Propriétés/Effets

Code ATC
B02BD02
ReFacto AF FuseNGo en seringue pré-remplie contient le facteur VIII de coagulation recombinant (DCI=moroctocog alfa). Moroctocog alfa est une protéine purifiée formée de 1'438 acides aminés, avec un poids moléculaire de 170 kDa. Ce facteur présente une séquence d'acides aminés comparable à la forme 90 + 80 kDa du facteur VIII (c.-à-d. sans le domaine B), et des modifications post-traductionnelles qui sont similaires à celles de la molécule d'origine plasmatique. Ce facteur VIII de coagulation recombinant est une glycoprotéine sécrétée par des cellules de mammifères génétiquement modifiées, dérivées d'une lignée cellulaire d'ovaire de hamster chinois (CHO).
Le procédé de fabrication de ReFacto a été modifié afin d'éliminer toutes les protéines exogènes d'origine humaine ou animale du procédé de culture cellulaire, de la purification, ou de la formulation finale. Le suffixe AF signifie «sans albumine» («albumin-free»).
Mécanisme d'action
L'activité (UI) a été déterminée par dosage par la méthode chromogénique de la pharmacopée européenne, par rapport à l'étalon international de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). L'activité spécifique de ReFacto AF FuseNGo est approximativement de 7'600 à 13'800 UI/mg de protéine.
Le facteur antihémophilique ReFacto AF FuseNGo (recombinant) est un médicament ayant des caractéristiques fonctionnelles comparables à celles du facteur VIII endogène.
Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, le facteur VIII se fixe sur le facteur von Willebrand présent dans la circulation sanguine du patient.
Le facteur VIII activé agit comme cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit alors la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit enfin le fibrinogène en fibrine et un caillot apparaît. L'activité du facteur VIII est considérablement réduite chez les patients atteints d'hémophilie A, entraînant ainsi la nécessité d'un traitement substitutif.
L'hémophilie A est un trouble héréditaire de la coagulation sanguine, dû à une diminution du taux de facteur VIII:C et qui se caractérise par des saignements abondants au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, soit spontanément soit suite à un traumatisme accidentel ou chirurgical. Grâce à une thérapie de substitution, le taux plasmatique en facteur VIII est augmenté, ce qui permet ainsi une correction temporaire du déficit en facteur VIII et de la tendance à saigner.
Pharmacodynamique
Aucune donnée.
Induction de la tolérance immunitaire
Les données d'induction de la tolérance immunitaire (ITI) ont été relevées chez des patients avec hémophilie A qui avaient développé des inhibiteurs contre le facteur VIII. Les données d'ITI de 25 patients ont été étudiées dans le cadre d'une étude pivot avec ReFacto sur des PUPs (voir rubrique «Effets indésirables»). Parmi ces 25 patients, 20 ont présenté une baisse du titre de l'inhibiteur à <0.6 UB/ml. 11 d'entre eux faisaient partie des 15 patients qui avaient initialement un titre élevé (≥5 UB/ml) et 9 faisaient partie des 10 patients qui avaient initialement un titre bas. Parmi les 6 patients qui avaient développé un titre d'inhibiteur bas mais qui n'avaient pas reçu d'ITI, 5 présentaient une baisse du titre similaire. Aucun résultat à long terme n'est disponible.
Efficacité clinique
Dans une étude pivot de phase III, l'efficacité de ReFacto AF en prophylaxie de routine et en traitement à la demande (on-demand treatment) a été évaluée. La prophylaxie a débuté par une dose de 30 UI/kg administrée 3x par semaine. Le schéma posologique pour le traitement à la demande a été déterminé par les investigateurs. 94 PTPs atteints d'hémophilie A modérée à sévère (facteur VIII:C 2%) ont reçu au moins 1 dose de ReFacto AF et ont été inclus dans la population en intention de traiter (ITT = Intent-To-Treat). Dans l'étude, 89 patients sont arrivés à au moins 50 jours d'exposition (avec ReFacto AF).
Sur les 94 patients de la population ITT, 30 patients avec facteur VIII:C 1% ont également participé à la phase pharmacocinétique en double aveugle, randomisée et croisée de l'étude. Ils ont été inclus dans la population par protocole (Per-Protocol) pour analyser l'équivalence pharmacocinétique vis-à-vis du médicament de comparaison facteur VIII de coagulation recombinant et inclus dans l'ensemble de la caractérisation pharmacocinétique. Les résultats de ces analyses montrent que ReFacto AF est pharmacologiquement équivalent au médicament de comparaison facteur VIII de coagulation recombinant et que le profil pharmacocinétique du ReFacto AF est resté stable pendant 6 mois d'utilisation répétée (voir également la rubrique «Pharmacocinétique»).
Les analyses en intention de traiter des variables d'efficacité clinique de la période ouverte de tolérance et d'efficacité montrent des résultats positifs similaires. L'ensemble des 94 patients ont reçu du ReFacto AF en prophylaxie de routine; la dose moyenne administrée était de 30.2 Ul/kg (éventail de 6.8 à 76.9 Ul/kg). Les patients dans leur majorité (57/94; 60.6%) n'ont pas eu d'hémorragie spontanée sous prophylaxie de routine. Le taux de saignement moyen sur l'année pour tous les épisodes hémorragiques était de 1.9 (valeur moyenne 3.9, intervalle 0 à 42.1) et fait preuve ainsi d'une prévention efficace des saignements dans la population de l'étude. 53 des 94 patients ont reçu du ReFacto AF en traitement à la demande; la dose moyenne administrée était de 30.6 Ul/kg (intervalle 6.4 à 74.4 Ul/kg). La majorité des épisodes hémorragiques (173/187; 92.5%) ont pu être arrêtés avec 1 ou 2 perfusions. Le résultat était indépendant de la localisation de l'hémorragie. Une efficacité comparable a été constatée lors d'hémorragies dans les articulations, dans les tissus mous/muscles et autres sites.
Dans une étude portant sur la prophylaxie opératoire, des PTPs, souffrant d'hémophilie A grave ou modérée (FVIII:C ≤2%) et devant subir une intervention chirurgicale élective majeure, ont reçu ReFacto AF, soit par injection en bolus, soit en perfusion continue. Après l'intervention, les patients ont reçu ReFacto AF pendant au moins 6 jours consécutifs (période post-opératoire initiale; le schéma posologique a été déterminé par l'investigateur). L'évaluation de l'efficacité a été réalisée par l'investigateur à la fin de l'intervention et à la fin de la période post-opératoire initiale, selon une échelle de 4 points. Cette évaluation était soit «très bonne», soit «bonne» pour l'ensemble des estimations. Chez tous les patients traités, la perte de sang lors de l'intervention a été décrite comme «normale» ou «non existante». 13 des 25 patients évaluables ont eu des pertes de sang lors de la période post-opératoire. Dans 10 cas, la perte de sang post-opératoire a été considérée comme normale. Dans 3 cas, la perte de sang post-opératoire a été considérée comme anormale: dans l'un des cas, cela s'expliquait par un saignement (2'400 ml) survenu suite à un traumatisme chirurgical de l'artère épigastrique, dans un autre cas, cela s'expliquait par une perte de sang de 800 ml survenue suite à une opération de remplacement de la hanche et, dans un troisième cas, suite à une synovectomie du coude, au cours de laquelle la perte de sang n'a pas pu être mesurée par l'investigateur.