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Information professionnelle sur Metronidazole Zentiva®:Helvepharm AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: Metronidazolum.
Comprimés pelliculés: Metronidazolum 250 resp. 500 mg; tritici amylum, povidonum, magnesii stearas, hypromellosum, macrogolum 20'000.
Ovules: Metronidazolum 500 mg, adeps solidus.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé pelliculé contient: Metronidazolum 250 resp. 500 mg.
1 ovule contient: Metronidazolum 500 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Le Metronidazole Zentiva est indiqué pour le traitement des infections si la présence de bactéries anaérobies est prouvée ou suspectée et en tenant compte du spectre d'activité du métronidazole.
Le Metronidazole Zentiva, sous forme de comprimés ou d'ovule, peut être utilisé en cas d'amibiase (intestinale ou hépatique), d'infections à Trichomonas des voies urogénitales, d'infections à Gardnerella vaginalis et en cas de lambliase.
Les ovules Metronidazole Zentiva peuvent être utilisés pour compléter le traitement oral de la trichomonase.
Dans la mesure où le métronidazole n'est pas actif contre les bactéries aérobies, lors d'infections causées par celles-ci ou d'infections mixtes (aérobies et anaérobies) une chimiothérapie complémentaire adéquate devrait être instaurée.
Veuillez consulter les recommandations officielles pour l'emploi approprié des antibiotiques, en particulier les recommandations visant à réduire l'augmentation de la résistance contre les antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Les comprimés peuvent être utilisés chez l'enfant à partir de 6 ans sous réserve des conditions suivantes:
·capable d'avaler un comprimé,
·poids corporel compatible avec la dose unitaire recommandée (voir ci-dessous).
Comprimés pelliculés
Gardnerella vaginalis – vaginites (non spécifique)
Deux schémas thérapeutiques sont applicables:
Soit 1,0 à 1,5 g de métronidazole par jour (= 2 à 3 comprimés pelliculés de 500 mg) durant 5 à 7 jours
Soit 2,0 g de métronidazole (= 4 comprimés pelliculés de 500 mg) en une prise le premier jour de traitement, suivis d'une seconde dose identique (2,0 g = 4 comprimés pelliculés de 500 mg) au troisième jour de traitement.
Le même traitement est à conseiller au partenaire.
Infections à Trichomonas, urétrites et vaginites à Trichomonas
Deux schémas thérapeutiques sont applicables:
Soit thérapie minute (dose unique): prise unique et de préférence le soir de 2 g de métronidazole (= 4 comprimés pelliculés à 500 mg)
Soit thérapie standard (10 jours): durant 10 jours, matin et soir, prise à chaque fois d'un comprimé pelliculé à 250 mg de métronidazole.
Afin de prévenir toute réinfection, le partenaire devrait toujours être traité par la même dose orale.
Amibiase
Adultes: 1 comprimé pelliculé de 500 mg de métronidazole 3 à 4×/jour.
Enfants: 40 mg de métronidazole/kg de poids corporel/jour répartis en 3 à 4 prises. Les comprimés de 250 mg conviennent aux enfants à partir de 19 kg de poids corporel.
Durée du traitement: lors d'amibiase intestinale ou hépatique aiguë, 7 à 10 jours.
Lambliase
Cure de cinq jours consécutifs:
Adultes: 1 comprimé pelliculé à 250 mg de métronidazole 3 fois par jour.
Enfants: 15 mg de métronidazole/kg de poids corporel/jour répartis en 3 prises. Les comprimés de 250 mg conviennent aux enfants à partir de 50 kg de poids corporel.
En cas de nécessité, la cure peut être répétée après 8 jours d'interruption.
Infections à germes anaérobies
1,5 g de métronidazole/jour répartis en 3 doses partielles (= 3× 1 comprimé pelliculé à 500 mg/jour), éventuellement association avec une substance active contre les germes aérobies. La durée minimale de la thérapie est habituellement de 10 jours.
Pour les durées de traitement de plus de 10 jours, voir «Mises en garde et précautions».
Ovules
Trichomonase: pour compléter la thérapie orale standard de 10 jours, appliquer un ovule de 500 mg de métronidazole profondément dans le vagin chaque soir pendant 10 à 20 jours.
Posologies spéciales:
Insuffisance rénale:
Le Metronidazole Zentiva peut être utilisé aux doses normales lors d'insuffisance rénale. Il faut toutefois tenir compte de la demi-vie raccourcie du métronidazole chez les patients hémodialysés. Une dose supplémentaire peut ainsi être nécessaire après une hémodialyse. Il y a accumulation de métabolites du métronidazole chez les patients dont la clearance à la créatinine est inférieure à 10 ml/min et qui ne sont pas hémodialysés. Ces métabolites sont rapidement éliminés par une hémodialyse, une dialyse péritonéale n'étant pas efficace.
Insuffisance hépatique:
En cas d'insuffisance hépatique grave, il faut réduire la dose et surveiller la concentration plasmatique du métronidazole.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'égard des dérivés de l'imidazole.

Mises en garde et précautions

En règle générale, la durée des traitements avec Metronidazole Zentiva ou avec d'autres médicaments à base de nitroimidazole ne peut pas dépasser 10 jours. Le traitement ne peut être prolongé au-delà de ce laps de temps que dans des cas exceptionnels et dans des indications très précises. Il doit par ailleurs être répété le moins souvent possible. Il est impératif de limiter la durée du traitement car il n'est pas exclu que ce dernier provoque des lésions au niveau des gamètes chez l'être humain. Par ailleurs, une augmentation de certaines tumeurs a été observée lors d'études expérimentales conduite sur des animaux.
Lors de thérapies avec de fortes doses ou en cas d'anomalies de la formule sanguine, des contrôles biologiques et cliniques réguliers sont indiqués.
Si des raisons impératives imposent une administration de Metronidazole Zentiva dépassant la durée recommandée (durée thérapeutique de plus de 10 jours), il convient de contrôler la formule sanguine, notamment la numération leucocytaire à intervalles réguliers. En outre, le patient doit être surveillé sur l'apparition d'effets indésirables, tels que des neuropathies périphériques et centrales (p.ex. paresthésie, ataxie, vertige, crises convulsives).
Hématologie: chez les patients dont l'anamnèse révèle une dyscrasie sanguine, une numération leucocytaire doit être effectuée avant et après le traitement, surtout si celui-ci est répété.
Insuffisance rénale et hémodialyse: voir posologie spéciale en section «Posologie/Mode d'emploi».
Insuffisance hépatique: En cas d'insuffisance hépatique grave, il faut réduire la dose et surveiller la concentration plasmatique du métronidazole. Metronidazole Zentiva doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'une encéphalopathie hépatique.
Syndrome de Cockayne: des cas d'hépatotoxicité sévère/insuffisance hépatique aiguë, y compris des cas avec une issue fatale, survenus rapidement après l'initiation du traitement, ont été rapportés chez les patients atteints du syndrome de Cockayne lors d'un traitement contenant du métronidazole en utilisation systémique. Pour cette population, le métronidazole devrait être utilisé après une évaluation attentive du rapport bénéfice-risque et seulement si aucun traitement alternatif n'est disponible.
Des tests des fonctions hépatiques doivent être effectués avant l'initiation du traitement, pendant et après la fin du traitement jusqu'à un retour à la normale des fonctions hépatiques ou jusqu'à ce que les valeurs cibles soient atteintes. Si les tests de la fonction hépatique montrent une élévation significative au cours du traitement, celui-ci doit être arrêté.
Les patients atteints du syndrome de Cockayne devraient être invités à signaler immédiatement tout signe d'atteinte hépatique à leur médecin et arrêter leur traitement au métronidazole.
Des cas de réactions cutanées bulleuses sévères comme le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), la nécrolyse épidermique toxique (TEN) ou la pustulose exanthématique aiguë généralisée (AGEP) ont été rapportés avec le métronidazole (voir section «Effets indésirables»). Si des symptômes ou signes de SJS, TEN ou AGEP apparaissent, Metronidazole Zentiva doit-être immédiatement arrêté et est contre-indiqué pour toute nouvelle administration de métronidazole seul ou associé.
Système nerveux: les maladies actives et graves du système nerveux central ou périphérique peuvent s'aggraver au cours de thérapies avec du métronidazole, c'est pourquoi il faut utiliser le métronidazole avec prudence. Si des neuropathies périphériques, des ataxies, des vertiges ou des hallucinations apparaissent, il faut interrompre le traitement.
Thérapie au lithium: une rétention de lithium accompagnée de signes précurseurs d'une éventuelle insuffisance rénale a été observée chez des patients bénéficiant d'une thérapie de métronidazole en même temps que d'un traitement au lithium. C'est pourquoi il faut réduire ou interrompre une thérapie au lithium avant de débuter un traitement avec du Metronidazole Zentiva. Il faudrait surveiller les valeurs de la concentration plasmatique en lithium, de la créatinine et des électrolytes plasmatiques chez les patients qui suivent un traitement au lithium.
Alcool: en raison de l'effet antabus du métronidazole (flush, vomissement, tachycardie), il faut informer le patient afin qu'il renonce à la consommation de boissons alcoolisées et des médicaments contenant de l'alcool durant le traitement avec du Metronidazole Zentiva et le jour après.
Candidiase: une candidiase préexistante peut s'aggraver durant un traitement de Metronidazole Zentiva.
Carcinogenèse, mutagenèse: A cause de la mutagénicité et de la cancérogénicité il faut être particulièrement prudent lors d'un dépassement de la durée thérapeutique recommandée (voir section «Données précliniques»).
Incompatibilité au latex: Voir section «Remarques particulières».

Interactions

Le métronidazole peut augmenter l'activité d'anticoagulants oraux (telle la warfarine). Si nécessaire, il faudrait contrôler le temps de thromboplastine et adapter le dosage de l'anticoagulant oral si nécessaire.
L'administration de disulfiram (Antabus) et de métronidazole dans le même temps peut avoir pour conséquence des réactions psychotiques (voir «Effets indésirables»).
L'administration de métronidazole en même temps que du phénobarbital ou phénytoïne et d'autres inducteurs enzymatiques a pour conséquence de faire diminuer la demi-vie sérique du métronidazole.
Les inhibiteurs enzymatiques (par exemple la cimétidine) augmentent la demi-vie plasmatique du métronidazole.
Les concentrations plasmatiques de lithium peuvent être augmentées par le métronidazole. En ce qui concerne les interactions entre Metronidazole Zentiva et les traitements avec les sels de lithium ou Metronidazole Zentiva et l'absorption d'alcool, veuillez s.v.p. vous référer aux limitations d'emploi.
L'administration simultanée de métronidazole et de ciclosporine comporte le risque de taux sériques élevés de ciclosporine. Si l'association de ces deux médicaments s'avère indispensable, il convient de contrôler le taux sérique de ciclosporine et la créatinine sérique.
Le métronidazole réduit la clairance du 5-fluorouracil et augmente ainsi sa toxicité.
En association avec le busulfan, il a été rapporté une toxicité élevée. C'est pourquoi la prise concomitante de busulfan et de métronidazole n'est pas conseillée.

Grossesse/Allaitement

Etant donné que le métronidazole traverse facilement les tissus, le placenta ne représente pas une barrière. La substance atteint des concentrations élevées dans le lait maternel (plus de 50% de la concentration sérique).
La sécurité d'utilisation du métronidazole pendant la grossesse n'a pas été suffisamment démontrée. Des rapports contradictoires existent notamment en ce qui concerne le début de la grossesse. Certaines études ont révélé des taux de malformations plus élevés. Le risque d'éventuelles séquelles tardives, y compris le risque cancérigène, n'est pas connu à ce jour. L'utilisation durant le premier trimestre est contre-indiquée. Au cours des deuxième et troisième trimestres, le métronidazole ne doit être utilisé qu'en présence d'une indication stricte.
Dans le cas d'une utilisation non limitée de nitroimidazoles par la mère, l'enfant à naître ou le nouveau-né est exposé à un risque de cancer ou d'atteinte chromosomique. Il n'existe à ce jour aucun avis sûr indiquant un effet défavorable sur l'embryon ou le fœtus.
L'allaitement est contre-indiqué pendant l'utilisation de Metronidazole Zentiva (jusqu'à 24 heures après la dernière prise).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Puisque le Metronidazole Zentiva peut provoquer de différents troubles du système nerveux et des yeux (voir section «Effets indésirables»), l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines peut être réduite.

Effets indésirables

Les effets indésirables provoqués par le Metronidazole Zentiva sont généralement dépendants de la dose administrée.
Les fréquences suivantes ont été utilisées: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1000), «très rares» (<1/10'000), «inconnue» (fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Rares: surinfection génitale (moniliase).
Affections hématologiques et du système lymphatiques
Fréquence inconnue: perturbations hématologiques telles que leucopénie, agranulocytose, neutropénie, thrombopénie et dépression médullaire. Si ces effets indésirables surviennent, il faut interrompre le traitement.
Affections du système immunitaire
Fréquence inconnue: réactions d'hypersensibilité telles que angiooedème et choc anaphylactique.
Affections psychiatriques
Fréquence inconnue: troubles psychotiques incluant des confusions ou des hallucinations, humeur dépressive.
Affections du système nerveux
Fréquents: maux de tête, vertiges.
Fréquence inconnue: neuropathies périphériques (par exemple. troubles de la sensibilité), dépression, insomnie, faiblesse, ataxie, convulsions, méningite aseptique.
Les patients doivent être informés du risque possible d'effets indésirables graves du système nerveux central. Les patients doivent arrêter le traitement et avertir le médecin en cas d'occurrence de telles réactions.
Encéphalopathie (ex: confusion, fièvre, maux de tête, hallucinations, paralysie, sensibilité à la lumière, raideur du cou) et syndrome cérébelleux subaiguë (ex: ataxie, dysarthrie, faiblesse dans la démarche, tremblements, nystagmus), qui peuvent être réversibles à l'arrêt du traitement.
Affections oculaires
Fréquence inconnue: troubles visuels transitoires tels que diplopie, myopie, vision trouble, diminution de l'acuité visuelle, modification dans la vision des couleurs, neuropathie optique/névrite.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Cas isolés: perte/altération de l'audition (y compris neurosensitive), tintement.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausées, vomissements, diarrhée, troubles du goût, anorexie.
Fréquence inconnue: troubles épigastriques, inflammations de la muqueuse orale, colite pseudo-membraneuse. Lors de l'apparition de diarrhées persistantes, il faut immédiatement arrêter le traitement et administrer un traitement adéquat (vancomycine). Dans ce cas, l'administration de produits favorisant la stase fécale est formellement proscrite.
Pancréatite (réversible), décoloration de la langue, langue pâteuse (à cause d'une prolifération fongique).
Affections hépato-biliaires
Fréquence inconnue: augmentation des enzymes hépatiques (AST, ALT, alkaline phosphatase), et une hépatite cholestatique ou mixte et lésion hépatocellulaire parfois associées à une jaunisse.
Des cas d'insuffisance hépatique nécessitant une transplantation du foie ont été rapportés chez les patients traités avec métronidazole en combinaison avec d'autres antibiotiques.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: prurit
Fréquence inconnue: éruptions cutanées transitoires, flush, urticaire et éruption pustuleuse, érythème pigmenté fixe, pustulose exanthémique aiguë généralisée, syndrome de Stevens Johnson, nécrolyse épidermique toxique.
Affections du rein et des voies urinaires
Rares: dysurie, cystite, incontinence d'urine.
Un des métabolites du métronidazole a pour effet de rendre les urines plus foncées.
Troubles au site d'administration
Après l'application d'ovules, on a remarqué de temps à autres des brûlures et un prurit au niveau du vagin, fièvre.

Surdosage

Après des doses uniques allant jusqu'à 15 g de métronidazole dans des intentions suicidaires, des cas de nausées, vomissements, hyperréflexie, ataxie, tachycardie, dyspnée et désorientation ont été observés. Aucun cas de décès n'a été rapporté.
Traitement en cas de surdosage: il n'existe pas d'antidote spécifique contre le métronidazole. Lors d'un surdosage aigu, il faut procéder à un traitement symptomatique (lavage gastrique, charbon actif, hémodialyse).

Propriétés/Effets

Code ATC
P01AB01, G01AF01
Mécanisme d'action
Le métronidazole, dérivé synthétique du groupe des nitro-imidazoles, est actif contre la majorité des bactéries strictement anaérobies ainsi que contre les protozoaires. L'activité antibactérienne et antiparasitaire du métronidazole est due à une inhibition de la synthèse des acides nucléiques des bactéries et protozoaires sensibles. Les bactéries et protozoaires suivants sont sensibles à cette activité bactéricide:
Micro-organismes sensibles: Bacteroides (également B. fragilis), Fusobacterium spp, les Peptocoques, les Peptostreptocoques, Veillonella spp. ainsi que Clostridium spp. et Eubacterium spp., Campilobacter fetus, Gardnerella vaginalis. La CMI des bactéries anaérobies sensibles est située entre 0,1 et 8 µg/ml.
Micro-organismes moyennement sensibles: Actinomycètes, Propionibacterium (CMI 8-16 µg/ml).
Micro-organismes non sensibles: Bactéries aérobies et anaérobies facultatives (CMI >16 µg/ml).
Parasites sensibles: Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis (CMI <3 µg/ml), Giardia intestinalis (CMI 0,8-32 µg/ml), Balantidium coli.
Résistances: Au sein du groupe des nitro-imidazoles, les résistances croisées sont de règle. Des souches résistantes de Trichomonas vaginalis ou de Bacteroides fragilis (ou autres bactéries anaérobies) sont rarement apparues après des thérapies au long cours.

Pharmacocinétique

Absorption
Une dose de métronidazole administrée par voie orale est résorbée au minimum à 80% par le tractus gastro-intestinal. Après administration orale d'une dose unique de 250 mg, de 500 mg ou de 2 g de métronidazole, les concentrations plasmatiques maximales de 4,6–6,5 µg/ml, de 11,5–13 µg/ml ou de 30–45 µg/ml sont respectivement atteintes après 1–3 heures. Si des aliments sont consommés en même temps que le médicament, la résorption de celui-ci est quelque peu ralentie sans toutefois être diminuée.
La résorption vaginale est plus lente que lors de l'administration orale et la disponibilité systémique est de 20% de la dose administrée.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est faible (moins de 20%). Le métronidazole diffuse rapidement et dans pratiquement tous les tissus. On retrouve le métronidazole principalement dans les poumons, les reins, le foie, la peau, la bile, le liquide céphalo-rachidien, la salive, le sperme et dans les sécrétions vaginales; il passe la barrière placentaire et dans le lait maternel.
Métabolisme
Le foie métabolise 30 à 60% d'une dose administrée par voie orale. Le métabolite principal a également une certaine activité contre les bactéries et les protozoaires.
Elimination
L'élimination se fait principalement par voie rénale (jusqu'à 80% en 48 heures), ce sont surtout les métabolites qui sont éliminés. La demi-vie plasmatique est de 6-8 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale: la demi-vie plasmatique n'est pas modifiée. Chez les patients hémodialysés, elle est raccourcie et n'est que de 2½ heures. L'élimination rénale diminue en fonction de l'augmentation de l'âge.
Insuffisance hépatique: la demi-vie plasmatique peut être prolongée.

Données précliniques

Mutagénèse
Le métronidazole a révélé un effet mutagène dans les tests in vitro sur des bactéries.
Des résultats contradictoires, quant à l'effet génotoxique, ont été rapportés sur des cellules de mammifères dans des études réalisées in vitro et in vivo sur des rongeurs ainsi que chez l'homme.
Carcinogenèse
Le métronidazole s'est avéré carcinogène chez des souris et des rats. Des études similaires chez des hamsters ont cependant montré des résultats négatifs.
Il est impératif de limiter la durée du traitement car il n'est pas exclu que ce dernier provoque des lésions au niveau des gamètes chez l'être humain. Par ailleurs, une augmentation de certaines tumeurs a été observée lors d'études expérimentales conduites sur des animaux.
Toxicité de reproduction
L'expérimentation animale chez des rats avec des doses pouvant aller jusqu'à 200 mg/kg de poids corporel et chez des lapins avec des doses pouvant aller jusqu'à 150 mg/kg de poids corporel par jour n'a pas montré d'effets tératogènes ou d'autres effets embryotoxiques. A partir de 350 mg/kg, des effets indésirables ont également été enregistrés au niveau du système reproductif masculin après administration répétée à des rats et à des souris.

Remarques particulières

Incompatibilité
L'excipient de l'ovule de Metronidazole Zentiva peut interagir avec divers produits en latex (p.ex. diaphragmes ortho-R, préservatifs) en diminuant leur résistance mécanique (déchirement).
Influence sur les méthodes de diagnostic
Le métronidazole influe sur les déterminations des SGOT et des SGPT qui se font sur la base d'une diminution de l'absorption des UV en raison de l'oxydation du NADH en NAD. Il en résulte des valeurs trop basses pour les SGOT et les SGPT.
Stabilité
Le Metronidazole Zentiva ne peut être utilisé que jusqu'à la date de péremption figurant sur l'emballage en regard de la mention EXP.
Remarques concernant le stockage
Ovules: Conserver à température ambiante (15-25 °C) et à l'abri de la lumière.
Comprimés: Conserver entre 15 et 30 °C et à l'abri de la lumière.

Numéro d’autorisation

Comprimés pelliculés: 62275, ovules: 62276 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés pelliculés à 250 mg: 20 (B)
Comprimés pelliculés à 500 mg: 4 et 20 (B)
Ovules à 500 mg: 10 (B)

Titulaire de l’autorisation

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Mise à jour de l’information

Septembre 2019.

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