Effets indésirables

Patients adultes présentant un NSCLC ALK positif ou ROS1 positif
Les données présentées ici se rapportent à l'exposition au crizotinib d'un total de 1'722 patients: 1'669 patients atteints d'un NSCLC ALK positif avancé inclus dans les études de phase 3 randomisées 1007 ou 1014, ou dans les études 1001 ou 1005 à un seul groupe de traitement, ainsi que 53 patients atteints d'un NSCLC ROS1 positif avancé dans l'étude 1001 à un seul groupe de traitement (voir «Propriétés/Effets – Efficacité clinique»). Ces patients ont reçu une dose initiale de 250 mg deux fois par jour. Les données de sécurité de l'étude OO12-01 ne sont pas incluses dans le résumé ci-dessous, mais sont cohérentes avec le profil de sécurité connu du crizotinib.
Chez les patients atteints d'un NSCLC ALK positif, la durée médiane de traitement par crizotinib était de 47 semaines chez les patients du groupe crizotinib (n = 171) et de 23 semaines chez les patients recevant un traitement croisé (n = 109) dans l'étude 1014. Dans l'étude 1007 (n = 172), elle était de 48 semaines, dans l'étude 1001 (n = 154), de 57 semaines et dans l'étude 1005 (n = 1'063), de 45 semaines.
Dans l'étude 1001, la durée médiane de traitement par crizotinib était de 101 semaines chez les patients atteints d'un NSCLC ROS1 positif (n = 53).
Les effets indésirables les plus graves chez les patients atteints d'un NSCLC ALK ou ROS1 positif avancé étaient une hépatotoxicité, une ILD/pneumopathie inflammatoire et un allongement de l'intervalle QT. Les effets indésirables très fréquents (≥25%) étaient des troubles visuels, des nausées, des diarrhées, des vomissements, des œdèmes, une constipation, une élévation des transaminases, un épuisement, une baisse de l'appétit, des vertiges et une neuropathie.
En raison d'effets indésirables et indépendamment de leur causalité, on a procédé à une réduction de la posologie chez 15% des patients et à une interruption du traitement chez 44% d'entre eux. Chez 18% des patients, le traitement a été définitivement arrêté.
Enfants et adolescents présentant un ALCL ALK positif ou une IMT ALK positive
Les données de l'analyse de sécurité se basent sur des patients pédiatriques ayant reçu du crizotinib pour le traitement de divers types de tumeurs, y compris l'ALCL ALK positif et l'IMT ALK positive, dans deux études à un bras (étude 0912 [n = 36] et étude 1013 (n = 5). La population totale comprend 25 patients pédiatriques âgés de 3 à <18 ans présentant un ALCL ALK positif systémique récidivant ou réfractaire et 16 patients pédiatriques âgés de 2 à <18 ans présentant une IMT ALK positive systémique non résécable, récidivante ou réfractaire (voir «Propriétés/Effets – Efficacité clinique»).
Chez les patients pédiatriques présentant différents types de tumeurs (n = 110), la durée médiane du traitement était de 2.8 mois. Une interruption durable du traitement en raison d'un effet indésirable a été enregistrée chez 11 patients (10%). Des interruptions de traitement et des réductions posologiques ont été appliquées chez 47 patients (43%) et 15 patients (14%) respectivement. Les effets indésirables les plus fréquents (≥60%) étaient les suivants: transaminases augmentées, vomissements, neutropénie, nausées et diarrhée. L'effet indésirable de grade 3 ou 4 le plus fréquent (≥40%) était la neutropénie.
Chez les patients pédiatriques présentant un ALCL ALK positif, la durée médiane du traitement était de 5.1 mois. Un arrêt définitif du traitement en raison d'un effet indésirable a été enregistré chez 1 patient (4%). Chez les 25 patients présentant un ALCL ALK positif, 11 (44%) ont interrompu définitivement le traitement par crizotinib pour subir ensuite une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (TCSH). Des interruptions de traitement et des réductions posologiques ont été appliquées chez 17 patients (68%) et 4 patients (16%) respectivement. Les effets indésirables les plus fréquents (≥80%) étaient les suivants: diarrhée, vomissements, transaminases augmentées, neutropénie, leucopénie et nausées. Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents (≥40%) étaient les suivants: neutropénie, leucopénie et lymphopénie.
Dans une étude évaluant le crizotinib en association avec une chimiothérapie chez des patients pédiatriques présentant un ALCL nouvellement diagnostiqué (étude ANHL12P1; NCT01979536), un événement thromboembolique de grade 2 ou supérieur a été rapporté chez 13 patients sur 66 (20%), y compris une embolie pulmonaire chez 6% d'entre eux. La sécurité et l'efficacité du crizotinib en association avec une chimiothérapie n'ont pas été étudiées chez les patients présentant un ALCL nouvellement diagnostiqué. En revanche, l'étude 0912 a été menée chez des patients pédiatriques présentant un ALCL ALK positif systémique récidivant ou réfractaire.
Chez les patients pédiatriques présentant une IMT ALK positive, la durée médiane du traitement était de 21.8 mois. Un arrêt définitif du traitement en raison d'un effet indésirable a été enregistré chez 4 patients (25%). Des interruptions de traitement et des réductions posologiques ont été appliquées chez 12 patients (75%) et 4 patients (25%) respectivement. Les effets indésirables les plus fréquents (≥80%) étaient les suivants: neutropénie, nausées et vomissements. L'effet indésirable de grade 3 ou 4 le plus fréquent (≥40%) était la neutropénie.
Le profil de sécurité du crizotinib chez les patients pédiatriques présentant un ALCL ALK positif récidivant ou réfractaire ou une IMT ALK positive systémique, non résectable, récidivante ou réfractaire correspondait généralement à celui observé précédemment chez les adultes présentant un NSCLC ALK positif ou ROS1 positif avancé. Bien que les études cliniques menées chez les patients pédiatriques n'aient pas révélé tous les effets indésirables observés dans la population adulte, les mêmes effets indésirables doivent être pris en compte chez les patients pédiatriques et chez les patients adultes. Les mêmes mises en garde et précautions s'appliquent chez les patients pédiatriques et chez les patients adultes.
Les fréquences indiquées dans la liste ci-dessous se réfèrent aux données combinées de NSCLC et de patients pédiatriques (n = 1'832). Des informations complémentaires sur les fréquences ont été fournies concernant les effets indésirables spécifiques comportant des différences notables chez les patients pédiatriques présentant tous les types de tumeurs (n = 110) ou chez les patients pédiatriques présentant un ALCL ALK positif/une IMT ALK positive (n = 41) par rapport à la population adulte.
Ci-dessous figure la liste des effets indésirables, indépendamment de leur causalité, survenus au cours du traitement dans le programme d'études cliniques, rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: neutropénie (25%, 90% chez les patients pédiatriques présentant un ALCL ALK positif ou une IMT ALK positive; comprend les termes préférentiels [TP] neutropénie fébrile, neutropénie, neutrophiles diminués), leucopénie (17%; 78% chez les patients pédiatriques présentant un ALCL ALK positif ou une IMT ALK positive; comprend les TP leucopénie, globules blancs diminués), lymphopénie (10%, 55% chez les patients pédiatriques).
Fréquents: thrombopénie.
Affections endocriniennes
Fréquents: testostérone sanguine diminuée (comprend les TP hypogonadisme, hypogonadisme secondaire).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: appétit diminué (30%).
Affections du système nerveux
Très fréquents: sensation vertigineuse (25%; comprend les TP troubles de l'équilibre, vertiges, sensation vertigineuse posturale et prodromes de syncope), neuropathie (25%; comprend les TP sensation de brûlure, dysesthésie, fourmillements, troubles de la démarche, hyperesthésie, hypoesthésie, hypotonie, dysfonction motrice, atrophie musculaire, faiblesse musculaire, névralgie, névrite, neuropathie périphérique, neurotoxicité, paresthésie, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensorimotrice périphérique, neuropathie périphérique sensitive, paralysie du nerf sciatique poplité externe, polyneuropathie, trouble sensoriel, sensation de brûlure sur la peau), dysgueusie (12%).
Fréquents: hémorragie intracrânienne (2 patients pédiatriques [1.8%] présentant tous deux des tumeurs cérébrales).
Affections oculaires
Très fréquents: troubles visuels (62%; comprend les TP diplopie, halo coloré, photophobie, photopsie, vision trouble, baisse de l'acuité visuelle, brillance visuelle, défaut du champ visuel, détérioration de la vue, mouches volantes). Sur la base du «Visual Symptom Assessment Questionnaire» (VSAQ-ALK), les patients adultes présentant un NSCLC et traités par crizotinib dans le cadre d'études cliniques ont indiqué que les troubles visuels survenaient généralement pour la première fois au cours de la première semaine d'utilisation. Ils apparaissaient entre 4 et 7 jours par semaine, leur durée pouvait aller jusqu'à 1 minute et ils n'avaient que peu ou pas d'influence sur les activités quotidiennes des patients.
Affections cardiaques
Très fréquents: bradycardie (13%; comprend les TP bradycardie, fréquence cardiaque diminuée et bradycardie sinusale).
Fréquents: insuffisance cardiaque (comprend les TP insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, fraction d'éjection diminuée, insuffisance ventriculaire gauche, œdème pulmonaire), intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme, syncope.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: pneumopathie interstitielle diffuse (comprend les TP syndrome de détresse respiratoire aiguë, alvéolite, pneumopathie interstitielle diffuse, pneumopathie inflammatoire).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (57%, 83% chez les patients pédiatriques présentant un ALCL ALK positif ou une IMT ALK positive), diarrhées (55%, 85% chez les patients pédiatriques présentant un ALCL ALK positif ou une IMT ALK positive), vomissements (52%, 95% chez les patients pédiatriques présentant un ALCL ALK positif ou une IMT ALK positive), constipation (42%), stomatite (15%).
Fréquents: troubles œsophagiens (comprend les TP dysphagie, gêne épigastrique, reflux gastro-œsophagien, odynophagie, obstruction œsophagienne, douleurs œsophagiennes, spasme œsophagien, ulcère œsophagien, œsophagite, œsophagite par reflux), dyspepsie.
Occasionnels: perforation gastro-intestinale (comprend les TP perforation intestinale, perforation du gros intestin).
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: transaminases augmentées (35%, 87% chez les patients pédiatriques; comprend les TP alanine aminotransférase augmentée 32% [degré 3: 7%, degré 4: 2%], 75% chez les patients pédiatriques [degré 3: 5%, degré 4: 1%], aspartate aminotransférase augmentée 25% [degré 3: 4%, degré 4: 1%], 70% chez les patients pédiatriques [degré 3: 6%, degré 4: 1%], gamma-glutamyltransférase augmentée, enzyme hépatique augmentée, fonction hépatique anormale, test hépatique anormal, transaminases augmentées).
Fréquents: phosphatase alcaline sanguine augmentée [degré 3-4: 1%, patients pédiatriques degré 1-3: 19%].
Occasionnels: insuffisance hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: rash (12%).
Occasionnels: photosensibilité.
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents: créatinine sanguine augmentée (10%, 45% chez les patients pédiatriques; comprend les TP créatinine sanguine augmentée, clairance de la créatinine diminuée).
Fréquents: kyste rénal comprend les TP abcès rénal, kyste rénal, hémorragie d'un kyste rénal, infection de kyste rénal).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: œdème (45%, 19% chez les patients pédiatriques; comprend les TP œdème de la face, œdème généralisé, tuméfaction, œdème localisé, œdème, œdème périphérique, œdème périorbitaire), épuisement (31%, 46% chez les patients pédiatriques), asthénie (12%).
Investigations
Fréquents: créatine phosphokinase sanguine augmentée (1%; la créatine phosphokinase ne constituait pas un test standard dans les études cliniques).
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires chez les patients adultes présentant un NSCLC ALK positif ou ROS1 positif
Insuffisance cardiaque
Dans le cadre d'études cliniques (n = 1'722), une insuffisance cardiaque, tous grades confondus, est survenue chez 19 patients traités par le crizotinib (1.1%), une insuffisance cardiaque de grade 3 ou 4 a été observée chez 8 patients (0.5%), et l'évolution a été fatale chez 3 patients (0.2%) (voir également «Mises en garde et précautions»).
Paramètres rénaux
Dans les études cliniques portant sur l'administration de crizotinib chez les patients présentant un NSCLC ALK positif, le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) est passé d'une valeur médiane de 96.42 ml/min/1.73 m2 (n = 1'681) en début d'étude à une valeur médiane de 80.23 ml/min/1.73 m2 (n = 1'499) après deux semaines de traitement. Le DFGe médian semblait relativement stable entre la 12e semaine de traitement (78.06 ml/min/1.73 m2, n = 1'338) et la 104e semaine de traitement (75.45 ml/min/1.73 m2, n = 315) pour remonter 28 jours après la dernière dose de crizotinib et atteindre 83.02 ml/min/1.73 m2 (n = 123). Des changements du DFGe de grade 4 (15 à <30 ml/min/1.73 m2) ont été observés chez 3% des patients et de grade 5 (<15 ml/min/1.73 m2) chez <1% des patients (voir également «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.