinchen nach intravenöser Gabe mässige allergische Reaktionen hervor. Aus dem gleichen Grund wurde bei Meerschweinchen eine mässige Sensibilisierung nach intradermaler Gabe beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nicht einfrieren.
In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nach Anbruch kann der Fertigpen bis zu maximal 28 Tagen im Kühlschrank (2–8 °C) gelagert werden. Danach muss der Fertigpen entsorgt werden.
Hinweise für die Handhabung
Nur klare Injektionslösung ohne Partikel darf injiziert werden. Restlösung muss nach 28 Tagen verworfen werden. Die Patrone im Einweg-Fertigpen ist fest montiert und darf nicht ausgetauscht werden.
Luveris Pen kann in Kombination mit Follitropin alfa verabreicht werden (siehe «Interaktionen»).

Zulassungsnummer

61854 (Swissmedic).

Packungen

Zulassungsinhaberin

Merck (Schweiz) AG, Zug.

Stand der Information

Januar 2011.