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Information professionnelle sur Zoledronat Fresenius Onco:Fresenius Kabi (Schweiz) AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: Acidum Zoledronicum (ut A. Zoledronicum monohydricum).
Excipients: Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad inject. pro 5 ml.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Flacon-ampoule de concentré pour perfusion à 4 mg d'Acidum Zoledronicum anhydricum.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des patients présentant des métastases osseuses de tumeurs solides et lors de myélome multiple en association à un traitement antinéoplasique standard.
Traitement de l'hypercalcémie maligne (HCM), définie par une calcémie corrigée en fonction de l'albumine (cCa) >12.0 mg/dl (3.0 mmol/l).

Posologie/Mode d’emploi

Zoledronat Fresenius Onco ne doit pas être mélangé avec des solutions pour perfusion contenant du calcium ou d'autres cations bivalents (telles qu'une solution de Ringer lactate) et doit être administré en solution intraveineuse unique dans une voie séparée de tous les autres médicaments pendant au moins 20 minutes.
Posologie chez l'adulte et le sujet âgé
La dose recommandée est de 4 mg d'acide zolédronique. Le concentré pour perfusion Zoledronat Fresenius Onco (4 mg/5 ml) est dilué avec 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0.9% ou de solution de glucose à 5%, puis administré sous forme de perfusion. La durée de la perfusion ne doit pas être inférieure à 20 minutes (cf. «Mises en garde et précautions»).
Avant l'administration de Zoledronat Fresenius Onco, l'état hydrique du patient doit être contrôlé. Selon l'état clinique, un apport de liquide peut être nécessaire.
Il faut administrer une perfusion unique lors d'hypercalcémie maligne (calcémie corrigée en fonction de l'albumine ≥3.0 mmol/l ou 12 mg/dl).
Lors de métastases osseuses et de myélome multiple, Zoledronat Fresenius Onco devra être administré toutes les 3 à 4 semaines. Les patients devraient recevoir un supplément de 500 mg de calcium et de 400 UI de vitamine D par jour par voie orale.
Posologie en cas d'insuffisance rénale
Le traitement par Zoledronat Fresenius Onco des patients avec hypercalcémie maligne (HCM) et insuffisance rénale sévère ne doit être envisagé qu'après une appréciation soigneuse du rapport bénéfice/risques. Dans les études cliniques, les patients ayant une créatinine sérique ≥400 µmol/l ou ≥4.5 mg/dl étaient exclus. Aucune adaptation de la posologie n'est requise chez les patients avec HCM dont la créatinine sérique est <400 µmol/l ou <4.5 mg/dl.
Il est recommandé de contrôler les valeurs de créatinine sérique et la clairance de la créatinine (CLcr) au début du traitement par Zoledronat Fresenius Onco de patients atteints d'un myélome multiple ou de métastases osseuses d'une tumeur solide. La CLcr est calculée à partir de la concentration sérique de la créatinine à l'aide de la formule de Cockroft-Gault. Il est déconseillé de mettre en route un traitement par Zoledronat Fresenius Onco chez les patients présentant déjà une insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml/min.). Les patients ayant une créatinine sérique >265 µmol/l ou >3.0 mg/dl étaient exclus des études cliniques sur l'acide zolédronique.
Chez les patients présentant des métastases osseuses et une insuffisance rénale légère à modérée (CLcr 30–60 ml/min.) avant le début du traitement, on recommande les doses suivantes de Zoledronat Fresenius Onco:
Lors de CLcr <30 ml/min., le traitement par Zoledronat Fresenius Onco n'est pas recommandé (cf. «Mises en garde et précautions»). Lors de CLcr >60 ml/min., 4.0 mg; lors de CLcr 50–60 ml/min., 3.5 mg; lors de CLcr 40–49 ml/min., 3.3 mg; lors de CLcr 30–39 ml/min., 3.0 mg.
Ces dosages ont été calculés en admettant une AUC cible de 0.66 (mg × h/l) (CLcr = 75 ml/min.). On s'attend à ce que les doses réduites chez les patients avec insuffisance rénale permettent de parvenir à la même AUC que celle mesurée chez les patients ayant une CLcr de 75 ml/min.
Après le début du traitement, la valeur de la créatinine sérique devrait être mesurée avant chaque dose de Zoledronat Fresenius Onco. Le traitement sera interrompu en cas de péjoration de la fonction rénale.
Dans les études cliniques, une péjoration de la fonction rénale était définie selon les critères suivants:
Une augmentation de ≥0.5 mg/dl en cas de valeur initiale normale de la créatinine sérique (<1.4 mg/dl) ou une augmentation de ≥1.0 mg/dl en cas de valeur initiale anormale de la créatinine sérique (>1.4 mg/dl).
Le traitement par Zoledronat Fresenius Onco sera repris uniquement lorsque les valeurs de la créatinine ne dépassent plus la valeur initiale que de 10% au maximum (cf. «Mises en garde et précautions»).
Zoledronat Fresenius Onco devrait être administré à nouveau aux mêmes dosages qu'avant l'interruption du traitement.
Posologie en cas d'insuffisance hépatique
En raison de l'absence de données cliniques disponibles sur le traitement de patients présentant une insuffisance hépatique grave, aucune recommandation particulière ne peut être faite pour ces patients.
Pédiatrie
La sécurité et l'efficacité de l'acide zolédronique chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies.

Contre-indications

Zoledronat Fresenius Onco est contre-indiqué durant la grossesse et en période d'allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement»), ainsi que chez les patients présentant une hypersensibilité à l'acide zolédronique, à d'autres bisphosphonates ou à l'un des autres composants de Zoledronat Fresenius Onco.

Mises en garde et précautions

Généralités
Avant l'administration de Zoledronat Fresenius Onco, une hydratation adéquate de tous les patients, y compris des patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale, doit être garantie. Une éventuelle hypocalcémie, hypophosphatémie ou hypomagnésiémie doivent être traitées de manière efficace.
Une hyperhydratation doit être évitée chez les patients présentant un risque d'insuffisance cardiaque.
Les taux sériques de calcium corrigé en fonction de l'albumine (cf. «Indications/Possibilités d'emploi»), de phosphate et de magnésium ainsi que la créatinine sérique devraient être contrôlés soigneusement après l'instauration du traitement par Zoledronat Fresenius Onco.
Après des interventions chirurgicales sur la thyroïde, les patients peuvent être particulièrement exposés à une hypocalcémie suite à une hypoparathyroïdie relative.
Une substitution en calcium et en vitamine D suffisante sera administrée aux patients ayant des métastases osseuses ostéolytiques ou ayant une ostéolyse lors d'un myélome multiple sans hypercalcémie.
Lors de l'apparition d'une hypocalcémie, d'une hypophosphatémie ou d'une hypomagnésiémie, une substitution à court terme peut s'avérer nécessaire. Les patients avec hypercalcémie non traitée présentent en règle générale un trouble de la fonction rénale, raison pour laquelle une surveillance étroite de cette dernière est de mise.
Zoledronat Fresenius Onco contient le même principe actif qu'Aclasta (acide zolédronique). Les patients traités par Zoledronat Fresenius Onco ne doivent pas être traités en même temps par Aclasta.
Lors de la décision de traiter des patients présentant des métastases osseuses en prévention d'effets sur le squelette, tenir compte du fait que l'effet thérapeutique se manifeste après 2 à 3 mois.
Insuffisance rénale
Chez les patients souffrant d'HCM et chez lesquels des signes d'altérations de la fonction rénale sont présents, le bénéfice potentiel d'une poursuite du traitement par Zoledronat Fresenius Onco doit être pesé par rapport aux risques (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Lorsque Zoledronat Fresenius Onco est perfusé en moins de 15 minutes, le risque d'une élévation de la créatinine double. La perfusion devrait donc durer au moins 20 minutes et être surveillée étroitement. Bien que le risque soit diminué lorsqu'une dose de 4 mg est administrée sur une durée d'au moins 20 minutes, une aggravation de la fonction rénale peut malgré tout survenir. Une aggravation de la fonction rénale avec une progression vers une défaillance rénale et des cas nécessitant une dialyse ont été rapportés après la première dose ou après une dose unique de l'acide zolédronique.
Les facteurs susceptibles d'augmenter la probabilité d'une aggravation de la fonction rénale sont entre autres une déshydratation, une insuffisance rénale préexistante, plusieurs cycles de traitement par Zoledronat Fresenius Onco ou d'autres bisphosphonates, ainsi que l'administration de médicaments néphrotoxiques ou l'application d'une durée de perfusion plus courte que celle actuellement recommandée.
La créatininémie devra être mesurée avant chaque administration de Zoledronat Fresenius Onco. Dans le traitement de patients atteints de métastases osseuses avec insuffisance rénale légère à modérée, on recommande d'administrer des doses de Zoledronat Fresenius Onco plus faibles en début de traitement. Le traitement par Zoledronat Fresenius Onco doit être repris à la même posologie que celle utilisée avant l'interruption du traitement. Chez les patients présentant des signes de péjoration de la fonction rénale en cours de traitement, Zoledronat Fresenius Onco ne sera réadministré que lorsque l'augmentation de la créatinine sérique sera redescendue à moins de 10% au dessus de la valeur initiale (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Zoledronat a été associé dans certains rapports à la survenue d'une insuffisance rénale. Dans une analyse cumulée des données de sécurité réalisée dans le cadre d'études d'enregistrement de Zoledronat sur la prévention des événements squelettiques chez des patients souffrant d'un cancer avancé avec atteinte osseuse, la fréquence des troubles de la fonction rénale en tant qu'effets indésirables vraisemblablement associés à Zoledronat se présentait comme suit: myélome multiple (3.2%), cancer de la prostate (3.1%), cancer du sein (4.3%), cancer du poumon et autres tumeurs solides (3.2%).
L'utilisation de Zoledronat Fresenius Onco chez les patients atteints d'altérations sévères de la fonction rénale n'est pas recommandée compte tenu des données de sécurité et des données pharmacocinétiques encore limitées dans cette population de patients et car il y a un risque d'aggravation de la fonction rénale chez les patients traités par bisphosphonates, y compris l'acide zolédronique. Dans les études cliniques, une altération sévère de la fonction rénale a été définie par une créatininémie initiale de ≥400 µmol/l ou de ≥4.5 mg/dl. Dans les études pharmacocinétiques, une altération sévère de la fonction rénale a été définie par une clairance initiale de la créatinine <30 ml/min. (cf. «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»).
Ostéonécrose mandibulaire
Des cas d'ostéonécrose mandibulaire ont été rapportés principalement chez des patients cancéreux ayant reçu un traitement par bisphosphonates, y compris l'acide zolédronique. Un grand nombre de ces patients avaient également reçu une chimiothérapie et des corticostéroïdes ou des médicaments anti-angiogenèse. Nombre d'entre eux présentaient des signes d'infection locale, en particulier d'ostéomyélite.
Les expériences postmarketing et la littérature indiquent une plus grande incidence d'ostéonécroses mandibulaires selon le type de tumeur (cancer du sein avancé, myélome multiple) et l'état des dents (extraction dentaire, affection gingivale, traumatisme local, y compris dentier mal adapté).
Les patients cancéreux devraient garder une bonne hygiène buccodentaire et subir avant le début du traitement par bisphosphonates un contrôle dentaire avec la prise en compte de mesures de prévention appropriées.
On renoncera dans toute la mesure du possible à toute intervention dentaire invasive pendant le traitement par des bisphosphonates. Les interventions de chirurgie dentaire sont susceptibles d'aggraver la situation chez les patients développant une ostéonécrose mandibulaire sous bisphosphonates. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, on ne dispose pas de données suggérant que l'interruption du traitement de bisphosphonates entraînerait une réduction du risque d'ostéonécrose mandibulaire. L'appréciation clinique du médecin traitant devrait déterminer le plan de traitement en tenant compte du rapport bénéfice/risque chez chaque patient.
Ostéonécrose d'autres parties du corps
Des cas d'ostéonécrose d'autres parties du corps, notamment de la hanche, du fémur et du conduit auditif externe ont été rapportés, en particulier chez des patients cancéreux adultes traités par des bisphosphonates dont Zometa.
Fractures fémorales atypiques
Sous bisphosphonates, des fractures fémorales atypiques diaphysaires et sous-trochantériennes ont été rapportées, principalement chez des patients traités sur une longue période pour ostéoporose. Ces fractures transversales ou fractures obliques courtes peuvent apparaître n'importe où le long du fémur, depuis la région située sous le petit trochanter jusqu'au condyle. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou même sans traumatisme et certains patients éprouvent une douleur de la cuisse ou au niveau de l'aine, souvent en relation avec des signes radiologiques de fracture de stress, des semaines ou des mois avant la formation de la fracture fémorale complète. Les fractures sont souvent bilatérales, il faut donc aussi examiner le fémur controlatéral des patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a également été rapportée. Lorsqu'on suspecte une fracture fémorale atypique, l'arrêt du traitement par bisphosphonates doit être envisagé jusqu'à l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque chez le patient. Des fractures atypiques du fémur ont été rapportées chez des patients atteints de tumeurs et traités par l'acide zolédronique.
Durant le traitement par Zoledronat Fresenius Onco, les patients doivent être informés que toute douleur des genoux ou des hanches ou encore des douleurs de l'aine doivent être rapportées; les patients présentant de tels symptômes devront être examinés à la recherche d'une fracture fémorale incomplète.
Hypocalcémie
Une hypocalcémie a été rapportée chez des patients traités par Zoledronat. Des arythmies cardiaques et des effets indésirables neurologiques (crises convulsives, tétanie et insensibilité) ont été rapportés en relation avec des cas d'hypocalcémie grave. Dans certains cas, l'hypocalcémie peut être potentiellement mortelle. La prudence est de mise si Zoledronat Fresenius Onco est utilisé en même temps que d'autres médicaments provoquant une hypocalcémie, car ceux-ci peuvent avoir un effet synergique, ce qui peut entraîner une hypocalcémie grave (cf. «Interactions»). Avant de débuter un traitement avec Zoledronat Fresenius Onco, le taux de calcium sérique doit être mesuré et une éventuelle hypocalcémie corrigée. Une quantité suffisante de calcium et de vitamine D doit être administrée au patient.
Douleurs musculosquelettiques
Des cas de douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères et parfois invalidantes ont été rapportés pendant l'utilisation de bisphosphonates (y compris le zolédronate) au cours de la surveillance post-marketing. Dans certains cas, ces douleurs sont déjà survenues dès le premier jour et dans d'autres cas seulement après plusieurs mois de traitement. Dans la majorité des cas, les douleurs étaient réversibles après l'arrêt de la médication. Chez une partie des patients, la réintroduction de la même substance ou d'un autre bisphosphonate était suivie par une récurrence des symptômes.
Fertilité
Une dose sous-cutanée d'acide zolédronique de 0.1 mg/kg/jour a entrainé une diminution de la fertilité chez les rats. Il n'existe aucune donnée pour l'être humain.

Interactions

La prudence est conseillée lorsque les bisphosphonates sont administrés en même temps que des aminoglycosides, de la calcitonine ou des diurétiques de l'anse, car ces classes de substances peuvent avoir un effet hypocalcémique additif pouvant résulter en une calcémie abaissée sur des périodes plus longues que celles requises(cf. «Mises en garde et précautions»).
La prudence est requise lorsque Zoledronat Fresenius Onco est administré en même temps que d'autres médicaments pouvant eux aussi altérer la fonction rénale (cf. «Effets indésirables»).
La prudence est de mise en cas d'administration concomitante de Zoledronat Fresenius Onco et d'inhibiteurs de l'angiogenèse car on a observé une augmentation de la fréquence de la nécrose mandibulaire chez les patients traités simultanément avec ces deux substances.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer
Il y a un risque éventuel de dommages au fœtus (par ex. anomalies squelettiques et autres anomalies) en cas de grossesse pendant un traitement par bisphosphonates (cf. «Contre-indications»). Si un traitement est inévitable ou ne peut pas être repoussé, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement avec Zoledronat Fresenius Onco. Le zolédronate est stocké dans la matrice osseuse et il continue à être libéré après la fin du traitement, pendant une durée de plusieurs semaines à plusieurs années. La quantité libérable dépend de la dose totale administrée. L'exposition systémique due à cette libération est inconnue et le risque qui en résulte en cas de grossesse ne peut pas être évalué.
Grossesse
Des études sur des rats ont démontré l'effet toxique sur la reproduction (cf. «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'humain est inconnu. Zoledronat Fresenius Onco ne doit pas être administré pendant la grossesse (cf. «Contre-indications»).
Allaitement
On ne dispose d'aucune expérience chez les femmes qui allaitent leur enfant. Par conséquent, Zoledronat Fresenius Onco ne devrait pas être utilisé en période d'allaitement (cf. «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

On ne dispose d'aucune expérience sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus graves rapportés chez des patients sous Zoledronat Fresenius Onco dans les indications enregistrées sont les suivants: réaction anaphylactique, effets indésirables oculaires, ostéonécrose mandibulaire, fracture fémorale atypique, fibrillation auriculaire, troubles de la fonction rénale, réaction de la phase aiguë et hypocalcémie.
Les effets indésirables de Zoledronat Fresenius Onco sont comparables à ceux rapportés pour d'autres bisphosphonates et sont prévisibles chez près d'un tiers des patients. Les plus fréquents sont: symptômes semblables à ceux de la grippe, y compris douleurs osseuses (9.1%), fièvre (7.2%), fatigue (4.1%), frissons (2.9%), arthralgie et myalgie (environ 3%), ainsi qu'arthrite avec épanchement articulaire correspondant. Ces effets indésirables disparaissent habituellement en quelques jours.
Une réaction de la phase aiguë se manifeste par toute une série de symptômes, tels que symptômes grippaux, fatigue, état fébrile, frissons et douleurs osseuses. En règle générale, ces symptômes surviennent dans les 3 jours qui suivent la perfusion de zolédronate: ils disparaissent habituellement en quelques jours. La symptomatologie est également qualifiée parfois de «flu-like» ou «post-dose».
La diminution de l'élimination du calcium dans l'urine s'accompagne très souvent d'une diminution asymptomatique de la phosphatémie ne nécessitant pas de traitement. La calcémie peut souvent chuter jusqu'à des valeurs hypocalcémiques asymptomatiques.
Les effets indésirables sont classés en fonction de leur fréquence.
L'effet indésirable le plus fréquent est nommé en premier. Les conventions suivantes sont utilisées:
«Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1'000, <1/100), «rare» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rare» (<1/10'000) y compris les cas isolés.
Troubles de la Circulation sanguine et lymphatique
Fréquent: anémie.
Occasionnel: thrombocytopénie, leucopénie.
Rare: pancytopénie.
Troubles du Système immunitaire
Occasionnel: réactions d'hypersensibilité, urticaire, réaction/choc anaphylactique.
Rare: œdème angioneurotique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: hypophosphatémie.
Fréquent: hypocalcémie.
Occasionnel: hypomagnésiémie, hypokaliémie.
Rare: hyperkaliémie, hypernatrémie.
Troubles psychiatriques
Fréquent: troubles du sommeil.
Occasionnel: agitation, oppression.
Rare: confusion mentale.
Troubles du Système nerveux
Fréquent: céphalées, paresthésies.
Occasionnel: vertiges, troubles du goût, hypesthésie, hyperesthésie, tremblements, somnolence.
Très rare: convulsions, hypoesthésie et tétanie (suite à une hypocalcémie).
Troubles oculaires
Fréquent: conjonctivite.
Occasionnel: vision trouble, sclérite, inflammation orbitaire.
Rare: uvéite.
Très rare: épisclérite.
Troubles cardiaques
Occasionnel: fibrillation auriculaire.
Rare: bradycardie, arythmie cardiaque (suite à une hypocalcémie).
Troubles vasculaires
Fréquent: hypertension.
Occasionnel: hypotension, hypotension orthostatique pouvant aller jusqu'à une perte de connaissance/collapsus circulatoire.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Occasionnel: dyspnée, toux.
Rare: pneumopathie interstitielle.
Très rare: bronchospasme.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquent: nausées, vomissements, baisse d'appétit, constipation.
Occasionnel: diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie, stomatite, sécheresse buccale.
Peau
Fréquent: augmentation de la transpiration.
Occasionnel: prurit, éruption (y compris éruption érythémateuse et maculaire).
Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
Fréquent: douleurs osseuses, myalgie, arthralgie, raideur articulaire.
Occasionnel: spasmes musculaires, ostéonécrose mandibulaire (voir «Mises en garde et précautions»).
Rare: fractures fémorales diaphysaires et sous-trochantériennes atypiques, arthrite et épanchement articulaire comme symptôme d'une réaction de la phase aiguë.
Très rare: ostéonécrose d'autres parties du corps.
Troubles rénaux et urinaires
Fréquent: troubles de la fonction rénale, augmentation de la créatinine et de l'urémie sériques.
Occasionnel: défaillance rénale aiguë, hématurie, protéinurie.
Rare: Syndrome de Fanconi acquis.
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
Fréquent: douleurs corporelles généralisées, réaction de la phase aiguë, fièvre, symptômes pseudo grippaux (y compris fatigue, frissons, malaise, flush), œdèmes périphériques, asthénie.
Occasionnel: réactions au site de la perfusion (y compris douleur, irritations, gonflements, induration, rougeur), douleurs thoraciques, prise de poids.

Surdosage

Les expériences cliniques sur le surdosage aigu avec l'acide zolédronique sont limitées. Les patients ayant reçu une dose supérieure à la dose recommandée doivent être surveillés attentivement car une insuffisance rénale (y compris une défaillance rénale) et des anormalités des électrolytes sériques ont été observées (y compris du calcium, du phosphore et du magnésium). Dans le cas d'une hypocalcémie, il convient de procéder à une perfusion de gluconate de calcium, conformément aux indications cliniques.

Propriétés/Effets

Code ATC: M05BA08
Mécanisme d'action/Propriétés pharmacodynamiques
L'acide zolédronique est un bisphosphonate qui agit primairement sur l'os. L'acide zolédronique est un inhibiteur de la résorption osseuse due à une augmentation de l'activité des ostéoclastes.
L'action sélective des bisphosphonates sur l'os est basée sur leur forte affinité pour l'os minéralisé.
Le mécanisme moléculaire n'a pas encore été élucidé. Dans les études à long terme chez l'animal, l'acide zolédronique a inhibé la résorption osseuse sans effet défavorable sur la formation, la minéralisation ou les propriétés mécaniques de l'os.
Efficacité clinique en cas de tumeurs solides et de myélome multiple
Métastases osseuses
Dans le cadre d'une étude randomisée en double aveugle de phase III, l'acide zolédronique 4 mg a été comparé à 90 mg de pamidronate. 1122 patients souffrant de myélome multiple ou de cancer du sein et présentant au moins une lésion osseuse ont été traités toutes les 3 à 4 semaines par l'acide zolédronique 4 mg (564 patients) ou par 90 mg de pamidronate (558 patients).
Le critère primaire était la proportion de patients avec SRE (= Skelettal Related Events) (fractures vertébrales ou non, compression de la moelle épinière, irradiation des os, intervention chirurgicale sur l'os).
Le nombre de patients avec un SRE était de 44% pour l'acide zolédronique et de 46% pour le pamidronate (intervalle de confiance de 95%: –7.9%, 3.7%).
606 patients ont été traités pendant 12 mois supplémentaires.
Les résultats de l'analyse globale comprenant les données de base et les données de l'extension montrent une efficacité au moins égale sur la prévention des SRE par l'acide zolédronique 4 mg par rapport au pamidronate 90 mg. Le nombre de SRE était de 48% pour l'acide zolédronique et de 52% pour le pamidronate (intervalle de confiance 95%: –9.3%, 2.5%). L'analyse des «événements multiples» a montré pour le groupe l'acide zolédronique par rapport au groupe pamidronate, une réduction supplémentaire de 16% du risque (p= 0.03).
Dans le cadre d'une étude de 15 mois lors de cancer de la prostate (214 hommes ont reçu l'acide zolédronique 4 mg et 208 le placebo), un avantage significatif pour l'acide zolédronique par rapport au placebo a été montré, aussi bien pour le nombre de patients ayant présenté au moins un SRE (33% sous l'acide zolédronique 4 mg vs 44% sous le placebo; p= 0.021) que pour la durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE (risque relatif 0.672 [0.492; 0.918] p= 0.012).
186 patients ont été traités pendant 9 mois supplémentaires. SRE pour l'acide zolédronique 38% et 49% pour placebo (p= 0.028). Ici aussi la durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE était prolongée pour l'acide zolédronique (488 jours pour l'acide zolédronique vs 321 jours pour le placebo; p= 0.009). De plus, l'acide zolédronique diminuait le nombre annuel de SRE par patient (taux de morbidité squelettique) (0.77 pour l'acide zolédronique vs 1.47 pour le placebo; p= 0.005). L'analyse des «événements multiples» a montré une réduction de 36% du risque d'apparition d'un SRE pour le groupe l'acide zolédronique en comparaison avec le groupe placebo (p= 0.002). Des mesures de la douleur ont été effectuées en début d'étude et à intervalles périodiques. Les patients sous l'acide zolédronique ont rapporté une plus faible augmentation des douleurs que les patients sous placebo. Cette différence était significative après 3, 9, 21 et 24 mois. Moins de patients sous l'acide zolédronique ont présenté une fracture pathologique. L'effet du traitement était moins marqué chez les patients avec lésions blastiques.
Dans une étude, 407 patients présentant d'autres tumeurs solides avec des métastases osseuses ont reçu un traitement par l'acide zolédronique vs placebo durant 9 mois. Dans l'extension, 101 patients ont été inclus, dont 26 ont été traités en tout durant 21 mois. Après 9 mois une prolongation significative de la durée jusqu'à la première apparition d'un SRE (p= 0.03) mais pas de différence significative en nombre de patients avec un SRE ont été observées par rapport au placebo. Après 9 mois, 38% des patients sous l'acide zolédronique ont connu au moins un SRE (+HCM) vs 44% des patients du groupe placebo (p= 0.127), resp. 39% vs 48% (p= 0.039) à la fin de l'extension.
La durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE était de 236 jours pour l'acide zolédronique vs 155 jours pour le placebo (p= 0.009) et le nombre annuel de SRE par patient (taux de morbidité squelettique) était de 1.74 pour l'acide zolédronique vs 2.71 pour le placebo (p= 0.012). L'analyse des «événements multiples» a montré une réduction de 30.7% du risque d'apparition d'un SRE pour le groupe l'acide zolédronique par rapport au groupe placebo (p= 0.003). L'effet thérapeutique semblait plus faible chez les patients avec un cancer des poumons non à petites cellules (NSCLC) que chez les patients avec d'autres tumeurs solides.
Alors qu'aucune influence notable sur les douleurs osseuses n'a été documentée dans l'étude mentionnée plus haut, cet effet a été mis en évidence dans une étude japonaise menée auprès de 228 femmes ayant un cancer du sein et des métastases osseuses. Il s'agit d'une étude menée en double aveugle, contrôlée par placebo avec l'administration de l'acide zolédronique à 4 mg ou d'un placebo pendant 48 semaines. Le rapport des complications squelettiques entre l'acide zolédronique et le placebo était de 0.61 (p= 0.027). Chez les patients traités par l'acide zolédronique, le Brief Pain Inventory (BPI) a montré une amélioration des douleurs osseuses à partir de 4 semaines après le début du traitement.
Hypercalcémie
Des études comparatives avec le pamidronate ont montré que l'acide zolédronique lors d'hypercalcémie induite par des tumeurs a produit une diminution de la calcémie et de l'excrétion urinaire du calcium.
Le taux de réponse complète après 10 jours était de 88.4% pour l'acide zolédronique et de 69.7% pour le pamidronate. La différence entre l'acide zolédronique et le pamidronate était statistiquement significative.
Dans la moitié des cas, une calcémie élevée peut être abaissée en l'espace de 4 jours à des valeurs normales par une perfusion unique de l'acide zolédronique. Le délai médian jusqu'à la réapparition de l'hypercalcémie variait entre 30 et 40 jours pour l'acide zolédronique et entre 20 et 22 jours pour le pamidronate.
En cas de réitération du traitement lors d'une nouvelle augmentation de la calcémie corrigée à >2.9 mmol/l, le taux de réponse complète se situait à env. 52%.

Pharmacocinétique

Absorption
Après le début de la perfusion d'acide zolédronique, la concentration plasmatique de la substance active augmente rapidement et le pic des concentrations plasmatiques est atteint à la fin de la période de perfusion. Les concentrations plasmatiques s'abaissent ensuite rapidement jusqu'à <10% du pic des concentrations plasmatiques après 4 h et jusqu'à <1% après 24 h. Ensuite les concentrations restent très basses durant une période prolongée et ne dépassent pas 0.1% du pic des concentrations plasmatiques jusqu'à la deuxième perfusion du principe actif, au jour 28.
Distribution
En l'espace des premières 24 h, 39±16% de la dose administrée se retrouvent dans les urines, alors que la quantité restante est principalement liée au tissu osseux.
L'acide zolédronique possède une faible affinité pour les cellules sanguines humaines, à un taux de concentration sanguin/plasmatique moyen de 0.59 dans une plage de concentration de 30 ng/ml à 5000 ng/ml. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, avec une fraction non liée d'environ 60% pour 2 ng/ml et jusqu'à 77% pour 2000 ng/ml d'acide zolédronique.
Une prolongation du temps de perfusion de 5 à 15 minutes conduit à une diminution de 30% de la concentration d'acide zolédronique à la fin de la perfusion, mais n'a pas d'influence sur l'AUC. Une durée de perfusion supérieure à 20 min induit des pics de concentration plasmatique acceptables sans augmentation du risque de toxicité rénale.
Comme pour d'autres bisphosphonates, les paramètres pharmacocinétiques de l'acide zolédronique varient beaucoup d'un patient à l'autre.
Métabolisme
In vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n'est pas métabolisé. L'acide zolédronique est éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Il est libéré très lentement à partir du tissu osseux dans la circulation systémique et est éliminé par voie rénale avec une demi-vie (t½γ) d'au moins 146 h. La clairance corporelle totale est de 5.04 ± 2.5 l/h indépendamment de la dose.
Élimination
L'élimination de l'acide zolédronique administré par voie intraveineuse comporte deux phases: une élimination rapide biphasique de la circulation systémique, avec des demi-vies de 0.24 h (t½α) et de 1.8 h (t½β), suivie d'une longue phase d'élimination. Même après des administrations multiples (tous les 28 jours), le principe actif ne s'accumule pas dans le plasma.
Dans le cadre des études animales, moins de 3% de la dose administrée ont été retrouvés dans les fèces.
Linéarité/Non linéarité
La pharmacocinétique de l'acide zolédronique est indépendante de la dose.
Pharmacocinétique dans certains groupes de patients particuliers
Patients présentant une hypercalcémie: Des données pharmacocinétiques relatives à l'acide zolédronique chez ces patients ne sont pas disponibles.
Patients présentant une insuffisance hépatique: Des données pharmacocinétiques relatives à l'emploi d'acide zolédronique chez des patients avec des altérations de la fonction hépatique ne sont pas disponibles. In vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n'est pas métabolisé. Dans les études animales, moins de 3% de la dose administrée ont été retrouvés dans les fèces, ce qui suggère l'absence de rôle significatif de la fonction hépatique dans la pharmacocinétique de l'acide zolédronique.
Patients présentant une insuffisance rénale: La clairance rénale de l'acide zolédronique est corrélée à la clairance de la créatinine. La clairance rénale correspond à 75 ± 33% de la clairance de la créatinine, qui était en moyenne à 84 ± 29 ml/min. (de 22 à 143 ml/min.) chez les 64 patients examinés souffrant de tumeurs. Une analyse de la population a montré que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 20 ml/min. (insuffisance rénale sévère), la clairance prévisible de l'acide zolédronique serait de 37% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min., et que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 50 ml/min. (insuffisance rénale modérée), la clairance prévisible serait de 72% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min. L'utilisation de Zoledronat Fresenius Onco n'est pas recommandée chez les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale (cf. «Mises en garde et précautions»).
Influence du sexe, de l'âge et de la race
Dans les trois études pharmacocinétiques menées chez des patients cancéreux présentant des métastases osseuses, le sexe, la race, l'âge (fourchette de 38 à 84 ans) et le poids corporel ne semblent pas avoir d'influence sur la clairance totale de l'acide zolédronique.

Données précliniques

Examens toxicologiques
Dans des études avec des bolus d'acide zolédronique, l'administration de doses allant jusqu'à 0.02 mg/kg/jour par voie sous-cutanée à des rats et par voie intraveineuse à des chiens pendant 4 semaines a été bien tolérée. L'administration de 0.001 mg/kg/jour par voie sous-cutanée à des rats et de 0.005 mg/kg par voie intraveineuse une fois tous les deux à trois jours à des chiens pendant une période allant jusqu'à 52 semaines a également été bien tolérée. Des études de toxicité rénale ont été effectuées sur des rats et des chiens. La perfusion intraveineuse de doses allant jusqu'à 0.6 mg/kg chez les rats et jusqu'à 0.25 mg/kg chez les chiens à des intervalles d'administration différents a été bien tolérée.
Le résultat le plus fréquent dans les études à doses répétées est une augmentation de la spongiose primaire dans les métaphyses des os longs chez les animaux en cours de croissance à presque toutes les doses, un résultat qui reflète l'activité pharmacologique du produit sur la résorption osseuse.
En cas d'administration parentérale d'acide zolédronique, le foie a été déterminé comme l'organe cible principal de la toxicité.
Toxicologie reproductive
Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire chez les rats, la fertilité était réduite avec une dose sous-cutanée d'acide zolédronique de 0.1 mg/kg/jour. À 0.03 mg/kg/jour, des pertes pré- et post-implantation ont été observées. À 0.01 mg/kg/jour, une dystocie, une naissance plus difficile et une mortalité périnatale de la mère se sont produites. Avec une dose de 0.1 mg/kg/jour, la descendance avait une viabilité et un poids corporel réduits.
Des études sur la tératogénicité ont été effectuées chez deux espèces animales avec une administration sous-cutanée d'acide zolédronique. La tératogénicité a été observée chez les rates à des doses maternotoxiques de ≥0.2 mg/kg/jour et s'est manifestée par des malformations extérieures, viscérales et squelettiques. Les variations squelettiques sont apparues dès la dose minimale de 0.1 mg/kg/jour.
Chez le lapin, des effets maternotoxiques tels que des avortements spontanés et la mortalité sont apparus à 0.1 mg/kg/jour; ils peuvent être liés à une hypocalcémie induite par les médicaments. Aucun effet tératogène ou fœtotoxique n'a été observé chez le lapin, mais le nombre de fœtus pouvant être évalués était faible en raison de la maternotoxicité susmentionnée.
Mutagénicité
Lors des tests de mutagénicité, l'acide zolédronique s'est avéré non mutagène in vitro et in vivo.
Cancérogénicité
Aucun indice d'un éventuel potentiel cancérogène n'est apparu chez les rongeurs dans le cadre des études sur la cancérogénicité.
Dans le cadre de ces tests toutefois, l'acide zolédronique a été administré par voie orale sans que l'exposition systémique des animaux ne soit connue.

Remarques particulières

Incompatibilités
Les études menées avec des flacons en verre ainsi qu'avec des poches et des tubulures à perfusion en chlorure de polyvinyle, polyéthylène et polypropylène (pré-remplis avec une solution de chlorure de sodium à 0.9% ou une solution de glucose à 5%) n'ont montré aucune incompatibilité avec Zoledronat Fresenius Onco.
Pour éviter d'éventuelles incompatibilités, la solution reconstituée de Zoledronat Fresenius Onco ne devrait être diluée qu'avec une solution de chlorure de sodium à 0.9% ou une solution de glucose à 5%.
Zoledronat Fresenius Onco ne doit pas être mélangé avec des solutions pour perfusion contenant du calcium ou d'autres cations bivalents (telles qu'une solution de Ringer lactate) et doit être administré en solution intraveineuse unique dans une voie séparée de tous les autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité de la solution diluée
Pour des raisons de stabilité microbiologique, la solution prête à l'emploi doit être utilisée sans délai après dilution. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, à moins que la dilution/reconstitution n'aient eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Remarques concernant le stockage
La préparation doit être conservée à température ambiante (15–25 °C).
Remarques concernant la manipulation
Zoledronat Fresenius Onco 4 mg/5 ml concentré pour perfusion est uniquement destiné à l'administration intraveineuse. Les 5 ml d'un flacon-ampoule ou le volume du concentré pour perfusion aspiré conformément aux doses recommandées doit être dilué dans 100 ml d'une solution pour perfusion exempte de calcium (solution de chlorure de sodium à 0.9% ou solution de glucose à 5%) (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Avertissement concernant les enfants
Conserver les médicaments hors de portée des enfants.
Indications pour la préparation de Zoledronat Fresenius Onco à des doses plus faibles
Aspirer le volume indiqué du concentré de perfusion (4 mg/5 ml) pour obtenir les doses suivantes:
·4.4 ml pour une dose de 3.5 mg.
·4.1 ml pour une dose de 3.3 mg.
·3.8 ml pour une dose de 3.0 mg.
Le volume de concentré aspiré doit être encore dilué dans 100 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0.9% ou de glucose à 5%. La dose devrait être administrée sous forme de perfusion intraveineuse unique dont la durée ne devrait pas être inférieure à 20 minutes.

Numéro d’autorisation

62481 (Swissmedic).

Présentation

Zoledronat Fresenius Onco, Concentré pour perfusion 4 mg/5 ml Flacons-ampoules 1, 4, 10 [B]

Titulaire de l’autorisation

Fresenius Kabi (Schweiz) AG, 6010 Kriens.

Mise à jour de l’information

Octobre 2016.

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