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Information professionnelle sur Xalkori®:Pfizer AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour

Composition

Principe actif: Crizotinibum.
Excipients
Contenu de la capsule: Silica colloidalis anhydrica, Cellulosum microcristallinum, Calcii hydrogenophosphas anhydricus, Carboxymethylamylum natricum A, Magnesii stearas.
Enveloppe de la capsule: Gelatina, color.: Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxydatum rubrum (E172).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Capsules de gélatine dure à 200 mg et à 250 mg.
Capsule à 200 mg: capsule de gélatine dure de couleur rose et blanche, portant les inscriptions «Pfizer» sur la partie supérieure et «CRZ 200» sur la partie inférieure.
Capsule à 250 mg: capsule de gélatine dure de couleur rose, portant les inscriptions «Pfizer» sur la partie supérieure et «CRZ 250» sur la partie inférieure.

Indications/Possibilités d’emploi

Xalkori est indiqué pour le traitement de première ligne des patients présentant un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) positif à la kinase du lymphome anaplasique (ALK) avancé.
Xalkori est indiqué pour le traitement de patients présentant un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) ALK positif avancé prétraité.
Xalkori est indiqué pour le traitement de patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) ROS1 positif avancé.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être administré par un médecin spécialisé dans le traitement du cancer.
Le diagnostic de NSCLC ALK positif ou ROS1 positif doit être confirmé avant instauration du traitement.
Les analyses en vue du diagnostic de NSCLC ALK positif ou ROS1 positif devraient être effectuées dans des laboratoires au bénéfice d'une expérience reconnue dans l'utilisation des techniques correspondantes. Des analyses inappropriées peuvent donner lieu à des résultats qui ne sont pas fiables.
Posologie recommandée
La posologie recommandée de crizotinib est de 250 mg deux fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'il présente un bénéfice clinique.
Xalkori peut être pris avec ou sans nourriture.
Les capsules doivent être avalées entières. Si une dose de Xalkori a été oubliée, elle doit être rattrapée aussi vite que possible, à moins que la prise de la dose suivante ne soit prévue dans un laps de temps inférieur à six heures. Dans ce cas, la dose oubliée doit être supprimée. Les patients ne doivent pas prendre deux doses simultanément pour rattraper une dose oubliée.
Ajustements posologiques
Un arrêt du traitement ou une réduction de la dose doivent être envisagés en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles. Si une réduction de la posologie s'avère nécessaire, la posologie de Xalkori doit être réduite à 200 mg deux fois par jour. Si une réduction supplémentaire s'avère nécessaire, la posologie doit être réduite à 250 mg une fois par jour en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles. Les tableaux 1 et 2 présentent les recommandations relatives à une réduction de la posologie en cas de toxicité hématologique et non hématologique.
Tableau 1. Ajustement posologique du crizotinib – toxicité hématologiquea

Grade CTCAEb

Posologie du crizotinib

Grade 3

Interruption jusqu'à la résolution à un grade ≤2, puis reprise à la même dose

Grade 4

Interruption jusqu'à la résolution à un grade ≤2, puis reprise à la posologie de 200 mg deux fois par jourc

a sauf lymphopénie (dans la mesure où elle n'est pas associée à des événements cliniques tels que p.ex. des infections opportunistes)
b National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events
c En cas de réapparition, interruption jusqu'à la résolution à un grade ≤2, puis reprise à une posologie de 250 mg une fois par jour. Arrêt définitif du traitement en cas de réapparition d'une toxicité de grade 4.
Tableau 2. Ajustement posologique du crizotinib – toxicité non hématologique

Grade CTCAEa

Posologie du crizotinib

Élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT) de grade 3 ou 4
Élévation de la bilirubine totale de grade ≤1

Interruption jusqu'à la résolution à un grade ≤1 ou à la valeur initiale, puis reprise à la posologie de 200 mg deux fois par jourb

Élévation des ALAT ou des ASAT de grade 2, 3 ou 4 avec élévation concomitante de la bilirubine totale de grade 2, 3 ou 4 (en l'absence de cholestase ou d'hémolyse)

Arrêt du traitement

Pneumopathie interstitielle/Pneumonite (tout grade)c

Arrêt du traitement

Allongement de l'intervalle QTc de grade 3

Interruption jusqu'à la résolution à un grade ≤1, puis reprise à la posologie de 200 mg deux fois par jourb

Allongement de l'intervalle QTc de grade 4

Arrêt du traitement

Bradycardie de grade 2 et 3d
(Symptomatique, intervention médicale éventuellement nécessaire)

Interruption jusqu'à la résolution à un grade ≤1 ou jusqu'à une fréquence cardiaque ≥60 battements par minute.
Évaluation de la médication concomitante (voir également «Mises en garde et précautions – Bradycardie»). Si cette dernière a été suspendue ou si sa dose a été adaptée, la thérapie peut être poursuivie après le rétablissement avec la dose antérieure de crizotinib.
Si la bradycardie ne peut pas être attribuée à un traitement concomitant, le crizotinib peut être poursuivi après le rétablissement moyennant une réduction de la dose.

Bradycardie grade 4d, e
(engageant le pronostic vital – intervention médicale urgente nécessaire)

En l'absence de médication concomitante expliquant la bradycardie, la thérapie doit être interrompue. Dans le cas contraire le traitement de crizotinib pourra être repris à la dose de 250 mg une fois par jour après dès le retour au degré ≤1 ou dès que la fréquence cardiaque a repassé à ≥60 battements par minute. Dans ce cas, une surveillance étroite est nécessaire.

a NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events
b En cas de réapparition, interruption jusqu'à la résolution à un grade1, puis reprise à une posologie de 250 mg une fois par jour. Arrêt définitif du traitement en cas de réapparition d'une toxicité de grade 3.
c Non attribuable à une progression du NSCLC, à d'autres pathologies pulmonaires, à des infections ou à des suites d'irradiation
d Fréquence cardiaque <60 battements par minute
e Arrêt permanent du traitement à cause du risque de rechute
Recommandations spéciales pour la posologie
Patients en insuffisance hépatique
Xalkori est métabolisé dans une large mesure dans le foie, c'est pourquoi on doit s'attendre à une concentration plasmatique accrue de Xalkori en cas d'insuffisance hépatique. Xalkori n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients présentant des élévations des taux d'ASAT ou d'ALAT à plus de 2.5 fois la limite supérieure de la norme (ULN) ou une élévation de >5× ULN due à la maladie sous-jacente ou encore une élévation de la bilirubine totale de >1.5× ULN étaient exclus des études cliniques. La prudence est de rigueur lors de l'administration de crizotinib à des patients présentant une insuffisance hépatique (voir Tableau 2 et «Effets indésirables»).
Patients en insuffisance rénale
Chez les patients avec insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [CLCR] ≥60 et <90 ml/min) ou modérée (CLCR ≥30 et <60 ml/min) aucun ajustement de la posologie initiale n'est nécessaire, bien qu'une légère augmentation de l'exposition au crizotinib (5-15%) ait été observée. Au cours du traitement, une adaptation de la posologie peut être nécessaire. Chez les patients avec insuffisance rénale sévère (CLCR <30 ml/min), la concentration de crizotinib dans le plasma est augmentée. La posologie de crizotinib doit être réduite à 250 mg une fois par jour pour les patients en insuffisance rénale sévère ne nécessitant pas de dialyse péritonéale ni d'hémodialyse. La posologie peut être augmentée à 200 mg deux fois par jour en fonction de la sécurité et la tolérance individuelles après au moins quatre semaines de traitement (voir «Pharmacocinétique»).
Utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans
La sécurité et l'efficacité de Xalkori n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques.
Utilisation chez les patients âgés (≥65 ans)
Chez les patients âgés, une adaptation de la dose initiale n'est pas nécessaire (pour connaître le nombre de patients ≥65 ans exposés, voir «Propriétés/Effets – Efficacité clinique – Patients âgés» et «Pharmacocinétique – Âge, sexe, poids corporel»).

Contre-indications

Hypersensibilité au crizotinib ou à l'un des excipients (voir «Composition»).

Mises en garde et précautions

Hépatotoxicité
Une hépatotoxicité médicamenteuse avec issue fatale est survenue chez 2 des 1'722 patients (0.1%) qui ont été traités par crizotinib dans les études cliniques. On a observé une élévation simultanée des taux d'ALAT et/ou d'ASAT >3× ULN et de la bilirubine totale >2× ULN sans élévation significative de la phosphatase alcaline (<2× ULN) chez moins de 1% des patients inclus dans les études cliniques. Des élévations du taux d'ALAT et d'ASAT de grade 3 ou 4 ont été observées chez, respectivement, 187 (11.1%) et 95 (5.6%) des patients. L'arrêt du traitement n'a été nécessaire que chez 17 patients (1.0%) du fait d'élévations des transaminases. Les élévations des transaminases survenaient généralement au cours des deux premiers mois de traitement. Un bilan hépatique, y compris ALAT, ASAT et bilirubine totale, devra être effectué toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois de traitement, puis une fois par mois ou en fonction des données cliniques. En cas d'élévation de grade 2, 3 ou 4, les analyses doivent être plus rapprochées. Pour le traitement des patients présentant une élévation des transaminases, voir également le paragraphe relatif à l'ajustement posologique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Pneumopathie interstitielle (pneumonite)
Chez certains patients d'études cliniques, le crizotinib était associé à une pneumopathie interstitielle (Interstitial Lung Disease - ILD)/pneumonite sévère, engageant le pronostic vital ou fatale, chez 26 patients sur 1'722 (1.5%). Ces cas sont en général apparus dans les trois mois après instauration du traitement. Les patients doivent être surveillés pour détecter l'apparition de symptômes pulmonaires évocateurs d'une ILD/pneumonite. D'autres causes possibles d'ILD/pneumonite devront être exclues. Le traitement par crizotinib doit être arrêté chez les patients atteints d'ILD/pneumonite liée au traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Allongement de l'intervalle QT
Il existe un rapport entre la concentration plasmatique du crizotinib et l'intervalle QTc. Chez 34 patients sur 1'619 (2.1%), on a enregistré un intervalle QTcF de ≥500 msec. Chez 79 patients sur 1'585 (5.0%), on a observé un allongement de l'intervalle QTcF de ≥60 msec. Chez une patiente, un allongement de l'intervalle QT de >500 msec a été confirmé par réexposition.
Dans une sous-étude sur l'ECG avec des mesures manuelles de l'ECG en aveugle (n = 52), une analyse de la tendance centrale a montré que l'allongement moyen de l'intervalle QTcF était de 12.3 msec au maximum (IC à 95%: 5.1-19.5 msec, valeur moyenne des moindres carrés de l'analyse de variance) et était survenu 6 heures après la prise le jour 1 du cycle 2 (un cycle: 21 jours). Toutes les valeurs limites ci-dessus de l'IC à 90% concernant la modification de la valeur moyenne des moindres carrés de l'intervalle QTcF pour tous les points de repère au jour 1 du cycle 2 par rapport à la valeur initiale étaient inférieures à 20 msec.
Avant le début du traitement, il faut effectuer un bilan cardiologique avec ECG. Lors de l'administration de crizotinib, la prudence est de rigueur chez les patients présentant un allongement connu de l'intervalle QTc, une prédisposition à l'allongement de l'intervalle QTc ou qui prennent des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. Lors de l'administration de crizotinib à de tels patients, il convient de procéder à un contrôle régulier de l'ECG et des électrolytes. Concernant le traitement des patients présentant un allongement de l'intervalle QTc, veuillez également consulter le paragraphe sur l'ajustement posologique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Bradycardie
Une bradycardie, qui était normalement asymptomatique, a été observée dans des études cliniques. Au total, 259 des 1'666 patients (16%) ont eu une fréquence cardiaque <50 bpm. L'action complète du crizotinib sur la fréquence cardiaque peut se manifester après quelques semaines de traitement seulement. Dans une étude sur l'ECG menée chez 52 patients, une relation concentration-effet a été constatée entre le crizotinib et la bradycardie. En raison d'un risque plus élevé de bradycardie symptomatique (syncope, vertiges, hypotonie), l'administration simultanée de crizotinib et d'autres médicaments causant une bradycardie (par exemple bêtabloquants, antagonistes du calcium de type non dihydropyridine, tels que vérapamil et diltiazem, clonidine ou digoxine) doit être évitée dans la mesure du possible. Il est recommandé de vérifier mensuellement la fréquence cardiaque et la pression artérielle. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas de bradycardie asymptomatique. Le crizotinib doit être interrompu en cas de bradycardie symptomatique et la médication concomitante devra être réévaluée (voir «Posologie/Mode d'emploi – Ajustements posologiques»).
Insuffisance cardiaque
Au cours d'essais cliniques avec le crizotinib et lors de la surveillance après commercialisation, l'insuffisance cardiaque a été rapportée comme étant un effet indésirable grave, menaçant le pronostic vital ou d'évolution fatale (voir «Effets indésirables»). L'apparition de signes et symptômes d'insuffisance cardiaque (dyspnée, œdème, rapide prise de poids due à une rétention d'eau) chez les patients recevant du crizotinib, et présentant, ou non, des affections cardiaques préexistantes doit être surveillée. Des mesures adaptées, telles qu'une interruption du traitement, une diminution des doses ou un arrêt du traitement selon le cas, doivent être envisagées, si de tels symptômes sont observés.
Troubles visuels
On a enregistré des troubles visuels chez 63.0% des patients, notamment une détérioration de la vision, des hallucinations lumineuse, une vision floue, des opacités du vitré («mouches volantes»), une altération du champ visuel et une diplopie. D'après le questionnaire d'évaluation des troubles visuels rempli par les patients traités par crizotinib dans les études cliniques (VSAQ-ALK), les troubles visuels survenaient, normalement, dès la première semaine de traitement. Les études précliniques ont montré que le crizotinib s'accumulait dans les tissus contenant des pigments. Il faut envisager une évaluation ophtalmologique avant le début du traitement et en cas de troubles visuels d'apparition nouvelle ou qui s'aggravent.
Perforation gastro-intestinale
Dans des études cliniques sur le crizotinib, des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés. Dans le cadre de l’utilisation de crizotinib après sa commercialisation, des cas de perforation gastro-intestinale d’issue fatale ont été rapportés (voir «Effets indésirables»).
Le crizotinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque de perforation gastro-intestinale (p.ex. antécédent de diverticulite, métastases gastro-intestinales, administration concomitante de médicaments associés à un risque connu de perforation gastro-intestinale).
L’administration de crizotinib doit être suspendue si les patients développent une perforation gastro-intestinale.
Effets gastro-intestinaux
Les événements gastro-intestinaux les plus fréquemment observés dans les études cliniques étaient des nausées, des vomissements, des diarrhées et de la constipation. Ceux-ci étaient en général d'un degré de gravité léger à modéré et leur fréquence a diminué après 3 semaines de traitement. Le délai moyen jusqu'à l'apparition de nausées et de vomissements était de 3 jours, de 13 jours pour les diarrhées et de 17 jours pour la constipation. Les mesures de soutien devraient inclure un traitement antiémétique (par exemple l'ondansétron) ainsi que, selon les besoins, des antidiarrhéiques et des laxatifs.
Kystes rénaux et insuffisance rénale
Des kystes complexes des reins ont été observés chez 52 patients sur 1'722 (3%) dans les études cliniques portant sur Xalkori. Aucune anomalie significative au niveau des analyses d'urine n'a été rapportée, pas plus qu'une péjoration de la fonction rénale. Une extension locale des kystes rénaux au-delà de la surface des reins a toutefois été observée chez quelques patients. Des examens de contrôle par imagerie réguliers et des analyses d'urine sont indiqués chez les patients qui développent des kystes rénaux.
Une augmentation du taux sanguin de créatinine et une clairance réduite de la créatinine (changements de l'eGFR de grade 4: 3%, de grade 5: 1%; voir «Effets indésirables») ont été observées chez des patients participant à des études cliniques avec le crizotinib. Il est recommandé de vérifier la fonction rénale avant le début du traitement et régulièrement pendant le traitement par crizotinib, en particulier chez les patients âgés et avec une attention particulière chez les patients présentant des facteurs de risque ou des antécédents d'insuffisance rénale.
Fécondité
Le crizotinib peut compromettre la fertilité et la fécondité chez l'humain. C'est pourquoi il faut discuter des stratégies de préservation de la fécondité avant l'instauration d'un traitement par le crizotinib (voir «Données précliniques»).

Interactions

Le crizotinib est un substrat du CYP3A4/5 et un inhibiteur modéré du CYP3A. De plus, le crizotinib est un inhibiteur de la PgP.
Influence du crizotinib sur d'autres médicaments
Administration concomitante de crizotinib et de substrats du CYP3A
Lors de l'administration concomitante de midazolam et de crizotinib 250 mg deux fois par jour, l'AUC du midazolam administré par voie orale était 3.7 fois supérieure (IC à 90%: 2.63-5.07) à l'AUC après administration de midazolam en monothérapie.
La prudence est de rigueur lors de l'utilisation concomitante de crizotinib et de médicaments essentiellement métabolisés par le CYP3A, en particulier pour les substrats du CYP3A à marge thérapeutique étroite comme l'alfentanil, la ciclosporine, le fentanyl, la quinidine*, le sirolimus et le tacrolimus (*non autorisée en Suisse).
Il convient d'éviter l'administration concomitante de crizotinib et de substrats du CYP3A à marge thérapeutique étroite et associés à des arythmies mettant en jeu le pronostic vital, par exemple la dihydroergotamine, l'ergotamine, le pimozide*, l'astémizole*, le cisapride* et la terfénadine* (*non autorisés en Suisse).
Administration concomitante de substrats du CYP2B6
Comme le crizotinib est un inhibiteur du CYP2B6 in vitro, il peut éventuellement augmenter la concentration plasmatique des médicaments principalement métabolisés par le CYP2B6 administrés simultanément (p.ex. bupropion, éfavirenz et (S)-kétamine).
Administration concomitante avec des médicaments qui sont des substrats de transporteurs
La prudence est de rigueur lors de l'utilisation concomitante de crizotinib et de médicaments pour lesquels la PgP joue un rôle prépondérant dans la disponibilité (p.ex. digoxine).
Le Crizotinib est un inhibiteur in vitro de l'OCT1 et de l'OCT2 et pourrait, de ce fait, augmenter la concentration plasmique de médicaments qui sont des substrats de l'OCT1 et de l'OCT2.
Des études in vitro montrent que, à des concentrations cliniquement significatives, le crizotinib n'est pas un inhibiteur des protéines de transport hépatique (OATP1B1, OATP1B3), ni des protéines de transport rénales (OAT1, OAT3), ni de la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP).
Influence d'autres médicaments sur le crizotinib
Administration concomitante de crizotinib et d'inhibiteurs du CYP3A
Lors de l'administration concomitante de 150 mg de crizotinib et de kétoconazole (200 mg deux fois par jour), un puissant inhibiteur du CYP3A, l'AUCinf et la Cmax étaient respectivement 3.2 fois et 1.4 fois plus élevées que lors de l'administration de crizotinib sans kétoconazole.
Il convient d'éviter l'administration concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A tels que atazanavir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, néfazodone*, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine*, troléandomycine* et voriconazole (*non autorisés en Suisse). La consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du crizotinib et devrait par conséquent être évitée.
Administration concomitante de crizotinib et d'inducteurs du CYP3A
L'administration concomitante de crizotinib (250 mg deux fois par jour) et de rifampicine (600 mg une fois par jour), un puissant inducteur du CYP3A, a entraîné une réduction de l'état d'équilibre AUCtau et de la Cmax du crizotinib de respectivement 84% et 79%.
Il convient d'éviter l'administration concomitante de puissants inducteurs du CYP3A tels que carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine et millepertuis.
Administration concomitante de crizotinib et de médicaments augmentant le pH gastrique
La solubilité dans l'eau du crizotinib dépend du pH; un pH faible (acide) augmentant la solubilité. Lors de l'administration d'une seule dose de 250 mg de crizotinib suite à un traitement de 5 jours à l'ésoméprazole à 40 mg une fois par jour, l'exposition au crizotinib (AUCinf) a été réduite d'environ 10%, la Cmax restant inchangée. La modification de l'exposition globale n'était pas cliniquement significative. Une adaptation de la posologie lors de l'administration concomitante avec des médicaments augmentant le pH gastrique (comme les inhibiteurs de la pompe à protons, les antagonistes du récepteur H2 ou les antiacides) n'est dès lors pas nécessaire.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées relatives à l'utilisation du crizotinib chez la femme enceinte. En raison de son mécanisme d'action, l'administration du crizotinib à des femmes enceintes peut entraîner des lésions fœtales.
Les études animales ont mis en évidence une toxicité de reproduction mais pas de tératogénicité (voir «Données précliniques»). Les femmes en âge de procréer ou les patients dont la partenaire est en âge de procréer, doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement et pendant au moins 90 jours après la fin du traitement.
Sauf nécessité absolue, le crizotinib ne doit pas être pris pendant la grossesse. En cas de nécessité absolue, ou si une patiente ou la partenaire d'un patient tombe enceinte pendant le traitement, la patiente ou la partenaire doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si le crizotinib et ses métabolites passent dans le lait maternel humain. La prise de crizotinib est par conséquent déconseillée pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude relative à l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines n'a été effectuée. Les patients doivent être informés que le traitement par crizotinib peut entraîner des troubles visuels, des vertiges ou une fatigue.

Effets indésirables

Les données présentées ici se rapportent à l'exposition au crizotinib d'un total de 1'722 patients: 1'669 patients avec NSCLC ALK positif avancé inclus dans les études de phase 3 randomisées 1007 ou 1014, ou dans les études 1001 ou 1005 à un seul groupe de traitement, ainsi que 53 patients avec NSCLC ROS1 positif avancé dans l'étude 1001 à un seul groupe de traitement (voir «Propriétés/Effets – Efficacité clinique»). Ces patients ont reçu une dose initiale de 250 mg deux fois par jour. Les données de sécurité de l'étude OO12-01 ne sont pas incluses dans le résumé ci-dessous, mais sont cohérentes avec le profil de sécurité connu du crizotinib.
Chez les patients atteints d'un NSCLC ALK positif, la durée médiane de traitement par crizotinib était de 47 semaines chez les patients du groupe crizotinib (n = 171) et de 23 semaines chez les patients recevant un traitement croisé (n = 109) dans l'étude 1014. Dans l'étude 1007 (n = 172), elle était de 48 semaines, dans l'étude 1001 (n = 154), de 57 semaines et, dans l'étude 1005 (n = 1'063), de 45 semaines.
Dans l'étude 1001, la durée médiane de traitement par crizotinib était de 101 semaines chez les patients atteints d'un NSCLC ROS1 positif (n = 53).
Les effets indésirables les plus graves chez les patients atteints d'un NSCLC ALK ou ROS1 positif avancé étaient une hépatotoxicité, une ILD/pneumonite et un allongement de l'intervalle QT. Les effets indésirables très fréquents (≥25%) concernaient des troubles visuels (63%), des nausées, des diarrhées, des vomissements, des œdèmes, une constipation, une élévation des transaminases, un épuisement, une baisse de l'appétit, des vertiges et une neuropathie.
En raison d'effets indésirables et indépendamment de leur causalité, on a procédé à une réduction de la posologie chez 15% des patients et à une interruption du traitement chez 44% d'entre eux. Chez 18% des patients, le traitement a été définitivement arrêté.
Ci-dessous, figure une liste des effets indésirables, indépendamment de leur causalité, survenus au cours du traitement dans le programme d'études cliniques, classés par classes d'organes et par fréquence, sur la base des définitions suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1'000), «rares» (<1/1'000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: neutropénie (21.7%; y compris neutropénie fébrile, neutropénie, diminution de la numération des neutrophiles), leucopénie (14.5%; y compris leucopénie, diminution de la numération des leucocytes).
Fréquents: lymphopénie, thrombocytopénie.
Affections endocriniennes
Fréquents: baisse du taux de testostérone dans le sang (y compris hypogonadisme, hypogonadisme secondaire).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: baisse de l'appétit (29.7%).
Affections du système nerveux
Très fréquents: vertiges (25.7%; y compris troubles de l'équilibre, vertiges, vertiges orthostatiques et présyncopes), neuropathie (25.3%; y compris sensation de brûlure, dysesthésie, fourmillements, problèmes locomoteurs, hyperesthésie, hypoesthésie, hypotonie, dysfonction motrice, atrophie musculaire, faiblesse musculaire, névralgie, névrite, neuropathie périphérique, neurotoxicité, paresthésie, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensorimotrice périphérique, neuropathie sensorielle périphérique, paralysie du nerf péronier, polyneuropathie, troubles sensitifs, sensation de brûlure sur la peau), dysgueusie (21.1%).
Affections oculaires
Très fréquents: troubles de la vision (63.0%; y compris diplopie, halos, photophobie, hallucination lumineuse, vision floue, diminution de l'acuité visuelle, vision anormalement claire, anomalie du champ visuel, détérioration de la vision, corps flottants dans le vitré). Les troubles visuels survenaient généralement pour la première fois au cours de la première semaine d'utilisation. Ils apparaissaient entre 4 et 7 jours par semaine, leur durée pouvait aller jusqu'à 1 minute et ils avaient peu ou pas d'influence sur les activités quotidiennes des patients.
Affections cardiaques
Très fréquents: bradycardie (12.7%; y compris bradycardie, ralentissement de la fréquence cardiaque et bradycardie sinusale).
Fréquents: insuffisance cardiaque (y compris insuffisance cardiaque décompensée, diminution de la fraction d'éjection, dysfonction ventriculaire gauche, œdème pulmonaire), allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, syncope.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: pneumopathie interstitielle (y compris détresse respiratoire aiguë, alvéolite, pneumopathie interstitielle, pneumonite).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (56.6%), diarrhées (54.0%), vomissements (50.8%), constipation (43.1%).
Fréquents: troubles œsophagiens (y compris dysphagie, troubles épigastriques, maladie de reflux gastro-œsophagien, odynophagie, obstruction œsophagienne, douleurs de l'œsophage, spasme œsophagien, ulcère œsophagien, œsophagite, œsophagite par reflux), dyspepsie.
Occasionnels: perforation gastro-intestinale (y compris perforation intestinale, perforation du gros intestin).
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: élévation des transaminases (32.1%; y compris élévation de l'alanine aminotransférase 28.7% [degré 3: 7.4%, degré 4: 1.5%], de l'aspartate aminotransférase 22.2% [degré 3: 3.7%, degré 4: 0.5%], de la gamma-glutamyltransférase, des enzymes du foie, fonction hépatique anormale, anomalies des tests de la fonction hépatique, élévation des transaminases).
Fréquents: phosphatase alcaline augmentée [degré 3-4: 0.9%].
Occasionnels: défaillance hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: éruption cutanée (13.2%).
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: kyste rénal complexe (y compris abcès rénal, kyste rénal, hémorragie d'un kyste rénal, infection d'un kyste rénal), augmentation du taux sanguin de créatinine/clairance réduite de la créatinine.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: œdèmes (47.3%; y compris œdème du visage, œdème généralisé, tuméfactions locales, œdème localisé, œdème, œdème périphérique, œdème périorbitaire), épuisement (29.8%), asthénie (13.4%).
Description d'effets indésirables sélectionnés
Insuffisance cardiaque
Dans le cadre d'études cliniques (n = 1'722), une insuffisance cardiaque, tous grades confondus, est survenue chez 19 patients traités par le crizotinib (1.1%), une insuffisance cardiaque de grade 3 ou 4 a été observée chez 8 patients (0.5%), et l'évolution a été fatale chez 3 patients (0.2%) (voir également «Mises en garde et précautions»).
Paramètres rénaux
Chez les patients souffrant d'un NSCLC ALK positif, le débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) est passé d'une valeur médiane de 96.42 ml/min/1.73 m2 (n = 1'681) en début d'étude à une valeur médiane de 80.23 ml/min/1.73 m2 (n = 1'499) après deux semaines de traitement. L'eGFR médian semblait relativement stable entre la 12e semaine de traitement (78.06 ml/min/1.73 m2, n = 1'338) et la 104e semaine de traitement (75.45 ml/min/1.73 m2, n = 315) pour remonter 28 jours après la dernière dose de crizotinib et atteindre 83.02 ml/min/1.73 m2 (n = 123). Des changements de l'eGFR de grade 4 (15 à <30 ml/min/1.73 m2) ont été observés chez 3% des patients et de grade 5 (<15 ml/min/1.73 m2) chez <1% des patients (voir également «Mises en garde et précautions»).

Surdosage

En cas de surdosage en crizotinib, les mesures de soutien générales habituelles doivent être mises en œuvre. Il n'existe pas d'antidote pour le crizotinib.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01XE16
Mécanisme d'action
Le crizotinib est un inhibiteur sélectif de bas poids moléculaire du récepteur ALK de la tyrosine kinase (RTK) et de ses variantes oncogéniques (c.-à-d. produits de fusion de l'ALK et certaines mutations de l'ALK). De plus, le crizotinib est un inhibiteur de la RTK du récepteur de l'Hepatocyte Growth Factor (HGFR, c-Met) et des RTK du ROS1 (c-ros) et du Récepteur d'Origine Nantais (RON). Le crizotinib inhibe la prolifération de lignées de cellules tumorales présentant des produits de fusion de l'ALK (y compris l'ALK de l'EML4 et L'ALK du NPM), des produits de fusion du ROS1 ou une amplification du locus du gène de l'ALK ou du MET et a démontré une efficacité antitumorale chez les souris porteuses de xénogreffes tumorales exprimant la protéine de fusion de l'ALK. Le crizotinib a aussi démontré une efficacité antitumorale lors d'études de xénogreffes de souris dont les tumeurs exprimaient des fusions du ROS1 retrouvées dans des tumeurs humaines. Les tumeurs ont été générées au moyen de lignées cellulaires NIH-3T3.
Pédiatrie
La sécurité d'emploi et l'efficacité chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies.
Efficacité clinique
NSCLC ALK positif
Traitement de première ligne
A8081014
L'utilisation de crizotinib en tant que monothérapie pour le traitement systémique de première ligne du NSCLC ALK positif avancé, avec ou sans métastases cérébrales, a été examinée dans une étude de phase 3 randomisée, multinationale, multicentrique en ouvert (1014; n = 343).
Le critère principal d'efficacité était la survie sans progression (Progression Free Survival, PFS) selon les critères RECIST, déterminée par un comité indépendant de lecture des clichés radiologiques (Independent Radiology Review, IRR). Les critères secondaires étaient, entre autres, le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR), la durée de réponse (Duration of Response, DR), la survie globale (Overall Survival, OS), le délai jusqu'à la progression intracrânienne (Intracranial Time to Progression, IC-TTP) et les résultats rapportés par les patients (Patient-Reported Outcomes, PRO).
171 patients ont été traités par crizotinib 250 mg deux fois par jour; ceux du groupe comparatif ont reçu du pémétrexed à raison de 500 mg/m2, associé soit à de la cisplatine à raison de 75 mg/m2 (n = 91), soit à de la carboplatine (n = 78), avec une valeur cible d'AUC de 5 ou 6 mg/ml min, en i.v. tous les 21 jours pendant une durée maximale de 6 cycles. Trois des 343 patients randomisés n'ont reçu aucun traitement (1 dans le groupe crizotinib et 2 dans le groupe chimiothérapie).
La durée médiane de traitement était de 47 semaines dans le groupe crizotinib et de 18 semaines dans le groupe comparatif.
Lorsque le traitement par crizotinib comportait encore un bénéfice clinique pour le patient, il pouvait être poursuivi à la discrétion du médecin traitant, même après la progression.
Les patients du groupe de contrôle pouvaient passer à un traitement par crizotinib en cas de progression. Cela a été le cas chez 120 patients (70%) au total (109 patients du groupe de traitement croisé et 11 patients prenant un traitement de suivi).
Concernant le critère d'évaluation principal, la PFS, le crizotinib était largement en tête par rapport au groupe comparatif, avec une PFS médiane de 10.9 mois contre 7.0 mois (HR 0.45; IC 95%: 0.35; 0.60; p<0.0001). Pour l'association pémétrexed/cisplatine, la PFS médiane était de 6.9 mois et, pour l'association pémétrexed/carboplatine, de 7.0 mois.
Le TTP (Time to Progression) médian s'élevait à 13.6 mois dans le groupe crizotinib contre 7.0 mois dans le groupe chimiothérapie (HR 0.44; IC 95%: 0.34; 0.58; p<0.0001).
L'ORR s'élevait à 74% dans le groupe crizotinib contre 45% dans le groupe comparatif et la DR médiane était de 11.3 mois dans le groupe crizotinib contre 5.3 mois dans le groupe chimiothérapie.
Le délai médian précédant une détérioration (Time to Deterioration, TTD) rapportée par le patient (PRO) des douleurs thoraciques, de la dyspnée ou de la toux était de 2.1 mois dans le groupe crizotinib (IC 95%: 0.8 mois; 4.2 mois); il était donc significativement supérieur à celui de 0.5 mois du groupe comparatif (IC 95%: 0.4 mois; 0.7 mois).
Les données pour la survie globale (OS) (HR 0.82; IC 95%: 0.54; 1.26) n'étaient pas encore significatives au moment de l'analyse principale de l'étude A8081014.
Efficacité chez les patients sans métastases cérébrales au début de l'étude et chez les patients présentant des métastases prétraitées au début de l'étude
Chez les patients sans métastases cérébrales au début de l'étude, la PFS médiane s'élevait à 11.1 mois dans le groupe crizotinib (n = 132) contre 7.2 mois dans le groupe chimiothérapie (n = 131), (HR 0.51; IC 95%: 0.38; 0.69; p<0.0001), tandis que, chez les patients présentant des métastases cérébrales prétraitées au début de l'étude, la PFS médiane était de 9.0 mois dans le groupe crizotinib (n = 39) et de 4.0 mois dans le groupe chimiothérapie (n = 40) (HR 0.40; IC 95%: 0.23; 0.69; p = 0.0004).
Chez les patients sans métastases cérébrales au début de l'étude, le TTP médian s'élevait à 13.7 mois dans le groupe crizotinib et à 8.1 mois dans le groupe chimiothérapie (HR 0.44; IC 95%: 0.32; 0.61; p<0.0001), tandis que, chez les patients présentant des métastases cérébrales prétraitées au début de l'étude, le TTP médian était de 10 mois dans le groupe crizotinib et de 5.4 mois dans le groupe chimiothérapie (HR 0.41; IC 95%: 0.23; 0.73; p = 0.0010).
L'IC-TTP médian chez les patients sans métastases cérébrales au début de l'étude n'était pas encore atteint dans les deux groupes au moment de l'analyse principale (HR 0.69; IC 95%: 0.33; 1.45; p = 0.1617). Chez les patients présentant des métastases cérébrales prétraitées au début de l'étude, l'IC-TTP médian était de 15.7 mois dans le groupe crizotinib contre 12.5 mois dans le groupe chimiothérapie (HR 0.45; IC 95%: 0.19; 1.07; valeur de p unilatérale = 0.0315).
Patients ayant reçu des traitements systémiques préalables
Études non contrôlées
L'administration de crizotinib en monothérapie pour le traitement du NSCLC ALK positif localement avancé ou métastatique, avec ou sans métastases cérébrales, a été examinée dans le cadre de deux études multicentriques non contrôlées (études A8081001 et A8081005). Les patients inclus dans les études avaient reçu préalablement des traitements systémiques, à l'exception de 16 patients de l'étude 1001 et 3 patients de l'étude 1005, qui n'avaient reçu aucun traitement systémique préalable contre un cancer localement avancé ou métastatique. Dans les deux études, le critère d'efficacité principal était le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR) conformément aux critères RECIST. Les critères d'évaluation secondaires étaient entre autres le temps jusqu'à l'obtention d'une réponse tumorale (Time to Tumor Response, TTR) et la durée de la réponse (Duration of Response, DR). Les patients recevaient 250 mg de crizotinib deux fois par jour.
A8081001 (Phase I)
Au moment de la clôture de la collecte des données (data-cutoff), l'étude 1001 incluait 119 patients avec un NSCLC ALK positif localement avancé ou métastatique. La durée médiane de traitement était de 32 semaines.
On a enregistré deux cas de réponse complète et 69 cas de réponse partielle avec un ORR de 61%. La durée médiane de réponse était de 48.1 semaines.
A8081005 (Phase II)
Dans l'étude 1005, chez les patients atteints d'un NSCLC avancé il fallait confirmer la présence d'une tumeur ALK positive avant l'inclusion dans l'étude, ce qui a été fait chez la plupart des patients par la méthode FISH.
Au moment de la clôture du recueil des données, l'étude 1005 incluait 934 patients avec un NSCLC ALK positif localement avancé ou métastatique traité par crizotinib. La durée médiane de traitement était de 23 semaines.
Lorsque le rapport bénéfice/risque justifiait une poursuite du traitement, les patients pouvaient le continuer au gré du médecin traitant, même au-delà de la reprise de la progression, définie selon les critères RECIST. 77 des 106 patients (73%) ont poursuivi le traitement durant 3 semaines au minimum après la survenue d'une progression objective.
765 patients de l'étude 1005 étaient non seulement évaluables par rapport à leur réponse, mais aussi identifiés avec la même technique de FISH que dans l'étude 1007. On a enregistré 8 cas de réponse complète et 357 cas de réponse partielle, ce qui donne un ORR de 48%. La durée médiane de réponse était de 47.3 semaines.
Études contrôlées de phase III
A8081007 (données non encore disponibles dans la première autorisation)
Dans une étude de phase 3 (1007) multicentrique, multinationale, ouverte, 347 patients présentant un NSCLC ALK-positif prétraités ont été randomisés.
172 patients ont été traités par crizotinib 250 mg deux fois par jour; ceux du groupe comparatif ont reçu le pémétrexed à raison de 500 mg/m2 (n = 99) et le docétaxel à raison de 75 mg/m2 (n = 72) i.v. tous les 21 jours. Quatre ces patients randomisés n'ont reçu aucun traitement.
La durée médiane de traitement était de 31 semaines dans le groupe crizotinib et de 12 semaines dans le groupe de comparaison.
Lorsque le traitement comportait encore un bénéfice clinique pour le patient, il pouvait être poursuivi à la discrétion du médecin traitant même après la progression.
Concernant le critère d'évaluation principal, la PFS, le crizotinib était largement en tête par rapport au groupe de comparaison avec une PFS médiane de 7.7 mois contre 3.0 mois (HR 0.487; [IC 95%: 0.371; 0.638; p<0.0001]). Pour le pémétrexed, la PFS médiane était de 4.2 mois et, pour le docétaxel, de 2.6 mois.
Le ORR s'élevait à 65% dans le groupe crizotinib et à 20% dans le groupe de comparaison.
L'OS (Overall Survival) médiane était de 21.7 mois (IC 95%: 18.9, 30.5) pour le crizotinib et de 21.9 mois (IC 95%: 16.8, 26.0) pour le groupe de comparaison. Le Hazard Ratio était de 0.85 (IC 95%: 0.66, 1.10). L'analyse finale de l'OS n'a pas été ajustée pour tenir compte de facteurs de confusion potentiels causés par les patients cross-over.
NSCLC ROS1 positif
Études non contrôlées
A8081001 (Phase I)
L'utilisation du crizotinib en monothérapie pour le traitement du NSCLC ROS1 positif avancé a été examinée dans l'étude multicentrique non contrôlée 1001. Avant l'inclusion dans l'étude, la présence d'une tumeur ROS1 positive devait être confirmée, ce qui a été effectué à l'aide de la méthode FISH pour la plupart des patients. Au total, 53 patients ROS1 positifs ont été inclus dans l'étude, dont 46 patients avaient reçu un traitement systémique préalable et 7 patients n'en avaient pas reçu. Le critère principal d'efficacité était l'ORR évalué par l'investigateur selon les critères RECIST. Les critères d'évaluation secondaires étaient, entre autres, la PFS et l'OS. Les patients étaient traités par 250 mg de crizotinib deux fois par jour.
La durée médiane de traitement était de 101 semaines. On a enregistré 5 cas de réponse complète et 32 cas de réponse partielle, ce qui correspond à un ORR de 70% (IC 95%: 56%, 82%). La PFS médiane au moment de la clôture de la collecte des données (data-cutoff) était de 19.3 mois (IC 95%: 14.8, non atteint).
Les données pour la survie globale (OS) n'étaient pas encore significatives au moment de l'analyse.
OO12-01 (Phase II)
L'utilisation du crizotinib en monothérapie pour le traitement du NSCLC ROS1 positif avancé a été examinée dans l'étude multicentrique non contrôlée OO12-01 portant sur des patients est-asiatiques. Avant l'inclusion de patients dans l'étude, la présence d'une tumeur ROS1 positive devait être confirmée par un diagnostic Amoy RT-PCR. Au moment de la clôture de la collecte des données (data-cutoff), 127 patients atteints d'un NSCLC ROS1 positif avancé étaient traités par crizotinib, dont 103 patients avaient reçu un traitement systémique préalable et 24 patients n'en avaient pas reçu. Le critère principal d'efficacité était l'ORR selon RECIST, établi par un examen radiologique indépendant central (independent radiology review, IRR). Les critères d'évaluation secondaires étaient, entre autres, la PFS et l'OS. Les patients étaient traités par 250 mg de crizotinib deux fois par jour.
La durée médiane de traitement était de 34 semaines. Au moment de la clôture de la collecte des données (data-cutoff), 80 patients (63%) étaient encore traités par crizotinib. On a enregistré 14 cas de réponse complète et 74 cas de réponse partielle, ce qui correspond à un ORR de 63.3% (IC 95%: 60.5%, 77.2%). La PFS médiane était de 13.4 mois (IC 95%: 10.2, non atteint).
Patients âgés (≥65 ans)
Sur les 171 patients ALK positifs traités par crizotinib dans l'étude de phase 3 randomisée 1014, 22 (13%) étaient âgés de 65 ans ou plus. Sur les 109 patients recevant un traitement croisé comprenant du crizotinib dans le groupe chimiothérapie, 26 (24%) étaient âgés de 65 ans ou plus. Sur les 172 patients ALK positifs traités par crizotinib dans l'étude de phase 3 randomisée 1007, 27 (16%) étaient âgés de 65 ans ou plus. Sur les 154 patients de l'étude 1001, 22 (14%) et sur les 1'063 patients de l'étude 1005, 173 (16%) étaient âgés de 65 ans ou plus. La fréquence des effets indésirables était comparable entre les patients ALK positifs de moins et de plus de 65 ans, à l'exception des œdèmes et de la constipation, qui ont été signalés plus fréquemment chez les patients de 65 ans ou plus dans l'étude 1014. Globalement, aucune différence en termes de sécurité ou d'efficacité n'a été observée par rapport aux patients plus jeunes.
Sur les 53 patients ROS1 positifs de l'étude 1001, 15 (28%) étaient âgés de 65 ans ou plus.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration d'une dose orale unique de 250 mg de crizotinib, la biodisponibilité absolue est de 43% (plage: 32-66%). La durée médiane jusqu'à l'obtention du pic de concentration est de quatre à six heures. Lors de l'administration deux fois par jour de 250 mg de crizotinib, l'état d'équilibre est atteint en l'espace de 15 jours, avec un taux médian d'accumulation de 4.8.
Après la prise d'un repas riche en graisse, les AUCinf et Cmax de crizotinib étaient réduites d'environ 14%, ce qui n'est pas considéré comme cliniquement significatif.
Distribution
Après administration i.v. d'une dose de 50 mg, le volume de distribution (Vss) est de 1'772 l, ce qui indique une répartition extensive entre le plasma et les tissus.
Chez l'homme, la liaison du crizotinib aux protéines plasmatiques est de 91% et elle est indépendante de la concentration médicamenteuse. Des études in vitro indiquent qu'il s'agit d'un substrat de la glycoprotéine P (PgP), dans le cas du crizotinib, de sorte qu'un passage de la barrière hémato-encéphalique est peu probable dans des conditions normales. Le rapport concentration sanguine et plasmatique est d'environ 1.
Métabolisme
Le crizotinib est essentiellement métabolisé dans le foie par le CYP3A4/5. Dans le plasma, le composant principal est le crizotinib inchangé. Les principales voies métaboliques sont l'oxydation de l'anneau pipéridine en crizotinib lactam et l'O-déalkylation. Les autres métabolites sont formés par glucuronidation et sulfatation (métabolisme secondaire).
Élimination
Le crizotinib inchangé était le composant principal dans les fèces (53% de la dose administrée). La proportion de substance-mère inchangée dans les urines était de 2.3%.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients en insuffisance hépatique
Le crizotinib est métabolisé dans une large mesure dans le foie; on doit donc s'attendre à une concentration plasmatique accrue de crizotinib en cas d'insuffisance hépatique. Xalkori n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients présentant des élévations des taux d'ASAT ou d'ALAT de >2.5× ULN ou une élévation de >5× ULN due à la maladie sous-jacente ou une élévation de la bilirubine totale de >1.5× ULN étaient exclus des études cliniques (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients en insuffisance rénale
L'augmentation de l'exposition au crizotinib était faible chez les patients avec insuffisance rénale légère ou modérée (5-15%). Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas suggéré d'influence cliniquement significative de la clairance de la créatinine sur la pharmacocinétique. C'est pourquoi une adaptation de la dose initiale n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.
Chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (CLCR <30 ml/min) et n'ayant pas besoin d'une dialyse péritonéale ou d'une hémodialyse, l'AUC a augmenté de 79% et la Cmax de 34% en comparaison avec des sujets à la fonction rénale normale après une dose unique de 250 mg de crizotinib. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (sans dialyse péritonéale ou hémodialyse), il est recommandé d'adapter la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi – Ajustements posologiques»).
Âge, sexe, poids corporel
Une analyse pharmacocinétique de la population des études 1001, 1005 et 1007 a montré que l'âge (voir également «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets – Efficacité clinique – Patients âgés», le sexe ou le poids corporel n'ont aucune influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du crizotinib.
Appartenance ethnique
Une analyse pharmacocinétique de la population des études 1001, 1005 et 1007 a montré que l'AUC prédite (IC 95%) à l'état d'équilibre du crizotinib était augmentée de 23-37% chez les patients asiatiques (n = 523) par rapport aux patients d'origine non asiatique (n = 691).

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Des études in vitro et in vivo ont mis en évidence la possibilité de conséquences fonctionnelles hémodynamiques et cardiovasculaires pour le crizotinib. Le crizotinib a été identifié comme un inhibiteur mixte des canaux ioniques de type hERG (IC20 135 ng/ml) et des canaux calciques. Dans une étude menée chez des chiens anesthésiés, on a enregistré une diminution de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle diastolique à ≥84 ng/ml et 164 ng/ml (2 et 4 fois la Cmax à la posologie recommandée chez l'homme). De plus, une augmentation de la pression télédiastolique du ventricule gauche, un allongement du QRS et de l'intervalle PR sous ≥84 ng/ml (2 fois la Cmax à la posologie recommandée chez l'homme), et une réduction de la contractilité myocardique à 164 ng/ml (4 fois la Cmax à la posologie recommandée chez l'homme) ont été observés.
Génotoxicité
À l'épreuve de rétromutation bactérienne (test d'Ames) in vitro, le crizotinib n'a pas présenté de potentiel mutagène. Au test in vitro du micronoyau sur cultures de cellules ovariennes de hamster chinois et au test in vitro d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains, le crizotinib était aneugène. À des concentrations cytotoxiques, on a pu observer une faible augmentation d'aberrations chromosomiques structurales dans des lymphocytes humains. Au test in vivo du micronoyau sur cellules de moelle osseuse chez le rat, une augmentation des micronoyaux a été enregistrée à des doses très élevées (250 mg/kg/jour, équivalent à 4 fois l'AUC à la posologie recommandée chez l'homme).
Cancérogénicité
Aucune étude de cancérogénicité n'a été effectuée avec le crizotinib.
Toxicité de reproduction et de développement
Aucune étude spécifique pour évaluer les répercussions sur la fertilité n'a été conduite chez l'animal. Dans l'appareil reproducteur de rats mâles ayant reçu ≥50 mg/kg/jour pendant 28 jours (environ équivalent à l'exposition clinique chez l'humain sur la base de l'AUC), on a entre autres constaté une dégénérescence des spermatocytes pachytènes dans les testicules. Dans l'appareil reproducteur des femelles de rats ayant reçu 500 mg/kg/jour pendant trois jours, on a notamment observé des nécroses monocellulaires de follicules ovariens.
Le crizotinib n'a eu aucun effet tératogène chez les rates et les lapines gestantes. On a enregistré un poids corporel fœtal réduit chez des rates et des lapines ayant reçu 200 mg/kg/jour et 60 mg/kg/jour (environ équivalent à l'exposition humaine sur la base de l'AUC).
Aucune étude sur le développement pré- et postnatal n'a été effectuée avec le crizotinib.
Croissance osseuse
Chez des rats immatures recevant une fois par jour 150 mg/kg/jour pendant 28 jours (correspondant à environ 3 fois l'exposition clinique chez l'homme, sur la base de l'AUC), on a observé une réduction de la formation osseuse pendant la croissance des os longs. Aucune autre toxicité susceptible d'être importante pour les patients pédiatriques n'a été étudiée chez l'animal juvénile.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62131 (Swissmedic).

Présentation

Capsules de 200 mg, 250 mg: 60. [A]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Juin 2017.
LLD V026

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