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Information professionnelle sur Acicutan®:Dermapharm AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: Acitretinum.
Excipients: Excip. pro capsula.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Capsules à 10 mg d'acitrétine.
Capsules à 25 mg d'acitrétine.

Indications/Possibilités d’emploi

Troubles graves de la kératinisation tels que psoriasis érythrodermique;
psoriasis pustuleux localisé ou généralisé;
ichtyose congénitale;
pityriasis rubra pilaire;
maladie de Darier.
Autres troubles graves de la kératinisation, rebelles aux traitements usuels.

Posologie/Mode d’emploi

Acicutan doit être prescrit exclusivement par des médecins expérimentés dans l'utilisation de rétinoïdes systémiques et connaissant le risque d'effets tératogènes associé au traitement par l'acitrétine.
L'existence de variations de l'absorption et de la vitesse de métabolisation de l'acitrétine nécessite une adaptation individuelle de la posologie. Prendre les capsules de préférence une fois par jour, au cours d'un repas ou avec du lait. Les posologies mentionnées ci-après n'ont qu'une valeur indicative.
Adultes
La dose journalière initiale de 25 mg (soit 1 capsule à 25 mg) ou de 30 mg (soit 3 capsules à 10 mg) pendant 2 à 4 semaines permet d'obtenir des résultats thérapeutiques satisfaisants.
La dose d'entretien doit être ajustée en fonction de l'efficacité clinique et de la tolérance. En général, une dose journalière de 25–50 mg, administrée pendant six à huit semaines supplémentaires, permet d'atteindre le résultat thérapeutique optimal.
Dans certains cas, il peut être nécessaire d'augmenter la dose jusqu'à un maximum de 75 mg/jour (soit 3 capsules à 25 mg).
Chez les malades atteints de psoriasis, le traitement est d'ordinaire arrêté lorsque les lésions ont suffisamment régressé. Les récidives sont traitées suivant les mêmes modalités.
Lors de troubles de la kératinisation, un traitement d'entretien est le plus souvent nécessaire, la dose devant être le plus faible possible (éventuellement moins de 20 mg/jour). Elle ne devrait pas dépasser 50 mg/jour.
Enfants
En raison de l'apparition possible d'effets secondaires graves lors d'un traitement au long cours, il convient de peser soigneusement les risques éventuels face à l'effet thérapeutique attendu. L'acitrétine ne devrait être utilisée qu'en dernier recours.
La posologie doit être établie en fonction du poids corporel. La dose journalière est d'environ 0,5 mg/kg. Des doses plus élevées, pouvant atteindre 1 mg/kg/jour, peuvent s'avérer nécessaires dans certains cas pendant une durée limitée. Il convient toutefois de ne pas dépasser 35 mg/jour. La dose d'entretien devrait être maintenue à un niveau aussi faible que possible, en raison de l'éventualité d'effets secondaires à long terme.
Traitement associé
Lors de traitement associé impliquant d'autres méthodes, la dose d'Acicutan peut être réduite en fonction de la réponse individuelle du patient.
D'une manière générale, les traitements locaux usuels n'interfèrent pas avec Acicutan et peuvent être poursuivis.

Contre-indications

Acicutan est fortement tératogène et ne doit être utilisé en aucun cas chez la femme enceinte. Cela s'applique également aux femmes qui risqueraient de tomber enceintes au cas où elles ne se soumettraient pas à une stricte contraception pendant les quatre semaines précédant le traitement, pendant le traitement lui-même ainsi que pendant les 3 ans suivant l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement») Acicutan est également contre-indiqué chez les femmes qui allaitent.
Les femmes aptes à la procréation ne doivent pas recevoir de sang provenant de personnes traitées par Acicutan. Durant un traitement par Acicutan et durant les 3 ans suivant son arrêt, aucun don de sang ne doit être fait.
Acicutan est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique et rénale grave ainsi que chez les patients présentant une hyperlipidémie permanente.
Étant donné que Acicutan ainsi que les tétracyclines peuvent provoquer des augmentations de la pression intracrânienne, l'administration concomitante de ces produits est contre-indiquée.
Il a été fait état d'un risque accru d'hépatite sous traitement associant le méthotrexate à l'étrétinate. C'est pourquoi l'association de méthotrexate et d'Acicutan est contre-indiquée.
L'administration concomitante d'Acicutan et de vitamine A ainsi que d'autres rétinoïdes est contre-indiquée en raison du risque d'hypervitaminose A.
Acicutan est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité au produit lui-même (acitrétine ou excipients) et à d'autres rétinoïdes.

Mises en garde et précautions

Acicutan doit être prescrit exclusivement par des médecins expérimentés dans l'utilisation de rétinoïdes systémiques et connaissant le risque d'effets tératogènes associé au traitement par l'acitrétine.
Effets teratogens

Acicutan est fortement TÉRATOGÈNE. Il y a un risque élevé de malformations extrêmement sévères et sérieuses chez le foetus.
Acicutan est strictement contre-indiqué chez:
·les femmes enceintes
·les femmes en âge de procréer, sauf si les conditions générales suivantes pour empêcher une grossesse sont remplies.

Mesures obligatoires de prévention des grossesses
L'acitrétine est fortement tératogène et par conséquent contre-indiquée chez les femmes en âge de procréer, sauf si les conditions générales suivantes sont remplies:
·La patiente souffre de symptômes sévères ou invalidants de la maladie (voir «Indications/Possibilités d'emploi»).
·La probabilité d'une grossesse doit être évaluée chez chaque femme.
·La patiente comprend le risque tératogène.
·Elle comprend la nécessité d'une surveillance médicale stricte à intervalles mensuels.
·Elle comprend et accepte la nécessité d'une contraception fiable sans interruption sur toute la période commençant 1 mois avant le début du traitement par Acicutan et se poursuivant pendant la durée du traitement et encore 3 ans après la fin du traitement. Elle doit utiliser au moins une méthode de contraception fiable (excluant les erreurs d'utilisation, p.ex. stérilet au cuivre ou aux hormones, implants hormonaux contraceptifs) ou de préférence utiliser simultanément deux méthodes de contraception fiables complémentaires (incluant une méthode contraceptive barrière).
·Le choix de la méthode de contraception doit toujours tenir compte de la situation individuelle et des préférences de la patiente afin d'assurer l'acceptation et la bonne observance des mesures de contraception choisies.
·Même dans le cas d'une aménorrhée, la patiente doit se conformer à toutes les instructions concernant la contraception fiable.
·Elle doit être en mesure d'appliquer systématiquement les mesures de contraception de façon fiable.
·Elle doit être informée des conséquences éventuelles d'une grossesse survenant avant, pendant ou dans les 3 ans après le traitement par Acicutan et les comprendre. Elle accepte de se faire examiner immédiatement si une grossesse pourrait avoir commencé.
·Elle comprend et accepte la nécessité de se soumettre à des tests de grossesse mensuels au cours du traitement. Ces tests de grossesse doivent encore être faits tous les 1 à 3 mois pendant les 3 ans suivant la fin du traitement.
·Le traitement par Acicutan n'est commencé que le 2e ou le 3e jour après la prochaine menstruation normale.
·La patiente a confirmé par écrit qu'elle a compris les dangers et les mesures de précautions nécessaires en rapport avec l'utilisation d'acitrétine.
Ces conditions s'appliquent également aux femmes qui ne sont pas sexuellement actives actuellement.
Le médecin prescripteur doit s'assurer que
·la patiente respecte les conditions de la prévention des grossesses telles que décrites ci-dessus, avec confirmation qu'elle les a suffisamment comprises.
·la patiente confirme par écrit qu'elle remplit les conditions susmentionnées.
·la patiente utilise au moins une méthode de contraception fiable (excluant les erreurs d'utilisation, p.ex. stérilet au cuivre ou aux hormones, implants hormonaux contraceptifs) ou de préférence deux méthodes de contraception fiables à la fois, de préférence complémentaires (incluant une méthode contraceptive barrière) depuis au moins un mois avant le début du traitement.
·la patiente présente des tests de grossesse négatifs avant le début du traitement, à intervalles mensuels pendant le traitement par Acicutan et à intervalles de 1 à 3 mois pendant les 3 ans suivant la fin du traitement. Les données et résultats de chaque test de grossesse doivent être documentés.
Si une grossesse survient néanmoins sous acitrétine, il faut immédiatement arrêter le traitement et adresser la patiente pour évaluation et consultation à un spécialiste en tératologie ou à un médecin expérimenté en tératologie.
Un risque de malformations sévères du foetus existe également si une grossesse commence après la fin du traitement par l'acitrétine. Ce risque persiste 3 ans après la prise d'acitrétine. La présence d'étrétinate tératogène dans le corps ne peut être exclue qu'après cette période.
Contraception
Les patientes doivent recevoir des informations approfondies sur la contraception et être adressées à une consultation de contraception si elles ne pratiquent pas déjà une contraception fiable.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception fiable excluant les erreurs d'utilisation par la femme (p.ex. stérilet au cuivre ou aux hormones, implants hormonaux contraceptifs), mais de préférence utiliser à la fois deux méthodes fiables complémentaires (incluant une méthode contraceptive barrière). Les préservatifs féminins sont une méthode de contraception insuffisante dans le cadre du traitement par Acicutan.
La contraception doit être pratiquée sans interruption sur toute la période commençant 1 mois avant le début du traitement par Acicutan et se poursuivant pendant la durée du traitement et encore 3 ans après la fin du traitement. Cela s'applique aussi aux patientes présentant une aménorrhée.
Les préparations progestatives faiblement dosées («micropilules») ne sont pas une méthode de contraception appropriée dans le cadre du traitement par Acicutan (voir «Interactions»).
Le choix de la méthode de contraception doit toujours tenir compte de la situation individuelle et des préférences de la patiente afin d'assurer l'acceptation et la bonne observance des mesures de contraception choisies.
Tests de grossesse
Il est recommandé d'utiliser des tests de grossesse ayant une sensibilité d'au moins 25 mUI/ml et de procéder comme suit:
Avant le début du traitement: la patiente doit faire un test de grossesse sous surveillance médicale au moins un mois après le début de la contraception et peu avant la première prescription (de préférence quelques jours avant). Ce test doit assurer que la patiente n'est pas enceinte lorsqu'elle commence son traitement par l'acitrétine.
Au cours du traitement: des contrôles doivent être effectués une fois par mois. La décision si les tests de grossesse doivent être effectués sous surveillance médicale relève de la responsabilité du médecin, avec prise en compte de l'activité sexuelle de la patiente et de l'évolution récente des menstruations (absence de menstruation, menstruation anormale ou aménorrhée). Lorsqu'un test de grossesse est indiqué, il doit être effectué le jour de la prescription ou au cours des 3 jours précédents.
Après la fin du traitement: les tests de grossesse doivent être poursuivis à intervalles réguliers (tous les 1 à 3 mois) pendant les 3 ans suivant la fin du traitement.
Restrictions de prescription et de délivrance
La prescription chez les femmes en âge de procréer doit chaque fois être limitée à 30 jours afin d'assurer des contrôles réguliers incluant des tests de grossesse. Il faut s'assurer que la patiente n'est pas enceinte avant de rédiger la prochaine ordonnance. Le test de grossesse, la prescription et la délivrance du médicament devraient idéalement avoir lieu le même jour. Acicutan doit être délivré en l'espace de 7 jours au maximum après la date de l'ordonnance.
Hommes
Les données disponibles montrent que la faible exposition maternelle due au sperme d'un partenaire masculin traité par l'acitrétine est insuffisante pour être associée aux effets tératogènes de l'acitrétine.
Il faut rappeler aux patients de sexe masculin qu'ils ne doivent jamais donner leurs médicaments à d'autres personnes, et surtout pas à une femme.
Alcool
Pendant le traitement par Acicutan, les femmes aptes à la procréation ne doivent pas consommer d'alcool car la pratique clinique a montré que de l'étrétinate peut se former lors de la prise concomitante d'acitrétine et d'alcool. Le mécanisme de ce métabolisme n'est pas élucidé, de sorte que d'autres interactions peuvent également jouer un rôle. Il faut éviter de consommer de l'alcool (contenu dans des boissons, l'alimentation ou des médicaments) pendant le traitement et jusqu'à 2 mois après l'arrêt du traitement par l'acitrétine (voir «Interactions»).
Matériel d'information et d'éducation
Afin d'aider les médecins prescripteurs, les pharmaciens et les patientes à prévenir l'exposition de foetus à l'acitrétine, le titulaire de l'autorisation met à disposition du matériel d'information destiné à renforcer les avertissements au sujet des propriétés tératogènes de l'acitrétine, donner des conseils concernant la contraception et expliquer la nécessité des tests de grossesse:
·Liste de contrôle pour le médecin/Formulaire de confirmation pour les patientes et patients
·Guide des patientes et patients
·L'essentiel en bref et dates de contrôle
Symptômes neuropsychiatriques
Des dépressions, des aggravations de dépressions préexistantes, des sensations d'anxiété, une tendance à l'agressivité, des fluctuations d'humeur et des symptômes psychotiques ainsi que très rarement des tentatives de suicide et des suicides ont été rapportés chez des patients traités par des rétinoïdes systémiques, y compris Acicutan (voir «Effets indésirables»). Les patients ayant des antécédents de dépression doivent être suivis particulièrement attentivement et tous les patients doivent être surveillés quant aux signes d'une dépression et recevoir un traitement approprié, le cas échéant. Un arrêt du traitement par Acicutan peut ne pas suffire pour soulager les symptômes. Un examen psychiatrique ou psychologique plus approfondi peut donc être nécessaire. La famille, les amis ou les soignants doivent être sensibilisés à ce sujet afin d'identifier une éventuelle détérioration de la santé psychique.
Examens de laboratoire
Il est nécessaire de procéder à des contrôles de la fonction hépatique avant le traitement par Acicutan, ainsi que toutes les 1 à 2 semaines pendant les 2 premiers mois après son instauration, puis à intervalles de 3 mois. Si les valeurs de la fonction hépatique deviennent pathologiques, les contrôles doivent être renouvelés chaque semaine. En l'absence d'un retour à la normale ou en présence d'une dégradation de ces mêmes valeurs, l'administration d'Acicutan doit être arrêtée. Il est alors recommandé de poursuivre les contrôles de la fonction hépatique pendant au moins 3 mois.
Un contrôle du cholestérol sérique et des triglycérides sériques (valeurs à jeun) est indiqué, en particulier chez les patients à haut risque (troubles du métabolisme lipidique, diabète sucré, obésité, alcoolisme) ainsi que lors de traitement au long cours.
Chez les diabétiques, les rétinoïdes peuvent tout aussi bien améliorer que détériorer la tolérance au glucose. Il est donc indiqué de procéder à des contrôles fréquents de la glycémie au début du traitement.
Lors d'un traitement au long cours par Acicutan chez l'adulte, des examens périodiques destinés à dépister d'éventuels troubles de l'ossification doivent être pratiqués (voir «Effets indésirables»). Si de tels troubles apparaissent, il importe de discuter avec le patient de la poursuite du traitement, sur la base de l'analyse attentive des risques face au bénéfice thérapeutique attendu.
Chez l'enfant, les paramètres de la croissance et le développement osseux doivent être étroitement surveillés.
Autres mises en garde
·Tous les patients des deux sexes doivent être instruits de ne jamais donner Acicutan à une autre personne
·Ils doivent strictement s'abstenir de faire des dons de sang au cours du traitement par Acicutan et au moins 3 ans après la fin du traitement (voir «Contre-indications»).
·Ils doivent éviter l'exposition aux rayons solaires.
·Il faut souligner qu'on ne connaît pas encore à ce jour toutes les conséquences d'une administration à vie d'Acicutan.
·Les patients doivent être informés qu'ils peuvent transitoirement moins bien tolérer les lentilles de contact.

Interactions

L'administration concomitante de vitamine A et d'autres rétinoïdes doit être évitée en raison des risques d'hypervitaminose A.
L'étude de l'effet de l'acitrétine sur la liaison aux protéines d'anticoagulants du type coumarinique (warfarine) n'a révélé aucune influence mutuelle.
Lors de traitement concomitant par la phénytoïne, il faut tenir compte du fait que cette dernière est en partie déplacée de sa liaison aux protéines par Acicutan.
Méthotrexate, tétracyclines: voir «Contre-indications».
Dans une étude menée chez des volontaires en bonne santé, la prise concomitante d'une dose unique d'acitrétine et d'alcool a entraîné la formation d'étrétinate. Ce phénomène avait déjà été observé in vitro.
Dans des études récentes, la formation d'étrétinate a également été constatée chez quelques patients sous Acicutan.
Pendant le traitement par acitrétine et jusqu'à 2 mois après l'arrêt de celui-ci, les femmes aptes à la procréation ne doivent pas consommer d'alcool (contenu dans des boissons, l'alimentation ou des médicaments) (voir «Mises en gardes et précautions»).
Jusqu'à ce que ce phénomène soit totalement élucidé, il faut tenir compte de la pharmacocinétique de l'étrétinate. Ainsi, la demi-vie d'élimination de l'étrétinate étant de 120 jours environ, les patients doivent se soumettre à des mesures de contraception au cours des 3 ans suivant la fin du traitement par Acicutan (voir «Grossesse/Allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
L'effet contraceptif des préparations de progestérone faiblement dosées (minipilule) peut être
diminué par l'interaction avec l'acitrétine.
Il n'a pas été signalé jusqu'à présent d'autres interactions entre Acicutan et d'autres médicaments (digoxine, cimétidine, contraceptifs oraux associés, p.ex.).

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Acicutan est fortement tératogène. Son emploi est donc contre-indiqué non seulement chez les femmes enceintes et les femmes qui pourraient le devenir pendant le traitement ou au cours des 3 ans suivant son arrêt, mais aussi chez toute femme apte à procréer. Le risque de mettre au monde un enfant malformé est extrêmement élevé si Acicutan est pris avant ou pendant la grossesse à quelque posologie que ce soit, même pendant une courte durée. Le risque de malformation existe pour tout fœtus.
Des mesures impératives doivent être appliquées pour éviter une grossesse pendant toute la période commençant 1 mois avant le traitement par Acicutan et se poursuivant pendant le traitement et encore 3 ans après la fin du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Allaitement
Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Acicutan et jusqu'à 3 ans suivant la fin du traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Des troubles de la vision crépusculaire ont été constatés sous traitement par Acicutan. Les patients doivent être rendus attentifs à l'éventualité de tels troubles et être invités à la prudence en cas de déplacement nocturne ou de conduite d'un véhicule pendant la nuit. Les troubles de la vision doivent être soigneusement contrôlés (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Dans la section ci-dessous, les fréquences sont classées comme suit: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnel» (<1/100, ≥1/1000), «rare» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rare» (<1/10'000).
La plupart des effets secondaires d'Acicutan sont dose-dépendants. D'une manière générale, ils sont réversibles après l'arrêt du traitement. Une aggravation des symptômes de psoriasis a été observée en début de traitement.
Souvent, les symptômes sont analogues à ceux de l'hypervitaminose A, c'est-à-dire sécheresse de la peau et des muqueuses, sécheresse labiale.
Affections du système immunitaire
Fréquence inconnue: Hypersensibilité (angio-œdème/urticaire).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Une augmentation réversible des taux sériques de triglycérides et de cholestérol a été observée pendant le traitement par des doses élevées d'Acicutan, en particulier chez des patients à risque (troubles du métabolisme lipidique, diabète sucré, obésité, alcoolisme). Un risque athérogène associé ne peut être exclu en cas de persistance du trouble.
Affections du système nerveux
Occasionnel: céphalées.
Rare: syndrome d'hypertension intracrânienne bénigne.
Les patients avec fortes céphalées, nausées, vomissements et troubles de la vision doivent immédiatement arrêter de prendre d'Acicutan et être adressés à un spécialiste qui procédera au diagnostic et prendra les mesures qui s'imposent.
Affections oculaires
Occasionnel: xérophtalmie; conjonctivite pouvant entraîner une intolérance aux lentilles de contact; vision floue, diminution de la vision nocturne.
Rare: ulcère de la cornée.
Affections vasculaires
Occasionnel: œdèmes périphériques, flush.
Fréquence inconnue: syndrome de fuite capillaire.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquence inconnue: dysphonie.
Affections gastro-intestinales
Rare: troubles gastro-intestinaux, pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Augmentation transitoire, généralement réversible, des transaminases et de la phosphatase alcaline.
Rare: hépatite et ictère.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Chéilite, rhagades des commissures labiales, sécheresse buccale et sensation de soif peuvent survenir, de même qu'un amincissement des téguments avec desquamation sur n'importe quelle partie du corps, en particulier à la paume des mains et à la plante des pieds.
Une augmentation de fréquence des vulvovaginites à Candida albicans a été observée en cours de traitement.
Fréquent: peau collante, dermatite, érythèmes, prurit, chute des cheveux accrue, ongles cassants, paronychies.
Occasionnel: stomatite, gingivite, dysgueusie, nécro-épidermolyse, épistaxis, rhinite, pharyngite (enrouement), éruptions bulleuses et modification de la structure du cheveu.
Rare: photosensibilité accrue, réactions de photosensibilité.
Fréquence inconnue: chute des cils et des sourcils (madarose), peau s'amincissant.
Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif
Occasionnel: douleurs musculaires, articulaires et osseuses.
Le traitement d'entretien peut entraîner la progression d'une hyperostose rachidienne préexistante, la survenue de nouvelles lésions hyperostosiques et de calcifications extra-osseuses ainsi qu'une soudure prématurée des épiphyses, telles qu'il en a été observées chez certains patients après un traitement à long cours par des rétinoïdes administrés à hautes doses par voie générale.
Données post-commercialisation
Affections psychiatriques: dépression, fluctuations d'humeur, idées suicidaires.

Surdosage

Les symptômes d'un surdosage sont ceux d'une hypervitaminose A aiguë; autrement dit, il s'agit de céphalées et de vertiges.
Lors de surdosage massif, l'administration d'Acicutan doit être arrêtée immédiatement. D'autres mesures particulières ne sont pas nécessaires du fait de la faible toxicité aiguë du produit.

Propriétés/Effets

Code ATC: D05BB02
Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
L'acitrétine, principe actif de Acicutan, est un analogue aromatique de synthèse de l'acide rétinoïque.
Les études cliniques ont confirmé que l'acitrétine normalise le processus de prolifération cellulaire ainsi que les processus de différenciation et de kératinisation de l'épiderme chez les patients atteints de psoriasis ou de troubles de la kératinisation, au prix d'effets secondaires qui sont en général tolérables.
Le traitement par Acicutan est purement symptomatique, et le mode d'action du produit demeure largement inconnu.

Pharmacocinétique

Absorption
La concentration plasmatique maximale de l'acitrétine est atteinte 1 à 4 heures après l'ingestion du produit. L'absorption de l'acitrétine après prise orale est optimale lorsque le médicament est ingéré avec de la nourriture.
La biodisponibilité d'une dose unique est de 60% environ, ce pourcentage pouvant cependant fortement varier d'un patient à l'autre (de 36 à 95%).
Distribution
L'acitrétine est fortement lipophile et diffuse en proportion importante dans les tissus corporels. La liaison de l'acitrétine aux protéines est supérieure à 99%.
Chez l'animal, l'acitrétine passe la barrière placentaire en quantités pouvant entraîner des malformations fœtales.
Du fait de son caractère lipophile, l'acitrétine passe vraisemblablement dans le lait maternel.
Métabolisme
L'acitrétine est métabolisée par isomérisation en son isomère 13-cis (cis-acitrétine), par glucuronisation et par dégradation de la chaîne latérale.
Élimination
Des études portant sur l'administration de doses répétées à des patients âgés de 21–70 ans ont mis en évidence des demi-vies d'élimination de 50 heures environ pour l'acitrétine et de 60 heures pour son principal métabolite dans le plasma, la cis-acitrétine, qui est elle aussi tératogène. Sur la base de la plus longue demi-vie d'élimination observée avec l'acitrétine (96 heures) et avec la cis-acitrétine (123 heures) chez ces patients, il est possible de prédire que, dans les conditions d'une cinétique linéaire, plus de 99% du produit seront éliminés dans les 36 jours suivant l'administration de la dernière dose lors de traitement prolongé. De plus, dans tous les échantillons de plasma étudiés en clinique, les concentrations de l'acitrétine et de la cis-acitrétine sont passées au-dessous du seuil de détection (<6 ng/ml) dans les 36 jours ayant suivi l'arrêt du traitement. L'acitrétine est éliminée exclusivement sous forme de métabolites, par voie biliaire et par voie rénale en quantités à peu près équivalentes.

Données précliniques

Mutagénicité et carcinogénicité
Des tests de mutagénicité effectués in vitro et in vivo ont montré que ni l'acitrétine ni son métabolite 13-cis n'entraînent d'anomalies chromosomiques. Chez le rat traité pendant deux ans par voie orale à raison de 3 mg/kg/jour au maximum, aucun effet cancérogène n'a été mis en évidence. Au contraire: dans le groupe traité à la posologie la plus élevée, la fréquence des tumeurs multiples et celle des tumeurs mammaires chez les femelles ont diminué par rapport au groupe témoin.
Toxicité embryonnaire et tératogénicité
Chez le rat ayant reçu 7,5 mg d'acitrétine par kg et par jour du 7e au 16e jour de gestation, aucun effet n'a été constaté sur l'embryon ou sur le fœtus; avec une dose quotidienne de 15 mg/kg, un effet tératogène limité a été enregistré sur le système osseux; avec 30 mg/kg/jour, on a noté un effet tératogène prononcé, qui s'est traduit par des fentes palatines et des malformations au niveau de l'humérus, du cubitus et du radius.
Chez la souris, des effets tératogènes ont été constatés à des doses journalières de 3 et 10 mg/kg, notamment au niveau du système osseux (crâne, voûte du palais et os longs) et de divers organes (cerveau, reins, yeux).
L'administration quotidienne de 0,6 mg/kg chez le lapin a entraîné une légère augmentation de la fréquence des malformations au niveau du cerveau et des fentes palatines. L'administration de 2 mg/kg/jour s'est révélée embryotoxique. La mortalité périnatale, associée à diverses malformations au niveau du palais et des extrémités ainsi qu'à des troubles de l'ossification, est passée à 80%.
Études cytogénétiques
Les études menées jusqu'à présent chez l'homme n'ont fait apparaître aucun indice évoquant un trouble de la spermiogenèse dû à Acicutan administrée aux doses thérapeutiques.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Conserver le médicament dans l' emballage original, pas au-dessus de 30 °C, à l'abri de la lumière et de l'humidité et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

61876 (Swissmedic).

Présentation

Acicutan 10 mg: boîtes de 30 et 100 capsules [A].
Acicutan 25 mg: boîtes de 30 et 100 capsules [A].

Titulaire de l’autorisation

Dermapharm AG, Hünenberg.

Mise à jour de l’information

Août 2018.

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